Едарбіклор таблетки, в/плів. обол. по 40 мг/25 мг №28 (14х2)

діючі речовини: azilsartan medoxomil, chlorthalidone.

1 таблетка має у складі азилсартану медоксомілу калію 42,68 мг (еквівалентно 40 мг азилсартану медоксомілу) та хлорталідону 25 мг;

додаткові компоненти: маніт (E 421), целюлоза мікрокристалічна, кислота фумарова, натрію гідроксид, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон, магнію стеарат, гіпромелоза 2910, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172), поліетиленгліколь 8000, чорнила сірі F1.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки рожевого кольору, круглої форми, вкриті плівковою оболонкою, з написом «A/C» та «40/25» з одного боку.

Антагоністи ангіотензину II та діуретики.

Код АТХ C09D A09.

Фармакодинаміка.

Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® являє собою комбінацію двох антигіпертензивних засобів з комплементарними механізмами регулювання артеріального тиску: активного попередника лікарської речовини антагоніста рецепторів ангіотензину II АТ1 азилсартану медоксомілу і тіазидоподібного діуретика хлорталідону.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти.

Азилсартану медоксоміл є активним попередником лікарської речовини, призначеним для перорального використання, який у період абсорбції швидко перетворюється під впливом естераз у шлунково-кишковому тракті на активну молекулу азилсартан, який блокує дію ангіотензину II завдяки селективному блокуванню його зв’язування з рецептором AT1 у багатьох тканинах. Ангіотензин II є основним пресорним агентом ренін-ангіотензинової системи, який впливає на звуження судин, стимуляцію синтезу та вивільнення альдостерону, серцеву стимуляцію та ниркову реабсорбцію натрію.

Блокада рецептора АТ1 інгібує негативний зворотний звʼязок ангіотензину II із секрецією реніну, внаслідок чого підвищення активності реніну у плазмі крові та рівні циркулюючого у крові ангіотензину II не послаблюють дію азилсартану на кров’яний тиск.

Хлорталідон викликає діурез з підвищеною екскрецією натрію та хлору. Місце дії хлорталідону ‒ дистальна частина канальців нирок (початковий відділ звивистого канальця). Діуретичний ефект хлорталідону обумовлений пригніченням реабсорбції іонів Na⁺Cl^-, протидіючи котранспортеру Na⁺Cl^- у цій ділянці, що призводить до збільшення екскреції натрію і води.

Вплив на серцеву реполяризацію.

Було проведено ретельне дослідження інтервалу QT/QТс, щоб оцінити потенціал азилсартану медоксомілу пролонговувати інтервал QT/QТс у здорових суб’єктів. Ознак пролонгації інтервалу QT/QTc при застосуванні азилсартану медоксомілу в дозі 320 мг виявлено не було.

Дослідження результатів серцево-судинних захворювань продемонстрували, що тривале терапія хлорталідоном знижує ризик захворюваності та летальності внаслідок таких захворювань.

Дослідження, в якому вивчалося використання комбінації інгіботора АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину II, проведені за участю хворих із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або цукровим діабетом 2 типу, що супроводжується ознаками пошкодження органів-мішеней, та за участю хворих з цукровим діабетом 2 типу та діабетичною нефропатією не продемонстрували значного позитивного впливу на результати та летальність у зв’язку із захворюванням нирок та/або серцево-судинної системи, тоді як спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією.

Дослідження, призначене для перевірки користі додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або антагоністом рецепторів ангіотензину для хворих з цукровим діабетом 2 типу та хронічними захворюваннями нирок, серцево-судинними захворюваннями або і тим, і іншим, було достроково припинено через підвищений ризик несприятливих результатів.

Фармакокінетика.

Одночасне використання азилсартану 80 мг та хлорталідону 25 мг один раз на день протягом 7 днів не впливає на ФК цих речовин у здорових добровольців.

Після перорального використання таблетки з фіксованою дозою пікова концентрація хлорталідону в плазмі крові (C_max) на 45 % вища порівняно із використанням хлорталідону та азилсартану у вигляді окремих таблеток. Ступінь абсорбції, що визначається площею під кривою (AUC), як азилсартану, так і хлорталідону після прийому лікарський засібу ЕдарбіКлор^® аналогічна абсорбції при прийомі азилсартану і хлорталідону у вигляді окремих медикаментів.

Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® можна вживати незалежно від вживання їжі.

Нижче описано фармакокінетичні властивості окремих компонентів лікарський засібу ЕдарбіКлор^® (азилсартану медоксоміл/хлорталідон) відповідно до їхніх коротких характеристик.

Абсорбція.

Азилсартану медоксоміл. Азилсартану медоксоміл – це лікарський засіб для перорального використання, який у період абсорбції швидко перетворюється під впливом естераз на активну речовину азилсартан.

Азилсартану медоксоміл не простежується у плазмі після перорального використання. За результатами досліджень in vitro, карбоксиметиленбутенолідаза бере участь в гідролізі в кишечнику і печінці. Крім того, гідроліз азилсартану медоксомілу до азилсартану відбувається за участю естераз плазми.

Розрахункова абсолютна біодоступність азилсартану медоксомілу становить приблизно 60 %. Після перорального використання азилсартану медоксомілу C_max азилсартану досягається через 1,5–3 години. Прийом їжі не впливає на біодоступність азилсартану (див. розділ «Особливості використання»).

Хлорталідон. Розрахункова біодоступність хлорталідону становить приблизно 64 % через 8–12 годин після використання. При багатократному застосуванні лікарський засібу у дозі 50 мг на добу середня стаціонарна концентрація в крові 7,2 мкг/мл (21,2 мкмоль/л), виміряна в кінці 24-годинного інтервалу використання, досягається через 1–2 тижні.

Розподіл.

Азилсартану медоксоміл. Об’єм розподілу азилсартану становить приблизно 16 літрів. Азилсартан інтенсивно (> 99 %) зв’язується з білками плазми крові, головним чином, з альбуміном сироватки крові. Зв’язування з білками плазми крові не змінюється у діапазоні концентрацій, значно вищих за ті, які досягаються при застосуванні рекомендованих доз.

Хлорталідон. У цільній крові хлорталідон головним чином зв’язується з карбоангідразою, яка має у складіся в еритроцитах. У плазмі приблизно 76 % хлорталідону зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном. Хлорталідон долає плацентарний бар’єр і потрапляє у грудне молоко. Якщо жінка отримувала 50 мг хлорталідону щодня до і після народження дитини, рівень хлорталідону в цільній крові плода становив близько 15 % такого в материнській крові. Концентрації хлорталідону в амніотичній рідині та грудному молоці дорівнювали приблизно 4 % концентрації в крові матері.

Метаболізм.

Азилсартану медоксоміл. Азилсартан метаболізується до двох основних метаболітів. Основний метаболіт у плазмі крові утворюється шляхом O-деалкілування, його позначають як метаболіт M-II, тоді як вторинний метаболіт утворюється за допомогою декарбоксилування, його позначають як метаболіт M-I. Рівні системної експозиції основного та вторинного метаболітів у людини становлять приблизно 50 % та менше 1 % азилсартану відповідно. M-I та M-II не впливають на фармакологічну активність азилсартану медоксомілу. Головним ферментом, що відповідає за метаболізм азилсартану, є CYP2C9.

Хлорталідон. Метаболізм і екскреція через печінку і жовч відіграють незначну роль у виведенні. Приблизно 70 % хлорталідону виводиться з сечею та калом протягом 120 годин переважно в незміненому вигляді.

Виведення.

Азилсартану медоксоміл. Після перорального використання азилсартану медоксомілу, міченого радіоактивним ізотопом ¹⁴С, приблизно 55 % виводилось з організму з калом та приблизно 42 % – із сечею. Приблизно 15 % лікарський засібу виводилось із сечею у вигляді незміненого азилсартану. Період напіввиведення азилсартану з плазми крові становить близько 11 годин, а нирковий кліренс дорівнює приблизно 2,3 мл/хв. Рівноважна концентрація азилсартану досягається протягом 5 днів, та у період багатократного використання лікарський засібу у режимі один раз на день його кумуляції у плазмі не відбувається.

Хлорталідон. Період напіввиведення хлорталідону з цільної крові та плазми становить в середньому 50 годин. Період напіввиведення після прийому повторних доз залишається незміненим. Більша частина абсорбованої дози хлорталідону виводиться з організму нирками, при цьому середній нирковий кліренс становить 60 мл/хв.

Лінійність/нелінійність.

Азилсартану медоксоміл.

Пропорційність дози до експозиції була встановлена для азилсартану у діапазоні доз азилсартану медоксомілу від 20 мг до 320 мг після однократного або багатократного прийому.

Хлорталідон.

Для доз 25 мг і 50 мг значення C_max становлять в середньому 1,5 мкг/мл (4,4 мкмоль/л) і 3,2 мкг/мл (9,4 мкмоль/л) відповідно. Для доз до 100 мг спостерігається пропорційне збільшення AUC.

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетика азилсартану достовірно не відрізняється у молодих (віковий діапазон 18-45 років) і літніх (віковий діапазон 65–85 років) хворих.

У літніх хворих виведення хлорталідону відбувається повільніше, ніж у здорових молодих хворих, хоча абсорбція залишається такою ж. Тому при лікуванні лікарський засібом ЕдарбіКлор^® дуже літніх людей (≥ 75 років) рекомендується проявляти обережність (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Розлади функції нирок.

У хворих з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю загальна експозиція азилсартану (AUC) була збільшена на +30 %, +25 % та +95 %. Жодного збільшення (+5 %) не спостерігалося у діалізних хворих з термінальною стадією ниркової недостатності. Проте клінічний досвід використання лікарський засібу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) або термінальною стадією ниркової недостатності відсутній (див. розділ «Показання»). Азилсартан не виводиться із системного кровообігу за допомогою гемодіалізу.

Більша частина абсорбованої дози хлорталідону виводиться з організму нирками, однак розлади функції нирок не змінює фармакокінетику хлорталідону. Фактором, що обмежує швидкість виведення хлорталідону з крові або плазми, ймовірно, є спорідненість лікарський засібу з карбоангідразами, що містяться в еритроцитах. Таким чином, для хворих з легким та помірним ступенем ниркової недостатності (ШКФ ≥ 30 ‒ < 90 мл/хв/1,73 м²) коригування дози лікарський засібу не потрібне.

Розлади функції печінки.

Використання азилсартану медоксомілу протягом 5 днів у хворих з легкою (клас А за шкалою Чайлда – П’ю) або помірною (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю призводило до незначного збільшення експозиції азилсартану (збільшення AUC у 1,3‒1,6 раза). Використання азилсартану пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалося. Використання хлорталідону пацієнтам з печінковою недостатністю не вивчалося.

Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® у зв’язку із вмістом хлорталідону протипоказаний до використання пацієнтам з тяжким розладим функцій печінки (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Стать.

Фармакокінетика азилсартану істотно не відрізняється у чоловіків і жінок. У популяційному фармакокінетичному аналізі хворих з артеріальною гіпертензією, які отримували лікарський засіб ЕдарбіКлор^®, чоловіки мали нижчу експозицію (C_max та AUC), ніж жінки (≤ 30 %). Відмінності у фармакокінетиці не вважаються клінічно значущими.

Коригування дози лікарський засібу залежно від статі не потрібне.

Расова приналежність.

Фармакокінетика азилсартану істотно не відрізняється у хворих європеоїдної та негроїдної рас. У популяційному фармакокінетичному аналізі хворих з артеріальною гіпертензією, які отримували лікарський засіб ЕдарбіКлор^®, не виявлено впливу расової приналежності на фармакокінетику азилсартану або хлорталідону.

Коригування дози лікарський засібу залежно від расової приналежності не потрібне.

Терапія артеріальної гіпертензії у дорослих, у яких артеріальний тиск адекватно не контролюється монотерапією азилсартаном медоксомілом.

• Гіперчутливість до активної речовини або інших компонентів лікарський засібу;
• анурія;
• резистентна до терапії гіперкальціємія, гіпонатріємія;
• тяжкі розлади функції печінки та нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);
• симптоматична гіперурикемія;
• вагітність;
• не використовувати разом із аліскіреновмісними засобами пацієнтам із цукровим діабетом або розладим функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Комбінації, які не рекомендується використовувати.

Літій. При одночасному застосуванні літію та антагоністів рецепторів ангіотензину II повідомлялося про збільшення концентрації літію в сироватці крові та виникнення проявів його токсичності. Потрібно проводити моніторинг рівнів літію в сироватці крові при одночасному застосуванні цих лікарський засібів. Під дією діуретиків, наприклад хлорталідону, зменшується нирковий кліренс літію, що підвищує його токсичність. При застосуванні лікарський засібу ЕдарбіКлор^® рекомендується моніторинг рівня літію в організмі.

Через відсутність досвіду одночасного використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® і літію ця комбінація не рекомендується. Якщо використання такої комбінації виявиться необхідним, слід розглянути ймовірність контролю рівня літію в сироватці крові.

Потрібно проявляти обережність при одночасному застосуванні.

Нестероїдні протизапальні лікарський засіби, в тому числі селективні інгібітори циклооксигенази-2 (інгібітори ЦОГ-2), ацетилсаліцилова кислота > 3 г/добу) та неселективні НПЗП. У хворих літнього віку, у хворих із гіповолемією (включаючи хворих, що отримують діуретики) та у хворих із розладим функції нирок одночасне використання нестероїдних протизапальних лікарський засібів (НПЗП), в тому числі селективних інгібіторів ЦОГ-2, та антагоністів рецепторів ангіотензину II, включаючи азилсартан, може призводити до погіршення функції нирок, в тому числі до розвитку гострої ниркової недостатності, та підвищення рівня калію у сироватці крові. Тому рекомендується адекватна гідратація та контроль функції нирок на початку терапія.

При одночасному застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину II з НПЗП (селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою (> 3 г/добу) та неселективними НПЗП) ймовірне послаблення антигіпертензивного ефекту лікарський засібу ЕдарбіКлор^®.

Калієві добавки, замінники солі, що містять калій, та інші речовини, які можуть підвищувати рівень калію. Враховуючи досвід використання інших медикаментів, що впливають на РААС, використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® з добавками калію, замінниками солі, що містять калій, або іншими лікарськими засобами, які можуть підвищувати рівень калію (наприклад, гепарин), може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові у хворих з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Особливості використання»).

Дигіталіс. Одночасне використання дигіталісу може погіршити несприятливі наслідки гіпокаліємії (див. розділ «Особливості використання»).

Додаткова інформація.

Лікарський засіб ЕдарбіКлор^®.

Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з більш високою частотою виникнення побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із використанням одного засобу, що діє на РААС (див. розділи «Фармакологічна дія», «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Фармакокінетика азилсартану медоксомілу та хлорталідону не змінюється при одночасному застосуванні.

Дослідження взаємодії лікарський засібу ЕдарбіКлор^® з іншими лікарськими засобами не проводилися, хоча були проведені дослідження взаємодії азилсартану медоксомілу та хлорталідону з іншими лікарськими засобами.

Азилсартану медоксоміл. У дослідженнях при одночасному застосуванні азилсартану медоксомілу або азилсартану з амлодипіном, антацидами, хлорталідоном, дигоксином, флуконазолом, глібуридом, кетоконазолом, метформіном, піоглітазоном та варфарином не спостерігалося жодних клінічно значущих лікарських взаємодій.

Азилсартану медоксоміл є активним попередником лікарської речовини, яка швидко гідролізується естеразами до активної молекули азилсартану у шлунково-кишковому тракті та/або у період всмоктування лікарський засібу (див. розділ «Фармакологічна дія»). Дослідження in vitro продемонстрували, що взаємодії, засновані на інгібуванні естерази, малоймовірні.

Хлорталідон. Діуретики потенціюють дію похідних кураре та антигіпертензивних засобів (наприклад гуанетидину, метилдопи, бета-блокаторів, вазодилататорів, антагоністів кальцію, інгібіторів АПФ та АРА).

Гіпокаліємічний ефект хлорталідону може бути потенційований кортикостероїдами, АКТГ, β₂-агоністами, амфотерицином і карбеноксолоном.

Алопуринол. Одночасне використання хлорталідону може збільшити частоту виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Амантадин. Хлорталідон може збільшувати ризик розвитку побічних ефектів, викликаних амантадином.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден) можуть підвищувати біодоступність хлорталідону за рахунок зниження моторики шлунково-кишкового тракту і швидкості спорожнення шлунка.

Антидіабетичні медикаменти (пероральні засоби та інсулін). Може бути потрібна корекція дози антидіабетичних медикаментів.

Солі кальцію. Фармакологічні ефекти як солей кальцію, так і вітаміну D можуть бути збільшені до клінічно значущих рівнів при одночасному застосуванні з хлорталідоном.

Циклоспорин. Одночасне терапія циклоспорином може збільшити ризик розвитку гіперурикемії та ускладнень подагричного типу.

Колестирамін. Всмоктування хлорталідону порушується в присутності аніонообмінних смол. Можна очікувати зниження фармакологічного ефекту.

Цитотоксичні засоби. Одночасне використання може знижувати ниркову екскрецію цитотоксичних медикаментів (наприклад циклофосфаміду, метотрексату) та потенціювати їхню мієлосупресивну дію.

Діазоксид. Гіперглікемічний ефект діазоксиду може бути посилений хлорталідоном.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Є дані про те, що одночасне використання інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гострої ниркової недостатності). Тому подвійна блокада РААС шляхом комбінованого використання інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада вважається абсолютно потрібною, цю терапію слід проводити лише під наглядом фахівця і за умови частого уважного контролю функції нирок, електролітів і артеріального тиску. Інгібітори АПФ та антагоністи рецепторів ангіотензину II не слід використовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Активована ренін-ангіотензин-альдостеронова система.

У хворих, судинний тонус і функція нирок яких залежать переважно від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (наприклад у хворих із застійною серцевою недостатністю або захворюванням нирок, включаючи двобічний стеноз ниркових артерій), терапія лікарський засібами, що впливають на цю систему, такими як інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II, було пов’язане з гострою гіпотензією, азотемією, олігурією та рідше – з гострою нирковою недостатністю. Ймовірність подібних ефектів не може бути виключена при застосуванні лікарський засібу ЕдарбіКлор^®.

Оцінка стану хворих з артеріальною гіпертензією з активованою РААС повинна включати періодичну оцінку функції нирок і рівня електролітів.

Надмірне зниження артеріального тиску у хворих з ішемічною кардіоміопатією або ішемічним цереброваскулярним захворюванням може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

Розлади функції нирок.

Хлорталідон, що входить до складу лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, не слід використовувати при тяжкій нирковій недостатності (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «Коли не застосовують»). Пацієнтам з легкими та помірними розладими функції нирок коригування дози лікарський засібу не потрібне.

Пацієнти з розладим функції нирок потребують спостереження щодо погіршення функції нирок шляхом періодичного контролю рівня креатиніну та електролітів у сироватці крові. Вірогідність повідомлень про аномально високі показники креатиніну в сироватці крові у хворих з розладим функції нирок більш висока. Для цих хворих дозу лікарський засібу ЕдарбіКлор^® слід уважно титрувати та контролювати артеріальний тиск і параметри функції нирок. Функція нирок може погіршуватися у хворих зі стенозом ниркової артерії.

Хлорталідон слід використовувати обережно пацієнтам з розладим функції нирок, оскільки хлорталідон може провокувати азотемію. Якщо прогресуюча ниркова недостатність стає очевидною, слід розглянути необхідність відміни або припинення діуретичної терапії.

Трансплантація нирки.

На сьогодні досвід використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® пацієнтам, які нещодавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.

Розлади функції печінки.

Хлорталідон, що входить до складу лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, не слід використовувати при тяжкій печінковій недостатності (див. розділ «Коли не застосовують»).

Існує обмежений досвід використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® пацієнтам з легкою та помірною печінковою недостатністю; проте, за даними ФК досліджень, пацієнтам з легкою та помірною печінковою недостатністю коригування дози лікарський засібу не потрібне. Незначні зміни в балансі рідини та електролітів в організмі, спричинені тіазидними діуретиками, можуть викликати печінкову кому. Тому рекомендується ретельний моніторинг (див. розділ «Фармакологічна дія»).

Гіпотензія у хворих з дефіцитом об’єму рідини та/або сольовим виснаженням.

Пацієнтам з можливим дефіцитом пероральносудинного об’єму або сольовим виснаженням (наприклад, пацієнти, у яких спостерігається блювання, діарея або які приймають високі дози діуретиків) використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® слід розпочинати під ретельним медичним наглядом (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Перш ніж розпочинати терапія лікарський засібом ЕдарбіКлор^®, потрібно скоригувати дефіцит об’єму рідини та/або сольового виснаження.

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом зазвичай не відповідають на терапію антигіпертензивними лікарськими засобами, що діють через інгібування ренін-ангіотензинової системи. Тому лікарський засіб ЕдарбіКлор^® не рекомендується використовувати таким хворим.

Розлади електролітного балансу.

У хворих, що отримують терапію діуретиками, слід періодично визначати рівень електролітів сироватки крові.

Тіазиди можуть викликати розлади водно-електролітного балансу (включаючи гіпокаліємію, гіперкальціємію, гіпонатріємію та гіпохлоремічний алкалоз). Попереджувальними ознаками розлади водно-електролітного балансу є сухість у роті, спрага, астенія, млявість, сонливість, неспокій, біль у м’язах або судоми, м’язова втома, гіпотензія, олігурія, тахікардія і шлунково-кишкові розлади, такі як нудота або блювання (див. розділ «Небажані реакції»). Перед початком терапія лікарський засібом ЕдарбіКлор^® потрібно відкоригувати водно-електролітний баланс.

Гіпокаліємія.

Гіпокаліємія ‒ це дозозалежна побічна реакція, яка може розвинутися у період монотерапії хлорталідоном. Було доведено, що одночасне використання із азилсартану медоксомілом зменшує асоційовану з хлорталідоном гіпокаліємію. Одночасне використання дигіталісу може погіршити несприятливі наслідки гіпокаліємії. Перед початком терапія лікарський засібом ЕдарбіКлор^® потрібно відкоригувати гіпокаліємію.

Гіперкаліємія.

Внаслідок антагонізму компоненту лікарський засібу ЕдарбіКлор^® азилсартану медоксомілу до рецепторів ангіотензину II може розвинутися гіперкаліємія. Хоча клінічно значуща гіперкаліємія не була зареєстрована при застосуванні лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, фактори ризику розвитку гіперкаліємії включають ниркову та/або серцеву недостатність, а також цукровий діабет. Калійзберігаючі діуретики, калієві добавки або калієвмісні замінники солі слід обережно призначати одночасно з лікарський засібом ЕдарбіКлор^® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпонатріємія та гіпохлоремічний алкалоз.

Доведено, що тіазиди викликають гіпонатріємію. Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® не слід використовувати пацієнтам з рефрактерною гіпонатріємією (див. розділ «Коли не застосовують»). Дефіцит хлоридів зазвичай протікає в легкій формі та, як правило, не потребує терапія.

Гіперкальціємія.

Тіазиди можуть знижувати екскрецію кальцію з сечею і викликати епізодичне і незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові за відсутності відомих порушень кальцієвого обміну. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Перш ніж проводити тести на функцію паращитоподібної залози, слід припинити використання тіазидів. Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® не слід використовувати пацієнтам з гіперкальціємією (див. розділ «Коли не застосовують»).

Гіпомагніємія.

Доведено, що тіазиди збільшують екскрецію магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Стеноз аортального і мітрального клапанів, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і за умови використання інших лікарський засібів, що викликають вазодилатацію або дефіцит рідинного об’єму, особлива обережність показана пацієнтам зі стенозом аортального або мітрального клапана або гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією.

Метаболічні та ендокринні ефекти.

Терапія тіазидами може погіршити толерантність до глюкози, тому може бути потрібне коригування дози інсуліну або антидіабетична терапія. У період терапії тіазидами може проявитися латентний цукровий діабет. Підвищення рівня холестерину і тригліцеридів було пов’язано з терапією тіазидними діуретиками.

Гіперурикемія.

У деяких хворих, які отримують хлорталідон або інші тіазидні діуретики, може розвинутися гіперурикемія або маніфестація явної подагри. Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® не слід використовувати пацієнтам із симптомами гіперурикемії (див. розділ «Коли не застосовують»).

Вагітність.

Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® не слід використовувати у час вагітності (див. розділ «Коли не застосовують»).

Використання антагоністів рецепторів ангіотензину II не слід розпочинати у час вагітності. Якщо продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину II не є необхідним, пацієнток, що планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні методи терапія, які мають встановлений профіль безпеки для використання у час вагітності. При виявленні вагітності терапія антагоністами рецепторів ангіотензину II слід одразу припинити і, за потрібності, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Коли не застосовують» і «Використання в час вагітності або лактації»).

Діуретики не слід використовувати для терапія набряків або артеріальної гіпертензії у час вагітності (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Літій.

Як і щодо інших антагоністів рецепторів ангіотензину II, комбінація літію і лікарський засібу ЕдарбіКлор^® не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість та вторинна закритокутова глаукома.

Лікарський засіби, що містять сульфонамід або похідні сульфонаміду, можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною міопією та гостру закритокутову глаукому. Прояви включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку використання лікарський засібу.

Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до постійної втрати зору. Основне терапія – це якнайшвидше припинити використання медикаментів. Якщо пероральноочний тиск залишається неконтрольованим, можливо, потрібно використовувати оперативні медикаментозні або хірургічні методи терапія. Факторами ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність.

Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® не слід використовувати у час вагітності (див. розділи «Коли не застосовують» і «Особливості використання»).

Немає клінічних даних щодо використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® вагітним. Дослідження на тваринах продемонстрували резасібивну токсичність.

Азилсартану медоксоміл.

Епідеміологічні дані щодо ризику тератогенності після експозиції інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту протягом I триместру вагітності не є переконливими; проте невелике підвищення ризику виключати не можна. Незважаючи на відсутність контрольованих епідеміологічних даних про ризик використання антагоністів рецепторів ангіотензину II, аналогічні ризики можуть існувати і для цього класу медикаментів. Якщо продовження терапії антагоністами рецепторів ангіотензину II не вважається необхідним, пацієнток, що планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні методи терапія, які мають встановлений профіль безпеки для використання у час вагітності. При виявленні вагітності терапія антагоністами рецепторів ангіотензину II слід одразу припинити і, за потрібності, розпочати альтернативну терапію.

Відомо, що експозиція антагоністів рецепторів ангіотензину II у II і III триместрах вагітності викликає у людини фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніоз, затримка окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо експозиція антагоністів рецепторів ангіотензину II відбувалася з II триместру вагітності, рекомендується проведення ультразвукового дослідження функції нирок і черепа.

Немовлята, матері яких приймали антагоністи рецепторів ангіотензину II, повинні бути уважно обстежені щодо гіпотензії (див. розділи «Коли не застосовують» і «Особливості використання»).

Хлорталідон.

Діуретики не слід використовувати для терапія набряків або артеріальної гіпертензії у час вагітності, оскільки їхнє використання може бути пов’язане з гіповолемією, підвищеною в’язкістю крові і зниженням перфузії плаценти. Доведено, що діуретики, такі як хлорталідон, проникають через плацентарний бар’єр і з’являються в пуповинній крові. Зареєстровано повідомлення про пригнічення функції кісткового мозку плода, тромбоцитопенію, жовтяницю плода та новонародженого, пов’язані із використанням тіазидоподібних діуретиків.

Годування груддю.

Немає жодної інформації про використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® або азилсартану медоксомілу у період грудного вигодовування. Проте хлорталідон проникає в грудне молоко, і тому не рекомендується використовувати лікарський засіб ЕдарбіКлор^® у період грудного вигодовування. У період грудного вигодовування перевагу слід надавати альтернативним методам терапія з більш чітко встановленими профілями безпеки, особливо при годуванні новонародженої або недоношеної дитини.

Фертильність.

Дані про вплив лікарський засібу ЕдарбіКлор^® на фертильність людини відсутні. Доклінічні дослідження продемонстрували, що азилсартану медоксоміл не впливає на чоловічу або жіночу фертильність у щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на фармакодинамічні властивості лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, очікується, що вплив лікарський засібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами має бути незначним. Проте при застосуванні будь-якого антигіпертензивного лікарський засібу слід враховувати ймовірність виникнення запаморочення або підвищеної стомлюваності.

Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® призначений для перорального використання, таблетки можна вживати незалежно від прийому їжі.

Рекомендована початкова доза для дорослих становить 1 таблетку (40/12,5 мг) 1 раз на добу. Антигіпертензивний ефект проявляється головним чином протягом 1‒2 тижнів терапія. Через 2‒4 тижні терапія дозу за умови потреби можна збільшити до 40/25 мг з метою досягнення цільового рівня артеріального тиску.

Особливі групи хворих.

Розлади функції нирок.

Хлорталідон, що входить до складу лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, не слід використовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) та анурією (див. розділ «Коли не застосовують»). Досвід використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® пацієнтам з нещодавньою трансплантацією нирки відсутній. Для хворих з легким (розрахункова ШКФ 60‒90 мл/хв/1,73 м²) та помірним (розрахункова ШКФ 30‒60 мл/хв/1,73 м²) ступенем ниркової недостатності коригування дози лікарський засібу не потрібне.

Розлади функції печінки.

Хлорталідон, що входить до складу лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, не слід використовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Коли не застосовують»). Існує обмежений досвід використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® пацієнтам з легкою та помірною печінковою недостатністю; проте пацієнтам з легкою та помірною печінковою недостатністю корекція початкової дози лікарський засібу ЕдарбіКлор^® не потрібна.

Тіазиди слід використовувати обережно пацієнтам з розладим функції печінки (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»). Незначні зміни в балансі рідини та електролітів в організмі, спричинені тіазидними діуретиками, можуть викликати печінкову кому. Рекомендується ретельний моніторинг.

Пацієнти літнього віку.

Для хворих літнього віку коригування дози лікарський засібу ЕдарбіКлор^® не потрібне; слід виявляти обережність та уважно наглядати за пацієнтами літнього віку (понад 75 років), які можуть мати підвищений ризик розвитку небажаних явищ.

Виснаження пероральносудинного рідинного об’єму.

Пацієнтам з виснаженням пероральносудинного рідинного об’єму або солі (наприклад, пацієнти, у яких спостерігається блювання, діарея або які приймають високі дози діуретиків) використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® слід розпочинати під ретельним медичним наглядом лише після відновлення належного об’єму (див. розділ «Особливості використання»).

Транзиторна гіпотензивна реакція, обумовлена виснаженням об’єму, не перешкоджає подальшому лікуванню хворих, яке зазвичай може бути продовжено без особливих труднощів після стабілізації артеріального тиску і об’єму крові.

Серцева недостатність.

Слід виявляти обережність щодо хворих з артеріальною гіпертензією та застійною серцевою недостатністю, оскільки досвід використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® цим пацієнтам відсутній.

Пацієнти негроїдної раси.

Пацієнтам негроїдної раси, які зазвичай характеризуються як гіпертоніки «з низьким рівнем реніну» з ослабленою відповіддю на блокатори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), корекція дози не потрібна. Вплив на артеріальний тиск і профіль безпеки лікарський засібу ЕдарбіКлор^® у хворих негроїдної раси та представників інших рас аналогічні.

Діти. Лікарський засіб ЕдарбіКлор^® не призначають дітям, оскільки дані щодо безпеки та ефективності використання дітям (віком до 18 років) відсутні.

Є обмежені дані щодо передозування лікарський засібом.

Азилсартану медоксоміл. Зважаючи на фармакологічні ефекти, основним проявом передозування азилсартану медоксомілом, ймовірно, буде симптоматична гіпотензія і запаморочення. У період контрольованих клінічних досліджень за участю здорових добровольців азилсартану медоксоміл, який застосовували у дозах до 320 мг 1 раз на добу протягом 7 днів, переносився добре. За умови передозування потрібно проводити підтримувальну терапію з огляду на клінічний стан пацієнта. Азилсартан не виводиться за допомогою діалізу.

Хлорталідон. До симптомів гострого передозування належать: нудота, слабкість, запаморочення та розлади електролітного балансу. Специфічний антидот до лікарський засібу відсутній. Рекомендоване промивання шлунка з подальшою підтримувальною терапією. За потрібності до цієї терапії можна додати розчин декстрози і натрію хлориду з калієм, який слід вводити пероральновенно обережно.

У таблиці 1 за категоріями «система-орган-клас» та за частотою представлено небажані реакції, що розглядаються як принаймні можливо пов’язані з терапіям. Частота визначається згідно з наведеними нижче критеріями.

Дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (частоту не можна визначити на основі наявних даних).

Таблиця 1

Додаткова інформація про окремі компоненти.

Небажані реакції, які, як відомо, виникають при застосуванні кожного компонента окремо, але не спостерігаються в клінічних дослідженнях, можуть виникати у період терапія лікарський засібом ЕдарбіКлор^®.

Азилсартану медоксоміл.

Крім побічних реакцій, зазначених вище для лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, були зареєстровані такі небажані реакції для азилсартану медоксомілу, як периферичні набряки, мігрень і підвищений рівень креатинфосфокінази в крові, що були зареєстровані як нечасті.

У період клінічних випробувань рідко повідомлялося про розлади функції нирок. Тяжкий ангіоневротичний набряк може виникати рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Хлорталідон.

Крім побічних реакцій, зазначених вище щодо лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, були зареєстровані небажані реакції при застосуванні хлорталідону (див. табл. 2).

Таблиця 2

Опис окремих побічних реакцій.

Розлади функції нирок і ниркова недостатність були зареєстровані як нечасті небажані реакції в поєднанні з підвищенням креатиніну крові; більшість з цих випадків були оборотними або у період терапія, або після припинення використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^®, і жоден з них не вимагав проведення діалізу.

Як і за умови використання інших АРА, рідко може виникати тяжкий ангіоневротичний набряк (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Лабораторні дослідження.

Креатинін сироватки крові.

Підвищення рівня креатиніну в крові є відомим фармакологічним ефектом антагоністів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), таких як антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ та інгібітори АПФ, і пов’язане зі ступенем зниження артеріального тиску. Терапія лікарський засібом ЕдарбіКлор^® призводило до більшої частоти підвищення рівня креатиніну в крові порівняно з прийомом азилсартану медоксомілу та хлорталідону. Підвищення рівнів креатиніну були, як правило, транзиторними або непрогресуючими і оборотними та асоціювалися із більш вираженим зниженням артеріального тиску.

Сечова кислота.

Використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® було пов’язане з підвищенням рівня сечової кислоти в сироватці крові, що узгоджується з відомими фармакологічними ефектами діуретиків. Підвищення рівня сечової кислоти залежить від дози хлорталідону, хоча повідомлення про маніфестацію подагри в різних групах терапія були нечастими, навіть у довгострокових дослідженнях.

Гемоглобін і гематокрит.

Використання лікарський засібу ЕдарбіКлор^® асоціювалося з невеликим зниженням гематокриту, рівня гемоглобіну та кількості еритроцитів, що узгоджується з відомими фармакологічними ефектами інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

Постмаркетинговий період. Спостерігалися такі небажані реакції: нудота, непритомність, втрата свідомості, висипи, свербіж, ангіоневротичний набряк. Оскільки дані про ці реакції стосуються групи хворих невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із використанням лікарський засібу.

3 роки.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці!

По 14 таблеток у блістері; по 1 або по 2 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Такеда Ірландія Лтд, Ірландія/Takeda Ireland Ltd, Ireland.

Брей Бізнес Парк, Кілруддері, Ко. Уіклоу, Ірландія / Bray Business Park, Kilruddery, Co. Wicklow, Ireland.