Діане-35 таблетки, в/о №21

діючі речовини: етинілестрадіол, ципротерону ацетат;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить етинілестрадіолу 0,035 мг, ципротерону ацетату 2 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, полівідон 25000, магнію стеарат, сахароза, полівідон 700000, макрогол 6000, кальцію карбонат, тальк, гліцерин 85 %, титану діоксид (Е 171), барвник оксид заліза жовтий (Е 172), віск монтангліколевий.

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: бежеві таблетки, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі.

Гормони статевих залоз та засіби, які застосовуються при патології статевої сфери. Антиандрогени та естрогени. Ципротерон та етинілестрадіол.

Код АТХ G0ЗН В01.

Фармакодинаміка.

Волосяні фолікули та сальні залози є чутливими до дії андрогенів. Розвиток акне і себореї зумовлений, зокрема, порушенням функції сальних залоз, що розвивається через збільшення периферичної чутливості до андрогенів або підвищення рівня андрогенів у плазмі крові. Обидві діючі речовини, що входять до складу Діане-35, чинять позитивну терапевтичну дію. Ципротерону ацетат конкурентно заміщує андрогени в ефекторному органі і таким чином ліквідує андрогенну дію. Концентрація андрогенів у плазмі крові в подальшому знижується завдяки антигонадотропному ефекту. Такий антигонадотропний ефект посилюється етинілестрадіолом, який також активує глобулін, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС) у плазмі крові. Зважаючи на це, рівень незв’язаного біологічно доступного андрогена в плазмі крові знижується. При застосуванні засібу Діане-35 (як правило після 3—4-місячної терапії) зникають вугрові висипання. Надмірна жирність волосся та шкіри зникає, як правило, ще раніше. Андрогензалежне випадання волосся також зменшується.

При застосуванні засібу Діане-35 жінкам для лікування гірсутизму дія проє повільно. Клінічно значущих результатів терапії можна очікувати через кілька місяців після її початку.

Ципротерону ацетат також є потужним прогестагеном, що чинить контрацептивну дію при застосуванні в комбінації з етинілестрадіолом. Його ефект зумовлений взаємодією центральних та периферичних механізмів, з яких пригнічення овуляції та зміни цервікального секрету вважаються найважливішими. Крім цього, морфологічні та ферментативні зміни, що відбуваються в ендометрії, створюють надзвичайно несприятливі умови для імплантації.

При застосуванні засібу згідно з інструкцією контрацептивний захист наявний з першого дня застосування.

Менінгіома

За результатами французького епідеміологічного когортного дослідження спостерігався кумулятивний залежний від дози зв’язок між застосуванням ципротерону ацетату та утворенням менінгіом. Це дослідження ґрунтується на даних французького національного фонду медичного страхування (CNAM) і включало популяцію із 253777 жінок, які приймали 50—100 мг ципротерону ацетату. Частота розвитку менінгіом, з приводу яких проводилося хірургічне втручання або променева терапія, порівнювалася у жінок, що отримували високі дози ципротерону ацетату (кумулятивна доза ≥ 3 г), та у жінок, які приймали ципротерону ацетат у низьких дозах (кумулятивна доза < 3 г). Було виявлено кореляцію між кумулятивною дозою та розвитком менінгіоми.

^а Скориговане за віком як залежною від часу змінною та рівнем естрогену на початку застосування засібу.

Кумулятивна доза, що становить, наприклад, 12 г, може відповідати одному року лікування дозою 50 мг/добу впродовж 20 днів на місяць.

Фармакокінетика.

Ципротерону ацетат

Абсорбція. Після перорального прийому ципротерону ацетат повністю всмоктується у широкому діапазоні доз. Його максимальна концентрація в сироватці крові становить 15 нг/мл і досягається приблизно через 1,6 години після застосування. Абсолютна біодоступність ципротерону ацетату становить близько 88 %. Відносна біодоступність ципротерону ацетату при прийомі Діане-35 становила 109 % порівняно з водною мікрокристалічною суспензією.

Розподіл. Ципротерону ацетат у сироватці крові знаходиться майже повністю у протеїн-зв’язаній формі. Лише 3,5—4 % загальної концентрації стероїду залишається у незв’язаному стані, а решта — зв’язана з альбуміном. Оскільки зв’язування ципротерону ацетату з ГЗСС має неспецифічний характер, зміни рівня ГЗСС, спричинені етинілестрадіолом, не впливають на фармакокінетику ципротерону ацетату.

Метаболізм. Ципротерону ацетат метаболізується різними шляхами, у тому числі в ході гідроксилювання та кон’югації. Основним метаболітом у плазмі людини є 15β-гідроксипохідна.

Виведення з організму. Концентрація ципротерону ацетату в сироватці зменшується двофазно з періодами напіввиведення 0,8 години та 2,3 дня. Швидкість кліренсу із сироватки становить приблизно 3,6 мл/хв^-1/кг^-1. Деяка частка стероїду виводиться в незміненому вигляді з жовчю. Більшість дози виводиться у формі метаболітів із сечею та жовчю у співвідношенні 3:7 з періодом напіввиведення 1,9 дня. Виведення метаболітів з плазми крові відбувається з подібною швидкістю (період напіввиведення — 1,7 дня).

Стан рівноваги. Накопичення ципротерону ацетату в організмі упродовж одного курсу лікування є цілком очікуваним, зважаючи на тривалий період напіввиведення з сироватки крові в процесі термінальної фази та його добовий прийом. Середні показники максимальних рівнів ципротерону ацетату в сироватці крові збільшуються з 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл та 24 нг/мл в кінці першого і третього курсів лікування відповідно. Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів. Зважаючи на довгий період напіввиведення ципротерону ацетату з сироватки крові, його кумуляція в сироватці крові може спостерігатися протягом одного циклу терапії з коефіцієнтом 2—2,5.

Паління не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату.

Етинілестрадіол

Адсорбція. При пероральному застосуванні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Після одноразового прийому максимальна концентрація в сироватці крові становить приблизно 80 пкг/мл та досягається через 1,7 години.

При застосуванні Діане-35 відносна біодоступність етинілестрадіолу, порівняно з водною мікрокристалічною суспензією, була майже повною.

Розподіл. Для етинілестрадіолу уявний об’єм розподілу був визначений на рівні близько 5 л/кг. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном. 2 % від загального рівня присутні у незв’язаній формі.

Біодоступність етинілестрадіолу може змінюватися в обох напрямках під впливом інших діючих речовин. Однак взаємодія з високими дозами вітаміну С відсутня. Етинілестрадіол при безперервному застосуванні індукує печінковий синтез ГЗСС та глобуліну, що зв’язує кортикостероїд (ГЗК). Проте ступінь індукції ГЗСС залежить від хімічної структури та дози супутнього прогестагену. У період лікування засібом Діане-35 було відзначено зростання сироваткового рівня ГЗСС з близько 100 нмоль/л до 300 нмоль/л та сироваткового рівня ГЗК з майже 50 пг/мл до 95 пг/мл.

Метаболізм. Метаболізм етинілестрадіолу відбувається під час абсорбції та першого проходження через печінку, що призводить до зниження абсолютної та змінної біодоступності при пероральному застосуванні. Встановлено, що швидкість метаболічного кліренсу етинілестрадіолу з плазми крові становить близько 5 мл/хв/кг.

In vitro етинілестрадіол є оборотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також на основі механізму дії — інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2.

Виведення з організму. Рівень етинілестрадіолу в сироватці крові знижується за дві фази з періодами напіввиведення 1—2 години та близько 20 годин відповідно. З аналітичних причин ці параметри можуть бути розраховані тільки для високих доз. Речовина не виводиться з організму у незміненому вигляді, метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно 1 день.

Стан рівноваги. Відповідно до періоду напіввиведення етинілестрадіолу з сироватки крові в термінальній фазі та денного прийому засібу рівноважні концентрації досягаються через 3—4 доби і є на 30—40% вищими за такі при одноразовому застосуванні.

Дані доклінічних досліджень

Етинілестрадіол

Профіль токсичності етинілестрадіолу добре вивчений. Даних доклінічних досліджень з безпеки, які б вказували на відповідні ризики для людини і доповнювали інформацію, що вже викладена в інших розділах інструкції для медичного застосування засібу, немає.

Ципротерону ацетат

За даними доклінічних досліджень, результати досліджень токсичності при багаторазовому прийомі не виявили особливих ризиків для людини при застосуванні засібу Діане-35.

Застосування ципротерону ацетату під час гормоночутливої фази диференціації статевих органів спричиняє виникнення ознак фемінізації в ембріонів чоловічої статі на тлі високих доз. Спостереження за новонародженими особами чоловічої статі, які внутрішньоутробно піддавалися дії ципротерону ацетату, не виявило жодних ознак фемінізації. Проте вагітність є протипоказанням до застосування Діане-35.

Після лікування протягом періоду органогенезу (лікування було завершене до повної диференціації зовнішніх статевих органів) для дослідження токсичного впливу на ембріофетальний розвиток із застосуванням комбінації обох діючих речовин засібу не було виявлено потенційних ознак тератогенної дії, яка б перевищувала відомий вплив на диференціацію статевих органів у осіб чоловічої статі.

У ході тестів першої лінії дослідження генотоксичності не було виявлено жодних ознак мутагенної дії ципротерону ацетату. Проте під час подальших досліджень ципротерону ацетат виявляв здатність до продукування адуктів з ДНК (та посилення репаративної активності ДНК) в клітинах печінки тварин та людини.

Згадане формування ДНК-адуктів спостерігали при системній експозиції, що є очікуваною на тлі рекомендованих режимів дозування ципротерону ацетату. Після терапії ципротерону ацетатом in vivo зафіксовано підвищення частоти фокальних, можливо, передракових уражень печінки, при яких спостерігали зміну активності клітинних ферментів у тварин жіночої статі. Клінічна значущість таких результатів дотепер не визначена. Існуючі дані, отримані клінічно, не вказують на збільшення частоти розвитку пухлин печінки у людини.

У ході досліджень канцерогенності ципротерону ацетату у тварин не було виявлено жодних результатів, що принципово різняться від таких для інших стероїдних гормонів. Однак потрібно враховувати, що статеві гормони можуть провокувати ріст певних гормонозалежних тканин і пухлин.

Загалом наявні дані не дають підстав для протипоказань щодо застосування засібу Діане-35 людині згідно з інструкцією, у межах вказаних терапевтичних показань та у рекомендованих дозах.

Лікування андрогенозалежного акне середнього та тяжкого ступеня (що супроводжується/не супроводжується себореєю) та/або гірсутизму у жінок репродуктивного віку.

Діане-35 потрібно застосовувати тільки у разі неефективності засобів місцевої терапії або системної антибіотикотерапії для лікування акне.

Оскільки Діане-35 є також гормональним контрацептивом, цей засіб не потрібно застосовувати в комбінації з іншими гормональними засобами контрацепції (див. розділ «Протипоказання»).

Засіби, що містять комбінації естрогенів/прогестагенів, не потрібно застосовувати при наявності хоча б одного із захворювань, зазначених нижче. Якщо будь-яке із цих захворювань виникає вперше під час застосування згаданих лікарських засобів, їх прийом слід негайно припинити.

• Сумісне застосування іншого гормонального контрацептиву (див. розділ «Показання»).
• Венозні тромботичні/тромбоемболічні явища (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії) нині або в анамнезі.
• Власний або сімейний анамнез ідіопатичної венозної тромбоемболії (ВТЕ) (причому сімейний анамнез ґрунтується на ВТЕ батьків, братів чи сестер у відносно молодому віці).
• Артеріальні тромботичні/тромбоемболічні явища (наприклад інфаркт міокарда) або такі розлади, як стенокардія та транзиторна ішемічна атака, нині або в анамнезі.
• Наявність нині або в анамнезі гострого порушення мозкового кровообігу.
• Наявність тяжких або множинних факторів ризику розвитку венозного або артеріального тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»), а саме:

o цукровий діабет із судинними ускладненнями;

o тяжка артеріальна гіпертензія;

o тяжка дисліпопротеїнемія.

• Спадкова або набута схильність до венозних або артеріальних тромбозів, включаючи резистентність до активованого протеїну С (АРС), дефіцит антитромбіну ІІІ, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, гіпергомоцистеїнемія, наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт).
• Серпоподібноклітинна анемія.
• Тяжкі захворювання печінки (також розлади жовчовидільної системи, такі як синдром Дубіна — Джонсона та синдром Ротора), поки показники функції печінки не повернуться в межі норми.
• Наявність нині або в анамнезі пухлин печінки (доброякісних або злоякісних).
• Вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.
• Мігрень із вогнищевими неврологічними симптомами в анамнезі.
• Паління (див. розділ «Особливості застосування»).
• Відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), залежні від стероїдних статевих гормонів.
• Менінгіома нині або в анамнезі.
• Ідіопатична жовтяниця вагітних або тяжка форма шкірного свербежу вагітних, герпес вагітних в анамнезі, отосклероз з погіршенням стану під час попередніх вагітностей.
• Планування, відома чи підозрювана вагітність.
• Період годування груддю.
• Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого з компонентів препарату.

Діане-35 не застосовують для лікування чоловіків.

Засіб Діане-35 протипоказаний при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір та дасабувір, або з лікарськими засобами, що містять глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід ознайомитися з інформацією щодо препарату, що використовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на препарат Діане-35

Можлива поява взаємодії з речовинами, що індукують активність мікросомальних ферментів, і, як наслідок, — підвищення кліренсу статевих гормонів та поява проривної кровотечі та/або неефективності контрацептивного захисту.

Індукція ензимів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Жінки, які отримують лікування будь-якими подібними лікарськими засобами, мають у цей період застосовувати бар’єрний метод контрацепції додатково до прийому Діане-35. Бар’єрним методом контрацепції потрібно користуватися протягом періоду прийому супутніх лікарських засобів та впродовж 28 днів після цього. Якщо час застосування додаткового бар’єрного методу ще триває, коли вже закінчилися таблетки в упаковці Діане-35, слід продовжити прийом таблеток з наступної упаковки препарату Діане-35 без звичайної 7-денної перерви.

Речовини, що збільшують кліренс препарату Діане-35 (зниження ефективності Діане-35 через ферментативну індукцію)

Це, зокрема, барбітурати, рифампіцин, протиепілептичні препарати (такі як барбексаклон, карбамазепін, фенітоїн, примідон) та, можливо, окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін та препарати, що містять звіробій (Hypericum).

Речовини з різним впливом на кліренс препарату Діане-35

При одночасному застосуванні препарату Діане-35 з багатьма інгібіторами ВІЛ/ВГС протеазами та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази можливе збільшення або зменшення концентрації естрогену або прогестагену у плазмі крові. У деяких випадках такі зміни можуть мати клінічну значущість.

Діючі речовини, що знижують кліренс естроген-прогестагенних комбінацій (інгібітори ферментів)

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається не з’ясованою.

Сумісне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогенів, прогестинів або обох компонентів.

Еторикоксиб у дозах від 60 до 120 мг/добу, як було показано, підвищує плазмові концентрації етинілестрадіолу у 1,4—1,6 раза відповідно при одночасному застосуванні із комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу.

Вплив комбінацій естрогену/прогестагену на інші препарати

Комбінації естрогену/прогестагену, такі як препарат Діане-35, можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів. Відповідно, можливе або збільшення (наприклад, циклоспорину) або зниження (наприклад, ламотриджину) їхнього рівня у плазмі крові та їхньої концентрації у тканинах.

Потреба в протидіабетичних лікарських засобах може змінюватися в результаті впливу на толерантність до глюкози.

Клінічні дані дають змогу припустити, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що, у свою чергу, викликає слабке (наприклад, при застосуванні теофіліну) або помірне (наприклад, при застосуванні тизанідину) підвищення їхніх плазмових концентрацій.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних досліджень із залученням пацієнтів, які отримували препарати для лікування інфекцій вірусного гепатиту С (ВГС), що містять омбітасвір/паритапревір/ ритонавір і дасабувір з додаванням рибавірину або без такого, було виявлено підвищення трансамінази (АЛТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Це відбувалося зі значно більшою частотою у жінок, які застосовували препарати, що містять етинілестрадіол, зокрема і комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, також у разі терапії глекапревіром/пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром спостерігалося підвищення АЛТ у жінок, які приймали препарати, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Тому жінкам, які застосовують препарат Діане-35, потрібно тимчасово перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад контрацептиви, що містять тільки прогестаген, або негормональні методи) перед початком терапії із застосуванням зазначеної комбінації лікарських засобів. Застосування препарату Діане-35 можна відновити через 2 тижні після завершення терапії зазначеною комбінацією.

Інші види взаємодій

Лабораторні дослідження

Застосування лікарських засобів, таких як Діане-35, може впливати на результати певних лабораторних досліджень. Це, зокрема, біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок; рівень у плазмі білків (транспортерів) (наприклад глобуліну, що зв’язує кортикостероїд), ліпідів/фракцій ліпопротеїдів, а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Однак такі зміни як правило не виходять за межі нормативних значень.

Діане-35 не можна застосовувати разом з додатковим гормональним контрацептивом; такі препарати потрібно відмінити до початку лікування лікарським засобом Діане-35 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діючими речовинами, що входять до складу препарату Діане-35, є прогестаген ципротерону ацетат та естроген етинілестрадіол, які застосовують протягом 21 доби щомісяця. За своїм складом препарат є подібним до комбінованих оральних контрацептивів (КОК).

Тривалість застосування

Покращення стану настає щонайменше через 3 місяці. Лікар має регулярно визначати необхідність у продовженні лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче станів/факторів ризику користь від застосування Діане-35 має бути виважена проти можливого ризику з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки та обговорена з жінкою до того, як вона вирішить застосовувати препарат. При загостренні, погіршенні або першому виникненні будь-якого із зазначених нижче станів або факторів ризику жінці рекомендовано звернутися до лікаря. Лікар має прийняти рішення щодо припинення застосування Діане-35.

Циркуляторні порушення

У жінок, які приймають препарат Діане-35, ризик розвитку ВТЕ є вищим, ніж у тих, хто не приймає цей препарат. Найвищий ризик ВТЕ проє у жінок протягом першого року застосування Діане-35 або при відновленні лікування цим лікарським засобом чи переходу на нього після перерви в прийомі таблеток, яка становила принаймні 1 місяць. ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1—2 % випадків.

Епідеміологічні дослідження показали, що частота розвитку ВТЕ у жінок, які приймають Діане-35, в 1,5—2 рази вища, ніж у осіб, які використовують КОК із вмістом левоноргестрелу, і може бути такою ж, як і при застосуванні КОК, що містять дезогестрел/гестоден/ дроспіренон.

Серед пацієнток, які отримують лікування лікарським засобом Діане-35, можуть бути жінки з вродженим підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, наприклад, при синдромі полікістозних яєчників.

На підставі результатів епідеміологічних досліджень виявлено зв’язок між застосуванням КОК та підвищенням ризику виникнення артеріальних тромботичних і тромбоемболічних захворювань (інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака).

У рідкісних випадках повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, судинах головного мозку або сітківки, у жінок, які застосовують гормональні контрацептиви.

Симптомами венозних або артеріальних тромботичних явищ або інсульту можуть бути: незвичний однобічний біль та/або набряк нижніх кінцівок; раптовий сильний біль у грудній клітці, що може віддавати в ліву руку; раптова задишка; кашель, що почався раптово; будь-який незвичний, сильний, тривалий головний біль; раптове зниження або повна втрата зору; диплопія; порушення мовлення або афазія; вертиго; втрата свідомості з парціальним епілептичним нападом або без нього; слабкість або виражене раптове оніміння половини або однієї з частин тіла; порушення моторики; «гострий» живіт.

Фактори, що підвищують ризик виникнення венозних тромбоемболічних явищ:

• вік (ризик збільшується з віком);
• паління (при інтенсивному палінні ризик зростає з віком, особливо у жінок віком від 35 років. Жінкам віком від 35 років рекомендовано утримуватися від паління, якщо вони бажають застосовувати препарат Діане-35);
• ускладнений сімейний анамнез (наприклад, випадки ВТЕ у братів чи сестер або батьків у відносно молодому віці). Якщо існує спадкова схильність або є підозра на неї, рекомендовано звернутися за консультацією до лікаря перед початком застосування будь-якого гормонального контрацептиву;
• тривала іммобілізація, радикальні хірургічні втручання, будь-які хірургічні операції на нижніх кінцівках, значні травми. У цих випадках рекомендовано припинити застосування препарату (при плановій операції щонайменше за 4 тижні до її проведення) і не починати знову його прийом раніше 2 тижнів після повного відновлення рухливості. Якщо застосування Діане-35 не було припинене завчасно, слід розглянути питання про призначення антитромботичної терапії;
• ожиріння (індекс маси тіла більше 30 кг/м²).

Фактори, що підвищують ризик виникнення артеріальних тромбоемболічних явищ або цереброваскулярного розладу:

• вік (ризик збільшується з віком);
• паління (при інтенсивному палінні ризик зростає з віком, особливо у жінок віком від 35 років. Жінкам віком від 35 років рекомендовано утримуватися від паління, якщо вони бажають застосовувати препарат Діане-35);
• дисліпопротеїнемія;
• ожиріння (індекс маси тіла більше 30 кг/м²);
• артеріальна гіпертензія;
• мігрень;
• захворювання клапанів серця;
• фібриляція передсердь;
• ускладнений сімейний анамнез (наприклад, випадки артеріальної тромбоемболії у братів чи сестер або батьків у відносно молодому віці). Якщо існує підозра на спадкову схильність, рекомендовано звернутися за консультацією до лікаря перед початком застосування будь-якого гормонального контрацептиву.

До інших захворювань, які можуть бути асоційовані з циркуляторними розладами, належать: цукровий діабет, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібноклітинна анемія.

Потрібно враховувати підвищення ризику розвитку тромбоемболії у післяпологовий період (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Підвищення частоти виникнення мігрені або її загострення протягом застосування Діане-35 (що може бути продромальним симптомом порушення мозкового кровообігу) є однією з причин для можливої негайної відміни препарату Діане-35.

Жінок, які приймають препарат Діане-35, слід попередити про необхідність звернення до свого лікаря при появі можливих симптомів тромбозу. У разі підозри або підтвердження факту тромбозу застосування Діане-35 має бути припинено. З огляду на тератогенну дію антикоагулянтів (кумаринів) потрібно застосовувати належні методи контрацепції.

Артеріальні тромбоемболічні ускладнення можуть становити загрозу для життя або мати летальні наслідки.

Потрібно враховувати, що ризик тромбозу може підвищуватися через синергічної дії окремих факторів ризику, якщо існує декілька таких факторів, або при наявності у пацієнта будь-якого вираженого фактора ризику.

Засіб Діане-35 не призначати у разі негативних результатів оцінки співвідношення користь/ризик (див. розділ «Протипоказання»).

Пухлини

Найважливіший фактор ризику розвитку раку шийки матки — це персистенція папіломавірусної інфекції (HPV). Деякі епідеміологічні дослідження показали, що довготривале застосування естроген-прогестагенних комбінацій може підвищити цей ризик, проте це твердження все ще має суперечливий характер, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховували супутні фактори, наприклад регулярність скринінгу шийки матки та статеву поведінку, включаючи застосування бар’єрних методів контрацепції.

Метааналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування естроген-прогестагенних комбінацій. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували естроген-прогестагенні комбінації, є незначним відносно рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути обумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози, біологічною дією естроген-прогестагенних комбінацій або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які будь-коли застосовували естроген-прогестагенні комбінації, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не застосовував естроген-прогестагенні комбінації.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовували гормональні субстанції, такі як ті, що містяться у лікарському засобі Діане-35, спостерігалися доброякісні, а ще рідше — злоякісні пухлини печінки, що в окремих випадках призводили до небезпечної для життя внутрішньочеревної кровотечі. У разі виникнення сильного болю в епігастральній ділянці, збільшення печінки або при наявності ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці потрібно враховувати можливість наявності пухлини печінки.

Злоякісні пухлини можуть становити загрозу для життя або мати летальні наслідки.

Менінгіома

Повідомлялося про розвиток менінгіом (одиничних або множинних), пов’язаний із застосуванням ципротерону ацетату, зокрема, у високих дозах — 25 мг на добу або вище, а також із тривалим застосуванням препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Якщо у пацієнтки діагностовано менінгіому, то як запобіжний захід терапію лікарськими засобами, що містять ципротерону ацетат, включаючи Діане-35, потрібно припинити.

Інші захворювання

Жінки з гіпертригліцеридемією або з наявністю цього захворювання в сімейному анамнезі при застосуванні естроген-прогестагенних комбінацій можуть мати підвищений ризик розвитку панкреатиту.

Хоча повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску в багатьох жінок, які приймають естроген-прогестагенні комбінації (такі як, наприклад, КОК або препарат Діане-35), клінічно значущі підвищення спостерігаються рідко. Якщо під час прийому препарату Діане-35 розвивається стійка клінічно значуща артеріальна гіпертензія, слід припинити застосування препарату і розпочати лікування артеріальної гіпертензії. Якщо після антигіпертензивної терапії буде досягнутий нормальний рівень артеріального тиску, застосування препарату Діане-35 можна відновити, якщо це вважатиметься доцільним.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань у період вагітності та при застосуванні естроген-прогестагенних комбінацій, однак їх взаємозв’язок із застосуванням естроген-прогестагенних комбінацій не доведено: холестатична жовтяниця та/або свербіж, утворення жовчних каменів, порфірія, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сиденгама, герпес вагітних, втрата слуху, пов’язана з отосклерозом, епілепсія.

Екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати прояви спадкового та набутого ангіоневротичного набряку.

Гострі або хронічні порушення функції печінки можуть вимагати призупинення застосування препарату Діане-35 до нормалізації показників функції печінки. Рецидив холестатичної жовтяниці та/або свербежу, пов’язаного з холестазом, що вперше відбувся у період вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів, також вимагає припинення застосування Діане-35.

Хоча естроген-прогестагенні комбінації можуть впливати на периферичну резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, однак дотепер немає даних щодо потрібності зміни терапевтичного режиму у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які застосовують низькодозові естроген-прогестагенні комбінації (містять < 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте хворі на цукровий діабет під час застосування препарату Діане-35 мають перебувати під ретельним наглядом.

Хвороба Крона та виразковий коліт асоціюються з використанням естроген-прогестагенних комбінацій.

Пригнічений настрій та депресія є добре відомими побічними явищами, які можуть виникнути на тлі застосування гормональних контрацептивів (див. розділ «Небажані реакції»). Депресія може бути серйозним станом та є добре відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінкам слід порадити звернутися до лікаря при змінах настрою та появі симптомів депресії, в тому числі незабаром після початку прийому.

Хлоазма іноді може виникати, особливо у жінок із наявністю в анамнезі хлоазми вагітних. Під час застосування Діане-35 жінкам зі схильністю до появи хлоазми потрібно уникати перебування на сонці або ультрафіолетового випромінювання.

Зниження ефективності

Контрацептивна ефективність Діане-35 може знижуватись у разі пропуску прийому таблетки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), розладів шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нерегулярні кровотечі

При застосуванні всіх лікарських засобів, що містять комбінацію естроген/прогестаген, можлива поява нерегулярних кровотеч (кровомазання або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців прийому.

Можлива відсутність менструальноподібної кровотечі у деяких жінок під час інтервалу між прийомом таблеток (7-денна перерва). Настання вагітності є малоймовірним, якщо препарат Діане-35 приймати згідно з рекомендаціями, викладеними в розділі «Спосіб застосування та дози». Однак, якщо препарат Діане-35 не приймали відповідно до призначення до першої відсутності менструальноподібної кровотечі або якщо проривна кровотеча не настала вдруге, слід виключити наявність вагітності перед тим, як продовжувати застосування Діане-35.

1 таблетка препарату містить 31 мг лактози моногідрату та 19 мг сахарози.

Пацієнтам із рідкою спадковою непереносимістю галактози або фруктози, дефіцитом лактази, порушенням всмоктування глюкози та галактози, дефіцитом сахарази-ізомальтази не потрібно застосовувати препарат Діане-35.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Перед початком застосування препарату вагітність має бути виключена. Засіб протипоказаний у період вагітності. У разі виникнення вагітності під час застосування препарату Діане-35 його застосування потрібно негайно припинити, однак це не є підставою для переривання вагітності.

Засіб протипоказаний у період годування груддю. Ципротерону ацетат виділяється у грудне молоко. Близько 0,2 % материнської дози може проникати в організм немовляти, яке перебуває на грудному годуванні, що відповідає приблизно 1 мкг/кг.

У період годування груддю близько 0,02 % добової материнської дози етинілестрадіолу може потрапляти до організму немовляти з грудним молоком.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У пацієнтів, які приймали Діане-35, не відзначалося впливу препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Діане-35 пригнічує овуляцію й у такий спосіб проявляє контрацептивну дію. Тому пацієнтки, які отримують лікування препаратом Діане-35, не мають застосовувати додаткові гормональні засоби контрацепції, оскільки це спричиняє передозування гормонів та не є потрібним для забезпечення ефективного контрацептивного захисту. З цієї самої причини жінкам, які бажають завагітніти, не слід приймати Діане-35. Для досягнення належного терапевтичного ефекту і контрацептивного захисту препарат Діане-35 потрібно приймати регулярно.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Дозування

Таблетки слід приймати щоденно згідно з порядком, зазначеним на блістері, приблизно в один і той самий час, запиваючи невеликою кількістю рідини. Засіб приймають по 1 таблетці на добу протягом 21 дня поспіль. Прийом таблеток з кожної наступної упаковки слід розпочинати після закінчення 7-денної перерви у прийомі препарату, під час якої як правило відбувається менструальноподібна кровотеча, що, як правило, починається на 2—3-й день після прийому останньої таблетки та може продовжуватися до початку прийому таблеток з нової упаковки.

Контрацептивний захист настає з першого дня прийому таблеток і зберігається у тому числі протягом 7-денної перерви у прийомі препарату. Тому потрібно припинити сумісне застосування гормональних контрацептивів.

Медичне обстеження

Перед початком застосування препарату рекомендовано провести ретельне загальне медичне обстеження (включаючи визначення маси тіла, вимірювання артеріального тиску, дослідження серцево-судинної системи, стану нижніх кінцівок та шкіри, проведення аналізу сечі на наявність глюкози та ацетону та дослідження гепатобіліарної системи у разі потреби), гінекологічний огляд (в тому числі обстеження молочних залоз та цитологічне дослідження шийки матки (матеріал доцільно отримувати з поверхні вагінальної частини шийки матки та зі стінок цервікального каналу)), а також зібрати детальний сімейний анамнез для виявлення захворювань, що вимагають лікування, та визначення існуючих ризиків. Слід виключити наявність вагітності. Під час застосування препарату рекомендовано проводити обстеження 1 раз на 6 місяців.

Якщо у близьких родичів у молодому віці відзначалися тромбоемболічні явища (наприклад тромбоз глибоких вен, інсульт, інфаркт міокарда), слід виключити можливість порушення системи згортання крові.

Також потрібно звернути увагу жінки на той факт, що застосування пероральних контрацептивів не захищає від ВІЛ-інфекцій (СНІД) та інших хвороб, що передаються статевим шляхом.

Початок застосування препарату Діане-35

• Якщо гормональні контрацептиви у попередній період (минулий місяць) не застосовувались.

Прийом таблеток слід розпочинати у перший день природного циклу по 1 таблетці на добу (тобто в перший день менструальної кровотечі). Якщо прийом розпочато з 2—5-го дня, потрібно використовувати додатковий метод контрацепції (наприклад бар’єрний) протягом перших 7 днів прийому препарату.

Тільки жінки з аменореєю можуть розпочинати прийом препарату одразу, згідно з призначенням лікаря, у такому разі перший день застосування таблеток вважається першим днем менструального циклу, а відлік продовжується відповідно до викладених далі рекомендацій.

• При переході з іншого КОК, вагінального кільця або трансдермального пластиру.

Бажано розпочати прийом таблеток препарату Діане-35 наступного дня після прийому останньої гормоновмісної таблетки попереднього КОК (або після видалення кільця чи пластиру), але не пізніше наступного дня після перерви у прийомі таблеток або після прийому таблеток плацебо попереднього КОК. У разі використання контрацептивного вагінального кільця або трансдермального пластиру слід розпочати приймати препарат Діане-35 у день видалення засобу, але не пізніше дня, коли необхідне наступне застосування цих препаратів.

• При переході з методу, що базується на застосуванні лише прогестагену («міні-пілі», ін’єкції, імпланти) або внутрішньоматкової системи з прогестагеном.

Можна розпочати прийом препарату Діане-35 у будь-який день після припинення прийому «міні-пілі» (у разі імпланту або внутрішньоматкової системи — в день їх видалення, у разі ін’єкції — замість наступної ін’єкції). Однак у всіх випадках рекомендовано додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів застосування препарату.

• Після аборту в І триместрі вагітності.

Можна починати прийом препарату Діане-35 одразу ж. У такому разі немає потрібності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

• Після пологів або аборту в ІІ триместрі.

Рекомендовано розпочинати прийом препарату Діане-35 з 21—28-го дня після пологів або аборту в ІІ триместрі вагітності. При пізнішому початку прийому таблеток рекомендовано додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Проте якщо статевий акт уже відбувся, то перед початком застосування препарату слід виключити можливу вагітність або дочекатися настання першої менструації.

Тривалість застосування

Покращення стану настає щонайменше через 3 місяці. Лікар має регулярно визначати необхідність у продовженні лікування.

Тривалість застосування препарату залежить від тяжкості симптомів андрогенізації та їх відповіді на лікування. Як правило, явища акне та себореї зникають раніше, ніж прояви гірсутизму. Рекомендовано приймати Діане-35 протягом не менше 3—4 циклів після зникнення симптомів.

У разі відсутності відповіді або досягнення недостатньої відповіді на лікування тяжкого акне або себореї протягом не менше 6 місяців або гірсутизму протягом не менше 12 місяців слід розглянути питання про застосування комбінованої терапії препаратами Діане-35 та Андрокур^®, таблетками по 50 мг, або повністю переглянути підхід до лікування.

Якщо прояви андрогенізації зникли і при цьому зберігається потреба в контрацепції, доцільно розглянути питання про перехід на низькодозовий пероральний контрацептив. У разі виникнення рецидивів андрогенних симптомів лікування препаратом Діане-35 може бути відновлене. При повторному застосуванні терапії Діане-35 (після щонайменше 4-тижневого інтервалу в прийомі таблеток) потрібно враховувати підвищений ризик розвитку ВТЕ (див. розділ «Особливості застосування»).

Що робити у разі пропуску прийому таблетки

Якщо жінка, яка отримує лікування препаратом Діане-35, забула прийняти таблетку у звичайний час, це потрібно зробити впродовж 12 годин. Усі наступні таблетки з цієї упаковки потрібно приймати у звичний час. У такому разі протизаплідна дія препарату не знижується.

Якщо запізнення з прийомом забутої таблетки перевищує 12 годин, контрацептивний захист знижується. У такому разі можна керуватися двома основними правилами, зазначеними нижче.

1. Перерва у прийомі таблеток ніколи не може становити більше 7 днів.

2. Належний контрацептивний захист, тобто адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається безперервним прийомом таблеток протягом 7 днів.

Відповідно до цього у повсякденному житті слід керуватися нижчезазначеними рекомендаціями.

§ 1-й тиждень

Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують приймати таблетки у звичний час. Крім того, протягом наступних 7 днів слід використовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презерватив. Якщо у попередні 7 днів відбувся статевий акт, потрібно враховувати можливість настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче перерва у прийомі препарату, тим більший ризик вагітності.

§ 2-й тиждень

Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують прийом таблетки у звичний час. За умови правильного приймання таблеток протягом 7 днів перед пропуском немає потрібності застосовувати додаткові протизаплідні засоби. В іншому разі або при пропуску більше ніж однієї таблетки рекомендовано додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом 7 днів.

§ 3-й тиждень

Ризик зниження надійності зростає при наближенні перерви у прийомі таблеток. Однак при дотриманні схеми прийому таблеток можна уникнути зниження контрацептивного захисту. Якщо дотримуватися одного з нижченаведених варіантів, то не виникне потрібності використання додаткових контрацептивних засобів за умови правильного прийому таблеток протягом 7 днів до пропуску. Якщо це не так, рекомендовано дотримуватися першого з нижченаведених варіантів і використовувати додаткові застережні засоби протягом наступних 7 днів.

1. Слід прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують приймати таблетки у звичний час. Таблетки з наступної упаковки слід почати приймати одразу ж після закінчення таблеток в попередній упаковці, тобто не повинно бути перерви між прийомом таблеток з цих упаковок. Малоймовірно, що у жінки почнеться менструальноподібна кровотеча до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча під час прийому таблеток може спостерігатися кровомазання або проривна кровотеча.

2. Можна також припинити прийом таблеток з поточної упаковки. В такому разі перерва у прийомі препарату має становити до 7 днів, включаючи дні пропуску таблеток; прийом таблеток слід почати з наступної упаковки.

Якщо після пропуску в прийомі таблеток відсутня очікувана менструація протягом першої перерви в прийомі препарату, то ймовірна вагітність.

Відсутність менструальноподібної кровотечі

При відсутності менструальноподібної кровотечі після пропуску прийому потрібно припинити застосування препарату до надійного виключення вагітності.

Рекомендації у разі міжменструальних кров’янистих виділень

У разі міжменструальних кров’янистих виділень потрібно обов’язково продовжувати прийом Діане-35. Як правило, кровомазання зникає самостійно або може припинитися протягом 4—5 днів, так само, як і міжменструальна кровотеча, що за інтенсивністю аналогічна менструальній (проривна кровотеча), при допоміжному застосуванні 25—50 мкг етинілестрадіолу (проте не додатково до останньої таблетки в упаковці Діане-35).

Якщо проривна кровотеча не припиняється або повторюється, рекомендовано провести ретельне обстеження (включаючи застосування кюретажу) для виключення органічних причин кровотечі.

Це також стосується кровомазання, що виникає нерегулярно протягом декількох послідовних циклів або яке проє вперше після тривалого застосування Діане-35. У таких випадках кровотечі, як правило, спричинені органічними причинами, а не дією препарату.

Рекомендації у разі блювання чи тяжкої діареї

Блювання або тяжка діарея можуть призводити до неповної абсорбції діючих речовин препарату. У такому разі потрібно застосовувати додаткові негормональні засоби контрацепції (окрім календарного або температурного методів). Якщо блювання чи тяжка діарея виникають упродовж 3—4 годин після прийому таблетки, слід дотримуватися процедури, наведеної вище, що використовується у разі пропуску таблеток. У разі якщо жінка не бажає відхилятися від звичайного режиму прийому таблеток, вона має прийняти замісну таблетку(-и) з іншої блістерної упаковки.

Захворювання печінки

У разі перенесеного вірусного гепатиту (після нормалізації показників функції печінки) застосування лікарських засобів, таких як Діане-35, можна розпочинати не раніше ніж через 6 місяців.

Пацієнти літнього віку

Засіб Діане-35 не показаний після настання менопаузи.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Засіб Діане-35 протипоказаний жінкам із захворюваннями печінки тяжкого ступеня, доки показники функції печінки не повернуться до норми (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Засіб Діане-35 спеціально не вивчали у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Наявні дані не свідчать про необхідність зміни способу застосування цій групі пацієнтів.

Діти.

Засіб показаний для застосування за призначенням лікаря тільки після настання сталих менструацій.

Дані про передозування людини відсутні. З огляду на загальні дані, зібрані під час застосування КОК, прояви передозування можуть включати нудоту, блювання та вагінальну кровотечу. Вагінальна кровотеча може спостерігатися у дівчат навіть до настання менархе у разі ненавмисного/випадкового застосування препарату. Антидот відсутній, лікування симптоматичне.

Побічними реакціями, що спостерігалися найчастіше та які пов’язані із застосуванням препарату Діане-35, є нудота, біль у животі, збільшення маси тіла, головний біль, депресія, пригнічений настрій, зміни настрою, болючість молочних залоз, відчуття їх напруженості. Вони спостерігаються у від ³ 1% до ˂ 10 % усіх користувачів.

У всіх жінок, які застосовують препарат Діане-35, існує підвищений ризик розвитку тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»).

У таблиці нижче наведено небажані реакції, які виникали під час застосування Діане-35, проте їх зв’язок із прийомом препарату не був ні доведений, ні спростований.

Опис окремих побічних реакцій

У жінок, які приймали естроген-прогестагенні комбінації, спостерігався підвищений ризик розвитку венозних або артеріальних тромботичних та тромбоемболічних явищ, у тому числі інфаркту міокарда, інсульту, транзиторних ішемічних атак, венозного тромбозу та ТЕЛА, які детальніше описані у розділі «Особливості застосування».

Нижчезазначені серйозні небажані реакції спостерігалися у жінок, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації, що також були описані у розділі «Особливості застосування»:

• венозна тромбоемболія;
• артеріальна тромбоемболія;
• артеріальна гіпертензія;
• пухлини печінки (доброякісні або злоякісні);
• розвиток або загострення захворювань, для яких зв’язок із прийомом естроген-прогестагенних комбінацій не з’ясований остаточно: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, епілепсія, міома матки, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сиденгама, гемолітико-уремічний синдром, холестатична жовтяниця;
• хлоазма;
• гострі або хронічні розлади функції печінки, що можуть потребувати припинення застосування естроген-прогестагенних комбінацій, доки показники функції печінки не повернуться до норми.

Частота, з якою виє рак молочної залози, дещо підвищується у осіб, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, додатковий ризик виникнення раку молочної залози є незначним відносно загального ризику. Причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням естроген-прогестагенних комбінацій невідомий. Для отримання більш детальної інформації див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Якщо у жінок, які страждають на гірсутизм, останнім часом значно погіршилися прояви захворювання, причини цього (андрогенпродукуюча пухлина, порушення ферментів кори надниркових залоз) потрібно з’ясувати за допомогою диференціальної діагностики.

Взаємодії

Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивної дії можуть виникнути через взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) із естроген-прогестагенними комбінаціями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на лабораторні показники

Швидкість осідання еритроцитів може збільшуватися за відсутності захворювання. Описано випадки підвищення рівнів міді та заліза у сироватці крові, а також лужної фосфатази лейкоцитів.

Інші показники

У поодиноких випадках можливі порушення обміну фолієвої кислоти та триптофану.

При регулярному прийомі препарат Діане-35 чинить протизаплідну дію, зумовлену діючими речовинами препарату. Нерегулярний прийом препарату Діане-35 може призводити до нерегулярного циклу. Регулярний прийом препарату Діане-35 дуже важливий, оскільки запобігає нерегулярним циклам, а також настанню вагітності (через можливий вплив ципротерону ацетату на плід).

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів. Медичні працівники мають повідомляти про підозрювані небажані реакції.

5 років.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

Блістер з календарною шкалою з 21 таблеткою, вкритою оболонкою, в картонній коробці.

За рецептом.

Байєр АГ.

Байєр Ваймар ГмбХ і Ко. КГ.

Мюллєрштрассе 178, 13353, Берлін, Німеччина.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Німеччина.