Азапін таблетки по 100 мг №50 (10х5)

діюча речовина: клозапін;

1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний; тальк; магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями і рискою, слабкого жовтого кольору.

Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.

Фармакодинаміка.

Азапін — це антипсихотичний засіб, який відрізняється від класичних антипсихотичних лікарських засобів.

Клозапін не індукує каталепсію або пригнічує стереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Препарат чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-, D₃- і D₅-рецептори, але проявляє високу ефективність стосовно D₄-рецепторів, а також чинить анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Азапін проявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів із шизофренією, резистентних до лікування іншими лікарськими засобами. У таких випадках Азапін ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативної. Тяжкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія, паркінсоноподібні побічні ефекти та акатизія, виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Азапін не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Всмоктування Азапіну після перорального застосування становить 90-95 %. Ані швидкість, ані ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азапін зазнає помірного метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50-60 %.

Розподіл. У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому препарату максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години). Об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми крові становить майже 95 %.

Біотрансформація/метаболізм. Перед виведенням клозапін майже повністю біотранс-формується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів — десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення. Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6—26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становить 7,9 години. Це значення збільшується до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату виє у сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % — з калом.

Лінійність/нелінійність. Було відзначено, що у період рівноважного стану при підвищенні дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг 2 рази на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація у плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

Необхідно з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки, захворюваннями жовчних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування препарату протипоказане.

Стійка до терапії шизофренія

Азапін слід призначати тільки тим пацієнтам із шизофренією, які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків — це стан, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків – це стан, коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні прояви або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Азапін показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Азапін показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються в ході хвороби Паркінсона, у разі якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після вжиття нижченаведених заходів:

• відміна антихолінергічних лікарських засобів, включаючи трициклічні антидепресанти;
• спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних лікарських засобів.

• Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента препарату;
• неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;
• токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу через хіміотерапії, перенесеної раніше);
• агранулоцитоз в анамнезі, індукований Азапіном;
• порушення функції кісткового мозку;
• епілепсія, що не піддається контролю;
• алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;
• судинний колапс та/або пригнічення центральної нервової системи (ЦНС) будь-якої етіології;
• тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад, міокардит);
• гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;
• паралітична непрохідність кишечнику;
• Азапін не cлід призначати одночасно з лікарськими засобами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

Протипоказане сумісне застосування

Одночасно з Азапіном не необхідно застосовувати препарати, які проявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати Азапін із депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал), оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму у разі необхідності, наприклад, у разі нейтропенії.

Через можливе потенціювання седативного ефекту при застосуванні препарату Азапін не слід одночасно вживати алкоголь.

Застереження, включаючи корекцію дози

Азапін може спричинити депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних лікарських засобів і бензодіазепінів. Підвищена обережність необхідна, якщо Азапін призначати у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними лікарськими засобами, оскільки у таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який рідко може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Незрозуміло, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно препарати, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азапін може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших лікарських засобів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Сумісне застосування речовин, які, як відомо, пригнічують активність деяких ферментів цитохрому P450, може призвести до збільшення рівнів клозапіну, і дозу клозапіну, можливо, доведеться зменшити, щоб запобігти розвитку небажаних ефектів. Це є найбільш важливим щодо інгібіторів CYP 1A2, таких як кофеїн (див. нижче), та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, таких як флувоксамін. Деякі інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як флуоксетин, пароксетин і меншою мірою сертралін є інгібіторами CYP 2D6, і, як наслідок, основні фармакокінетичні взаємодії з клозапіном є малоймовірними. Крім того, фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами CYP 3A4, такими як протигрибкові азоли, циметидин, еритроміцин та інгібітори протеази, є малоймовірними, хоча про деякі з них повідомляли. Оскільки концентрація клозапіну у плазмі крові збільшується при застосуванні кофеїну та знижується майже на 50 % після 5 днів без прийому кофеїну, відтак, якщо змінюється кількість випитої щодня кави, може з’явитися необхідність проведення змін у дозуванні клозапіну. У разі раптового припинення паління можливе збільшення концентрації клозапіну у плазмі крові, що призводить до підвищення кількості небажаних ефектів.

Були зареєстровані випадки взаємодії між циталопрамом та клозапіном, що може збільшити ризик розвитку небажаних явищ, пов’язаних із застосуванням клозапіну. Характер цієї взаємодії повністю не був з’ясований.

Сумісне застосування речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450, може зменшити рівні клозапіну у плазмі крові, що призводить до зниження ефективності препарату. До речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450 та вступають у взаємодію з клозапіном, про яку повідомляли, належать, наприклад, карбамазепін (не слід одночасно застосовувати з клозапіном через його мієлосупресивним потенціалом), фенітоїн та рифампіцин. Відомі індуктори CYP1A2, такі як омепразол, можуть призвести до зниження рівнів клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну у разі його застосування у комбінації з цими речовинами.

Інше

Сумісне застосування з лікарськими засобами літію або іншими речовинами, що впливають на активність ЦНС, може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).

Були зареєстровані повідомлення про рідкісні, але серйозні напади, у томі числі повідомлення про початок нападів у пацієнтів, не хворих на епілепсію, а також окремі повідомлення про випадки делірію при одночасному застосуванні клозапіну з вальпроєвою кислотою. Ці ефекти, можливо, розвиваються у результаті фармакодинамічної взаємодії, механізм якої не був з’ясований.

Необхідно приділяти увагу пацієнтам, які отримують супутнє лікування іншими речовинами, що є або інгібіторами, або індукторами ферментів цитохрому P450. Дотепер клінічно значущих взаємодій не спостерігалося з трициклічними антидепресантами, фенотіазинами та антиаритмічними засобами типу 1_С, які, як відомо, зв’язуються з цитохромом P450 2D6.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, слід дотримуватися обережності у разі призначення клозапіну з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Схема взаємодій лікарських засобів, що вважаються найбільш важливими відносно клозапіну, наведена в таблиці 1. Цей перелік не є вичерпним.

Найчастіші лікарські взаємодії з клозапіном

Таблиця 1

Агранулоцитоз

Застосування Азапіну може спричинити розвиток агранулоцитозу. Частота агранулоцитозу та коефіцієнт летальності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво зменшилися з моменту впровадження моніторінгу за кількістю лейкоцитів та абсолютною кількістю нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими та їх необхідно проводити згідно з офіційними рекомендаціями.

Через ризики, пов’язані із застосуванням препарату Азапін, його призначення можливе, якщо:

• пацієнти на початковому рівні мають нормальні результати аналізів щодо кількості лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів ≥ 3500/мм³ (3,5x10⁹/л) та абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0x10⁹/л))

та

• у пацієнтів обчислення загальної кількості лейкоцитів і абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні 4 тижні після цього. Моніторинг має тривати протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування лікарським засобом Азапін.

До початку лікування клозапіном пацієнту слід зробити аналіз крові та зібрати анамнез і провести фізикальний огляд. Пацієнтів з наявністю в анамнезі серцевих захворювань або результатів, що вказують на відхилення у серцево-судинній системі під час медичного обстеження, необхідно направляти до спеціаліста для проведення інших досліджень, які мають включати проведення ЕКГ; пацієнт може отримувати лікування лише тоді, коли очікувана користь від лікування очевидно перевищуватиме ризики. Лікар має розглянути необхідність проведення ЕКГ до початку лікування.

Лікарі, які призначають цей препарат, мають повністю дотримуватися необхідних заходів безпеки.

До початку лікування лікарі мають бути впевнені у міру своєї обізнаності у тому, що у пацієнта раніше не спостерігалися небажані гематологічні реакції в результаті застосування клозапіну, що призводили до необхідності припинення прийому препарату. Рецепт на препарат не слід видавати на термін довший, ніж інтервал між двома аналізами крові.

У будь-який час при лікуванні Азапіном негайне припинення застосування препарату є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0x10⁹/л), або АКН менша, ніж 1500/мм³ (1,5x10⁹/л). Пацієнтам, яким застосування препарату Азапін було припинено черезі зниженням кількості лейкоцитів або АКН, не слід повторно призначати цей препарат.

Під час проведення кожної консультації пацієнту, який отримує Азапін, необхідно нагадувати про необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі, якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам, що стосуються грипоподібного стану, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи, які доглядають за ними, мають бути проінформовані, що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам потрібно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин. Лікарям, які призначають цей препарат, рекомендовано вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню препарату пацієнтам у майбутньому.

Пацієнтам, які мають в анамнезі первинні порушення з боку кісткового мозку, препарат слід призначати лише тоді, коли очікуваний ефект від лікування перевищує ризик. Такі пацієнти до початку лікування лікарським засобом Азапін мають пройти обстеження у гематолога.

Пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів через доброякісної етнічної нейтропенії слід приділяти особливу увагу, а лікування лікарським засобом Азапін можна розпочати лише після отримання згоди гематолога.

Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

За 10 днів до початку лікування Азапіном потрібно підрахувати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу, щоб впевнитися в тому, що препарат будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥ 3,5х10⁹/л [3500/мм³] і абсолютної кількості нейтрофілів (≥ 2,0х10⁹/л [2000/мм³]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, у подальшому — не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг має тривати протягом усього періоду лікування і чотири тижні після повного припинення застосування препарату Азапін або до відновлення гематологічних показників. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові.

Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

Якщо у період лікування Азапіном кількість лейкоцитів знижується до 3,5 х 10⁹/л (3500/мм³) та 3,0 х 10⁹/л (3000/мм³) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2,0 х 10⁹/л (2000/мм³) та 1,5 х 10⁹/л (1500/мм³), аналізи гематологічних показників потрібно проводити щонайменше 2 рази на тиждень, поки показники кількості лейкоцитів та АКН пацієнта не стабілізуються до діапазону значень відповідно 3000-3500/мм³ (3,0–3,5x10⁹/л) та 1500–2000/мм³ (1,5–2,0x10⁹/л) або вище.

У період лікування лікарським засобом Азапін негайне припинення лікування є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0 x 10⁹/л), або АКН менша, ніж 1500/мм³ (1,5 x 10⁹/л).

Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підраховувати щодня, а пацієнти мають знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Рекомендовано підтвердити значення гематологічних показників шляхом виконання двох аналізів крові протягом двох послідовних днів, проте застосування препарату Азапін слід припинити після проведення першого аналізу крові.

Після припинення застосування препарату Азапін аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення.

Таблиця 2

Якщо після відміни препарату Азапін спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³ (1,0 x 10⁹/л), лікування потрібно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.

Переривання курсу терапії з причин, пов’язаних із гематологічними показниками

Пацієнтам, у яких застосування препарату Азапін було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище), не слід повторно призначати цей препарат.

Лікарям, які призначають Азапін, рекомендовано вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню препарату таким пацієнтам у майбутньому.

Переривання курсу терапії з причин, не пов’язанихі з гематологічними показниками

Тим пацієнтам, у яких терапія Азапіном, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні, але менше ніж на 4 тижні, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж один раз на 4 тижні. Якщо ж терапію Азапіном було припинено на 4 тижні або більше, протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу препарату потрібно відтитрувати повторно.

Інші запобіжні заходи

Азапін містить лактозу, моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози- галактози не потрібно застосовувати цей препарат.

У разі розвитку еозинофілії рекомендовано припинення застосування препарату Азапін, якщо кількість еозинофілів піднімається вище 3000/мм³ (3,0 x 10⁹/л); повторно лікування можна розпочати лише після того, як кількість еозинофілів знизиться до рівня нижче 1000/мм³ (1,0 x 10⁹/л).

У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендовано припинення застосування препарату Азапін, якщо кількість тромбоцитів нижче 50000/мм³ (50 x 10⁹/л).

Серцево-судинні розлади

Під час проведення лікування лікарським засобом Азапін може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання. Такі реакції розвиваються наймовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози черезі швидким підвищенням дози препарату; у дуже рідкісних випадках такі реакції спостерігалися навіть після застосування першої дози препарату. Отже, на початку лікування лікарським засобом Азапін потрібно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами. Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи потрібно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Відомо, що застосування препарату Азапін пов’язано з підвищеним ризиком розвитку міокардиту, особливо протягом перших двох місяців лікування, але не обмежуючись цим періодом. Іноді міокардит був летальним. У зв’язку із застосуванням препарату Азапін були також зареєстровані перикардит/перикардіальний випіт та кардіоміопатія; ці повідомлення також включають випадки з летальними наслідками. Розвиток міокардиту або кардіоміопатії слід підозрювати у пацієнтів, які відчувають постійну тахікардію у спокої, особливо в перші два місяці лікування, та/або прискорене серцебиття, аритмію, біль у грудній клітці та інші прояви і прояви серцевої недостатності (наприклад нез’ясовану втому, задишку, тахіпное) або прояви, які імітують інфаркт міокарда. Інші прояви, що можуть спостерігатися на додаток до вищевказаних симптомів, включають грипоподібні прояви. Якщо підозрюється розвиток міокардиту або кардіоміопатії, лікування лікарським засобом Азапін слід негайно припинити, а пацієнта потрібно негайно направити до кардіолога.

При застосуванні Азапіну пацієнтам з діагнозом кардіоміопатія існує ризик розвитку недостатності мітрального клапана. Про недостатність мітрального клапана повідомляли у випадках кардіоміопатії, пов’язаних з лікуванням клозапіном. Випадки недостатності мітрального клапана (виявлені на двомірній ехокардіографії (2D-Echo), про які повідомляли під час застосування клозапіну, були легкого або середнього ступеня тяжкості.

Пацієнтам, у яких розвиваються міокардит або кардіоміопатія, індуковані застосуванням клозапіну, не слід повторно призначати лікування лікарським засобом Азапін.

Інфаркт міокарда

Є повідомлення про виникнення інфаркту міокарда, який міг бути летальним. Оцінка причин виникнення у більшості випадків була ускладнена раніше існуючим тяжким захворюванням серця.

Подовження інтервалу QT

Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендовано проявляти обережність при застосуванні препарату пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу QT.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендовано проявляти обережність при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc.

Цереброваскулярні небажані реакції

Підвищення ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ спостерігалося при застосуванні деяких антипсихотичних засобів. Механізм виникнення цих явищ невідомий. Азапін слід обережно застосовувати пацієнтам із факторами ризику розвитку інсульту.

Метаболічні порушення

Атипові антипсихотичні засоби, включаючи Азапін, асоціюються з метаболічними порушеннями, які можуть підвищити ризик виникнення серцево-судинних/ цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла.

Гіперглікемія

Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми, навіть у пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету. Не було встановлено причинного зв’язку з клозапіном, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Азапіну. Іноді повторне призначення препарату супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дію Азапіну на метаболізм глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, який був раніше, не досліджували. У пацієнтів, які застосовують Азапін та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, слід розглядати можливість порушення толерантності до глюкози. Для пацієнтів із вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування Азапіну. Пацієнтам з діагнозом цукровий діабет, які застосовують атипічні антипсихотичні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози. Пацієнтам із факторами ризику виникнення цукрового діабету (такими як ожиріння, сімейний анамнез), які починають лікування антипсихотичними засобами, слід проводити тестування рівня глюкози у крові натще на початку лікування та періодично протягом лікування. Пацієнтам із симптомами гіперглікемії слід провести тестування рівня глюкози у крові натще.

Дисліпідемія

Небажані явища, пов’язані з показниками ліпідів, спостерігалися у пацієнтів, які отримували атипові антипсихотичні засоби, у тому числі Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг, включаючи оцінку ліпідів, на початку лікування та періодично протягом лікування.

Збільшення маси тіла

Збільшення маси тіла спостерігається у разі застосування препарату Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг маси тіла.

У період лікування лікарським засобом Азапін слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з епілепсією в анамнезі, оскільки було зареєстровано появу дозозалежних судом. У таких випадках потрібно зменшити дозу препарату і, якщо потрібно, розпочати протисудомне лікування.

Пацієнти з існуючими захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Азапін, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. У пацієнтів, у яких у період лікування лікарським засобом Азапін розвиваються прояви можливого порушення функції печінки, такі як нудота, блювання та/або анорексія, потрібно провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі, якщо підвищення отриманих значень є клінічно значущим (більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми (ВМН)) або якщо розвиваються прояви жовтяниці, лікування лікарським засобом Азапін слід припинити. Лікування можна відновити тільки тоді, коли показники результатів функціональних печінкових проб повертаються до норми. У таких випадках після повторного застосування препарату Азапін слід ретельно контролювати печінкову функцію.

Азапін проявляє антихолінергічну активність, що може призвести до розвиту небажаних ефектів у всьому організмі. Ретельний моніторинг необхідний при наявності збільшення передміхурової залози та вузькокутової глаукоми. Імовірно через свої антихолінергічні властивості Азапін може призводити до порушення перистальтики кишечнику різного ступеня тяжкості: від запору до кишкової непрохідності, калової пробки та паралітичної непрохідності кишечнику. Рідко ці випадки можуть бути летальними. Підвищена обережність необхідна щодо пацієнтів з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання в нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні препарати, що завідомо можуть стати причиною запору (особливо препарати з антихолінергічними властивостями, такі як деякі антипсихотичні препарати, антидепресанти та антипаркінсонічні засоби), оскільки такі препарати можуть погіршити ситуацію. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору.

Під час терапії лікарським засобом Азапін пацієнти можуть відчувати транзиторне підвищення температури тіла вище 38 °С з піком захворюванності у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури, як правило, доброякісне. Іноді це може бути пов’язано зі збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла потрібно ретельно обстежити, щоб виключити можливість розвитку інфекції, яка лежить в основі цього явища, або можливість розвитку агранулоцитозу. У пацієнтів з високою температурою тіла слід розглядати можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Якщо даний діагноз підтверджено, застосування препарату слід негайно припинити та вжити відповідних лікувальних заходів.

У період лікування клозапіном рідко повідомляли про порушення толерантності до глюкози та/або розвиток чи загострення цукрового діабету. Механізм цього явища на даний час залишається невизначеним. Випадки розвитку тяжкої гіперглікемії, що супроводжувалася кетоацидозом або гіперосмолярною комою, були зареєстровані дуже рідко у пацієнтів з відсутністю в анамнезі гіперглікемії; деякі з цих випадків були летальними. Було встановлено, що припинення застосування клозапіну призводило, головним чином, до зниження порушеної толерантності до глюкози, а повторне призначення препарату призводило до повторної появи цього явища. Питання про припинення застосування клозапіну слід розглядати для пацієнтів, у яких активне лікування гіперглікемії лікарськими засобами було неефективним.

Оскільки застосування препарату Азапін може бути пов’язано з розвитком тромбоемболії, іммобілізації пацієнтів потрібно уникати. При застосуванні антипсихотичних засобів були зареєстровані випадки розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які отримували антипсихотичні препарати, часто виє набуті фактори ризику ВТЕ, всі можливі фактори ризику розвитку ВТЕ потрібно визначити до і у період лікування лікарським засобом Азапін та провести профілактичні заходи щодо цього.

Після раптового припинення застосування клозапіну були зареєстровані гострі реакції відміни препарату, тому рекомендовано поступова відміна препарату. Якщо є необхідність у раптовому припиненні застосування препарату (наприклад, через розвиток лейкопенії), за пацієнтом слід ретельно спостерігати щодо повторної появи психотичних симптомів та симптомів, пов’язаних з поновленням холінергічної активності, таких як профузне потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Застосування пацієнтам віком від 60 років

Розпочинати лікування пацієнтам літнього віку рекомендовано з найнижчої дози препарату (12,5 мг один раз на добу у перший день лікування), потім дозу можна збільшувати до 25 мг на добу.

Лікування лікарським засобом Азапін може супроводжуватися появою ортостатичної гіпотензії; також були зареєстровані випадки тахікардії, яка може бути стійкою. Пацієнти віком від 60 років, особливо з ослабленою серцево-судинною системою, можуть бути більш сприйнятливими до цих ефектів.

Пацієнти літнього віку можуть бути також більш сприйнятливими до антихолінергічних ефектів препарату Азапін, таких як затримка сечі та запор.

Пацієнти віком від 60 років з деменцією

Встановлено, що пацієнти літнього віку з деменцією, які отримують лікування антипсихотичними лікарськими засобами, мають незначний підвищений ризик летального наслідку порівняно з тими пацієнтами, які не отримують лікування. Як фактори ризику у літературних джерелах наведено наявність серцевої аритмії, легеневі захворювання (наприклад пневмонія, з аспірацією або без неї). Наявних даних недостатньо, щоб дати надійну оцінку точної величини ризику; причина підвищеного ризику залишається на даний час невідомою.

Азапін не схвалений для лікування поведінкових розладів, пов’язаних із деменцією, у пацієнтів віком від 60 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Щодо клозапіну наявні лише обмежені клінічні дані про вплив препарату на вагітність. При застосуванні препарату вагітним слід дотримуватися обережності та призначати тільки у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Неонатальна експозиція антипсихотичних лікарських засобів (у тому числі препарату Азапін) протягом ІІІ триместру вагітності призводить до ризику розвитку небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні прояви та/або прояви відміни препарату, які можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Повідомляли про випадки збудження, артеріальної гіпертензії, артеріальної гіпотензії, тремору, сонливості, розладів з боку дихання або розладів харчування. Таким чином, новонароджені мають знаходитися під ретельним наглядом.

Годування груддю

Жінкам, які отримують лікування лікарським засобом Азапін, не слід годувати груддю.

Жінки репродуктивного віку

У результаті переходу з іншого нейролептика на Азапін можливе відновлення нормальної менструальної функції. Отже, жінки репродуктивного віку мають користуватися відповідними контрацептивними засобами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Черезі здатністю препарату Азапін виявляти седативний ефект і знижувати поріг пароксизмів пацієнтам потрібно уникати керування автомобілем або роботи з механічними пристроями, особливо у перші тижні лікування.

Дози препарату підбирати індивідуально. Для кожного пацієнта потрібно застосовувати мінімальну ефективну дозу.

Починати лікування лікарським засобом Азапін потрібно лише тоді, коли у пацієнта загальна кількість лейкоцитів становить ≥ 3500/мм³ (3,5 x 10⁹/л), а абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) і показники знаходяться у межах стандартизованого нормального діапазону значень.

Корекція дози показана пацієнтам, які також отримують препарати, що вступають у фармакодинамічну та фармакокінетичну взаємодію з лікарським засобом Азапін, такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС).

Рекомендоване нижчезазначене дозування.

Стійка до терапії шизофренія

Початкова доза

У перший день призначати 12,5 мг (¹/₂ таблетки 25 мг) 1 або 2 рази, та 1 або 2 таблетки 25 мг на другий день. За умови доброї переносимості дозу можна збільшувати поступово на 25—50 мг/добу до досягнення дози 300 мг/добу протягом 2—3 тижнів. Після цього у разі потрібності добову дозу можна збільшити до 50—100 мг з інтервалами 2 рази на тиждень або, бажано, щотижнево.

Терапевтичний діапазон

У більшості пацієнтів настання антипсихотичного ефекту можна очікувати при дозі 300—450 мг/добу, яку потрібно застосовувати за кілька прийомів. У деяких пацієнтів адекватними можуть виявитися менші добові дози, у той час як інші можуть потребувати доз до 600 мг/добу.

Загальну добову дозу можна розділити на нерівні дози, найбільшу з них потрібно прийняти перед сном.

Максимальна доза

Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам можуть бути потрібні більш високі дози; у таких випадках доцільним є поступове збільшення дози (тобто приріст дози не має перевищувати 100 мг) до досягнення 900 мг/добу. Збільшення кількості небажаних реакцій (зокрема пароксизмів) можливе при дозах, що перевищують 450 мг/добу.

Підтримуюча доза

Після досягнення максимального терапевтичного ефекту стан багатьох пацієнтів можна ефективно підтримувати за допомогою більш низьких доз препарату. Для цього рекомендовано поступово зменшувати дозу препарату. Лікування слід проводити протягом не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, може бути доцільним одноразове вечірнє застосування препарату.

Відміна терапії

У разі запланованого припинення лікування лікарським засобом Азапін рекомендовано поступове зниження дози протягом 1—2 тижнів. У разі потрібності різкої відміни препарату (наприклад, через лейкопенію) слід пильно спостерігати за пацієнтом через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов’язаної з холінергічним рикошет-ефектом (наприклад, посилене потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея).

Відновлення терапії

Якщо після останнього прийому препарату Азапін минуло більше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (¹/₂ таблетки 25 мг) 1 або 2 рази в перший день. Якщо ця доза препарату переноситься добре, підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж рекомендовано для початкового лікування. Однак якщо у пацієнта у початковому періоді лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалося успішно довести до терапевтичної, повторне підвищення дози слід здійснювати дуже обережно.

Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію лікарським засобом Азапін

Як правило, Азапін не слід призначати у комбінації з іншими нейролептиками. Якщо лікування лікарським засобом Азапін потрібно розпочати пацієнту, який вже проходить лікування нейролептиками перорально, рекомендовано, у разі можливості, спочатку припинити лікування іншим нейролептиком, поступово знижуючи дозу протягом 1 тижня. Лікування лікарським засобом Азапін може бути розпочато, як описано вище, не раніше ніж через 24 години після повного припинення застосування іншого нейролептика.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Рекомендації з дозування та способу застосування такі ж, як і при лікуванні стійкої до терапії шизофренії.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Початкова доза не має перевищувати 12,5 мг/добу (¹/₂ таблетки 25 мг), прийнята як разова доза ввечері. Подальші збільшення дози мають бути на 12,5 мг, з максимальним збільшенням у 2 рази на тиждень до 50 мг — дози, яка не має бути досягнута до кінця 2 тижня. Загальну добову дозу слід приймати переважно одноразово ввечері.

Середня ефективна доза, як правило, становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом принаймні одного тижня у дозі 50 мг/добу не забезпечує задовільної терапевтичної відповіді, дозу можна обережно збільшувати на 12,5 мг на тиждень.

Дозу 50 мг/добу слід перевищувати тільки у виняткових ситуаціях, а максимальна доза ніколи не має перевищувати 100 мг/добу.

Збільшення дози слід обмежити або припинити, якщо виникає ортостатична гіпотензія, надмірний седативний ефект або сплутаність свідомості. Артеріальний тиск потрібно контролювати протягом перших тижнів лікування.

Якщо повна ремісія психотичної симптоматики триває протягом принаймні 2 тижнів, можна збільшити дозу нейролептика, якщо збільшення базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу Азапіну можна збільшити з приростами 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, застосовуючи у вигляді разової дози або за 2 прийоми.

Завершення терапії

Рекомендовано поступове зниження дози на 12,5 мг принаймні за 1 тиждень (краще — за 2 тижні). Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії або агрануло-цитозу. В цій ситуації необхідний ретельний психічний контроль за пацієнтом, оскільки прояви можуть швидко відновитися.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендовано починати лікування з особливо низької дози препарату (у перший день — 12,5 мг одноразово) з подальшим підвищенням дози не більше ніж на 25 мг на добу.

Застосування пацієнтам із серцево-судинними порушеннями

Рекомендовано починати лікування з низької дози препарату (у перший день — 12,5 мг 1 раз на добу) з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю

Для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю початкова доза препарату має становити у перший день — 12,5 мг 1 раз на добу з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю

Пацієнтам з печінковою недостатністю потрібно застосовувати препарат обережно та здійснювати регулярний моніторинг показників функції печінки.

Діти.

Безпека та ефективність лікування дітей лікарським засобом Азапін не встановлені, тому препарат не слід призначати дітям.

Відомо, що у разі гострого навмисного або випадкового передозування лікарським засобом Азапін летальність становить приблизно 12 %. Більшість летальних випадків були зумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після застосування доз препарату, що перевищують 2000 мг. Були повідомлення про пацієнтів, які одужали після передозування, спричиненого застосуванням понад 10000 мг. Однак у декількох дорослих пацієнтів, переважно у тих, хто раніше не застосовував Азапін, застосування препарату всього лише в дозі 400 мг призвело до розвитку коматозних станів, що загрожували життю, і в одному разі — до летального наслідку. У дітей молодшого віку прийом 50—200 мг призводив до вираженого седативного ефекту або коми, але без летального наслідку.

Прояви: сонливість, летаргія, кома, арефлексія, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні прояви, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору; коливання температури; артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або порушення дихання.

Лікування. Специфічний антидот невідомий. Показані такі неспецифічні заходи: негайне та повторне промивання шлунка та/або подальше введення активованого вугілля протягом 6 годин після застосування препарату; кардіореспіраторна інтенсивна терапія (ЕКГ, постійний моніторинг); постійний контроль електролітів та кислотно-лужної рівноваги. Перитонеальний діаліз та гемодіаліз навряд чи будуть ефективними. Застосування епінефрину потрібно уникати при лікуванні артеріальної гіпотензії через можливість розвитку ефекту «зворотного епінефрину».

При антихолінергічному ефекті застосовувати парасимпатоміметичні агенти фізостигміну (проникає через гематоенцефалічний бар’єр), піридостигмін або неостигмін.

При аритмії застосовувати препарати калію, бікарбонат калію або дигіталіс залежно від симптомів; хінідин або прокаїнамід протипоказані.

При артеріальній гіпотензії проводити інфузію альбуміну або плазмозамінників. Допамін або ангіотензин є найбільш ефективними стимуляторами. Адреналін та інші бета-симпато-міметики протипоказані (можливе збільшення вазодилатації).

У разі судом застосовувати діазепам внутрішньовенно або фенітоїн внутрішньовенно повільно. Барбітурати тривалої дії протипоказані.

Через можливість розвитку затримки реакцій за пацієнтом слід спостерігати протягом щонайменше 5 днів.

Здебільшого профіль небажаних явищ при застосуванні клозапіну є передбачуваним завдяки його фармакологічним властивостям. Важливим винятком є здатність препарату спричиняти розвиток агранулоцитозу. Через цей ризик призначення препарату обмежується застосуванням для лікування шизофренії, резистентної до лікування іншими лікарськими засобами, та психозу, що спостерігається в ході терапії хвороби Паркінсона, у разі, якщо стандартне лікування виявилося неефективним. Хоча моніторинг за показниками крові є важливою частиною спостереження за пацієнтами, які отримують клозапін, лікар має знати про інші рідкісні, але серйозні небажані реакції, що можуть бути діагностовані на ранніх стадіях розвитку тільки шляхом ретельного спостереження за пацієнтом та опитування пацієнта, для запобігання захворюваності та летальності.

З боку системи крові та лімфатичної системи: зниження загальної кількості лейкоцитів, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемія, лімфопенія; тромбоцитопенія, тромбоцитоз.

Гранулоцитопенія та/або агранулоцитоз є можливими ускладненнями терапії Азапіном. Хоча агранулоцитоз у більшості випадків минає після відміни лікування, він може призвести до сепсису та виявитися летальним. Для попередження розвитку агранулоцитозу, небезпечного для життя, потрібно швидко відмінити прийом Азапіну. Для того потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів крові.

З боку обміну речовин: збільшення маси тіла, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету, тяжка гіперглікемія, кетоацидоз, гіперосмолярна кома, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету; гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

У період лікування клозапіном зрідка повідомляли про порушення толерантності до глюкози та/або розвиток чи загострення цукрового діабету. Дуже рідко у пацієнтів, які раніше в анамнезі не мали гіперглікемії та які отримували лікування лікарським засобом Азапін, були зареєстровані випадки тяжкої гіперглікемії, що іноді призводила до розвитку кетоацидозу/гіперосмолярної коми. Рівні глюкози поверталися до норми у більшості пацієнтів після припинення лікування Азапіном; при повторному призначенні препарату іноді гіперглікемія спостерігалася знову. Хоча більшість пацієнтів мали фактори ризику розвитку інсулін-незалежного цукрового діабету, випадки гіперглікемії також були зареєстровані у пацієнтів, у яких про фактори ризику нічого не було відомо.

З боку психіки: дизартрія, дисфемія, занепокоєння, збудження.

З боку нервової системи: сонливість та седативний ефект, запаморочення; нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність м’язів, акатизія, екстрапірамідні прояви, епілептичні напади, судоми, міоклонічні посмикування; сплутаність свідомості, делірій; пізня дискінезія, обсесивно-компульсивні прояви.

Азапін може спричиняти зміни показників ЕEГ, включаючи комплекси спайків та хвиль. Препарат знижує судомний поріг залежно від дози та може спричинити міоклонічні судоми або генералізовані напади. З більшою вірогідністю ці прояви розвиваються при швидкому збільшенні дози та у пацієнтів з епілепсією, яка була раніше. В таких випадках потрібно зменшити дозу та у разі потрібності призначити протисудомну терапію. Необхідно уникати призначення карбамазепіну через його потенціал пригнічувати функцію кісткового мозку. Були повідомлення про виникнення судом з летальним наслідком. При призначенні інших протисудомних лікарських засобів слід розглянути можливість фармакокінетичної взаємодії. Рідко у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Азапін, можливий делірій.

Дуже рідко повідомляли про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували лікування Азапіном разом з іншими нейролептиками. При прийомі Азапіну покращувалися прояви пізньої дискінезії, що розвивалися на тлі прийому інших нейролептиків.

З боку органів зору: затьмарення зору.

З боку серця: тахікардія; зміни на ЕКГ; кардіоміопатія, зупинка серця; фібриляція передсердь, недостатність мітрального клапана, пов’язана з кардіоміопатією.

Можливі тахікардія та ортостатична гіпотензія з/без синкопе, особливо у перші тижні лікування. Поширеність і тяжкість артеріальної гіпотензії залежать від швидкості та величини титрування дози препарату. Повідомляли про випадки циркуляторного колапсу як результат тяжкої артеріальної гіпотензії, що була пов’язана, зокрема, зі стрімким титруванням дози препарату, з можливими серйозними наслідками зупинки серця або дихання.

У незначної кількості пацієнтів, які отримували лікування клозапіном, спостерігалися зміни показників ЕКГ, схожі на зміни, що спостерігалися при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, у тому числі пригнічення сегменту S-T та згладжування або інверсія T-хвилі, які поверталися до норми після припинення застосування препарату.

Клінічне значення цих змін залишається неясним. Однак, такі порушення були виявлені у пацієнтів з міокардитом, що слід взяти до уваги.

Були отримані окремі повідомлення про аритмію, перикардит/перикардіальний випіт та міокардит, які іноді були летальними.

У більшості випадків міокардит спостерігався протягом перших 2-х місяців від початку лікування клозапіном.

Кардіоміопатія, в цілому, розвивалася в ході лікування пізніше.

Одночасно з деякими випадками міокардиту (близько 14 %) та перикардиту/перикардіаль-ного випоту були зареєстровані випадки еозинофілії; проте на даний час залишається невідомим, чи є еозинофілія надійним провісником розвитку кардиту.

Прояви та прояви міокардиту або кардіоміопатії включають стійку тахікардію у стані спокою, відчуття серцебиття, аритмію, біль у грудній клітці та інші прояви і прояви серцевої недостатності (наприклад нез’ясована втомлюваність, задишка, тахіпное) або прояви, що імітують інфаркт міокарда. Інші прояви, що можуть бути присутніми на додаток до вищевказаних симптомів, включають грипоподібні прояви.

Випадки раптово нез’ясованого летального нслідку, як відомо, виникають у психічно хворих пацієнтів, які отримують звичайні антипсихотичні препарати, а також у психіатричних пацієнтів, які не отримують лікування. Такі випадки летального наслідку виникали у пацієнтів, які отримували лікування клозапіном, дуже рідко.

У дуже рідкісних випадках були зареєстровані явища шлуночкової тахікардії та подовження інтервалу QT, що можуть бути пов’язані зі шлуночковою тахікардією типу «пірует», хоча переконливий причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням цього препарату не виявлений.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія або гіпотензія, синкопе, тромбоемболія, венозна тромбоемболія.

З боку дихальної системи: аспірація їжі (потрапляння в дихальні шляхи), пневмонія та інфекції нижнього відділу дихальних шляхів, які можуть бути летальними; пригнічення або зупинка дихання з або без циркуляторного колапсу.

З боку травної системи: запор, гіперсалівація; нудота, блювання, анорексія, сухість у роті; дисфагія; збільшення слинної залози, непрохідність кишечнику, паралітична кишкова непрохідність, затримка калу.

Аспірація їжі може виникнути у пацієнтів з дисфагією або через гострого передозування лікарським засобом.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози: підвищення печінкових ферментів; гепатит, холестатична жовтяниця, панкреатит; фульмінантний некроз печінки.

У разі, якщо розвивається жовтяниця, застосування препарату Азапін слід припинити. У рідкісних випадках повідомляли про розвиток гострого панкреатиту.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні реакції.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нетримання сечі, затримка сечі; інтерстиціальний нефрит.

З боку репродуктивної системи:пріапізм.

Загальні порушення: стомленість, підвищення температури тіла, доброякісна гіпертермія, порушення регуляції потовиділення та температури тіла, злоякісний нейролептичний синдром; раптовий летальний наслідок з нез’ясованих причин, реакції гіперчутливості.

Випадки злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували клозапін або у вигляді монотерапії, або в комбінації з лікарськими засобами літію чи іншими активними речовинами, що впливають на функції ЦНС.

Повідомляли про випадки розвитку гострих реакцій відміни препарату.

Лабораторні показники: підвищення рівня креатинфосфокінази.

Захворювання у період вагітності, у післяпологовий та перинатальний періоди: синдром відміни препарату у новонароджених.

Також повідомляли про виникнення нижчезазначених небажаних реакцій:

З боку імунної системи: набряк Квінке, лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку нервової системи: холінергічний синдром (після раптової відміни препарату); зміни ЕЕГ, плевротонус.

З боку серця: інфаркт міокарда, що може призводити до летального наслідку; стенокардія.

З боку дихальної системи: закладеність носа.

З боку травної системи: діарея; дискомфорт у животі/печія/диспепсія.

З боку м’язової системи: м’язові спазми; м’язова слабкість; міальгія; системний червоний вовчак.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів: печінковий стеатоз; печінковий некроз; гепатотоксичність; гепатофіброз; цироз печінки; порушення функцій печінки, включаючи гепатоцелюлярні, холестатичні або змішані ураження печінки, печінкова недостатність, яка може бути летальною, та потребує трансплантації печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: порушення пігментації.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нічний енурез; ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: ретроградна еяколяція.

4 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 5 блістерів у пачці.

За рецептом.

АТ «КИЇВСЬКИЙ ВІТАМІННИЙ ЗАВОД».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

04073, Україна, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua