Едюрант таблетки, в/плів. обол. по 25 мг №30 у флак.

діюча речовина: rilpivirine hydrochloride;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, має у складі рилпівірину гідрохлориду у кількості, що відповідає 25 мг рилпівірину;

додаткові компоненти: повідон (КЗ0); полісорбат 20; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна силікатована; магнію стеарат; гіпромелоза 2910 6mРа.s; макрогол 3000; триацетин; титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі, круглі двоопуклі таблетки з тисненням «ТМС» з одного боку та «25» з іншого.

Антивірусні засоби системної дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G05.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Рилпівірин є діарилпіримідиновим ННІЗТ ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередкована неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1. Рилпівірин не пригнічує клітинні ДНК-полімерази α, β і γ людини.

Противірусна дія in vitro

Рилпівірин активний відносно лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу в гостроінфікованій лінії Т-клітин; середнє значення 50 % ефективної концентрації (ЕС₅₀) для HIV-1/IIIB становить 0,73 нм (0,27 нг/мл). Хоча рилпівірин продемонстрував обмежену активність in vitro щодо ВІЛ-2 (значення ЕС₅₀ в діапазоні від 2510 до 10830 нм (від 920 до 3970 нг/мл)), терапія ВІЛ-2 інфекції Едюрантом^® не рекомендується через відсутність клінічних даних.

Крім того, рилпівірин продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H) з показниками EC₅₀ у діапазоні від 0,07 до 1,01 нм (0,03 до 0,37 нг/мл), а також щодо первинних ізолятів групи O з показниками EC₅₀ у діапазоні від 2,88 до 8,45 нм (1,06 до 3,10 нг/мл).

Резистентність

У клітинних культурах. Резистентні до рилпівірину штами відбиралися у культурах клітин, починаючи з ВІЛ-1 дикого типу різного походження і підтипів, а також стійких до ННІЗТ штамів ВІЛ-1. Найбільш часто виникаючими мутаціями, які асоціювалися з резистентністю, були L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C і M230I.

Резистентність до рилпівірину визначалася як кратна зміна (FC) EC₅₀ вище біологічного порогового значення (BCO), характерного для методу аналізу, що використовується.

У хворих з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. Для досліджень резистентності було використано більш широке поняття вірусологічної невдачі, ніж для первинного аналізу ефективності. При кумулятивному аналізі загальної резистентності на 48 тижні ІІІ фази досліджень у 62 (з 72) хворих з вірусологічною невдачею у групі Едюранту^® були дані тестування резистентності на початку терапія та на момент невдачі. У цьому аналізі ННІЗТ-асоційованими резистентними мутаціями, які розвивалися, найчастіше були: V90I, K101E, Е138К, Е138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. У період клінічних досліджень наявність мутацій V90I та V189I на початку терапія не впливала на відповідь на терапію. Мутація E138K, як правило у поєднанні з мутацією M184I, виникала найбільш часто при лікуванні рилпівірином. У аналізі на 48 тижні у 31 пацієнта з 62 з вірусологічною невдачею була продемонстрована поява супутніх ННІЗТ- та НІЗТ-мутацій; у 17 випадках з 31 це була комбінація мутацій E138K та M184I. Найчастіші мутації зберігалися в аналізах на 48 та 96 тижнях.

У кумулятивному аналізі резистентності на 96 тижні спостерігалася нижча частота виникнення вірусологічних невдач протягом других 48 тижнів терапія, ніж протягом перших 48 тижнів. У аналізі від 48 до 96 тижня 24 (3,5 %) та 14 (2,1 %) вірусологічних невдач додатково виникло у групі Едюранту^® та ефавіренцу відповідно. 9 з 24 та 4 з 14 цих вірусологічних невдач виникли у хворих з вихідним вірусним навантаженням < 100 000 копій/мл.

З огляду на всі наявні дані досліджень in vitro та in vivo у хворих, яким раніше не застосовували антиретровірусне терапія, нижчезазначені мутації, пов’язані з резистентністю, при їх наявності на початку терапія можуть впливати на активність рилпівірину: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I і M230L. Дані мутації, пов’язані з резистентністю до рилпівірину, потрібно враховувати лише при застосуванні Едюранту^® пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусного терапія. Зазначені мутації, асоційовані з резистентністю, були отримані в дослідженнях in vivo у хворих, які раніше не отримували антиретровірусного терапія, тому не можна посилатися на наведені дані для прогнозування ефективності Едюранту^® у хворих з вірусологічною невдачею попередньої антиретровірусної терапії.

Як і для інших антиретровірусних засобів, при призначенні Едюранту^® слід керуватися результатами аналізу на резистентність.

Перехресна резистентність.

Сайт-спрямований ННІЗТ мутантний вірус. Рилпівірин демонстрував антивірусну активність проти 64 (96 %) штамів з 67 рекомбінантних лабораторних штамів ВІЛ-1 з однією мутацією в гені зворотної транскриптази, асоційованою з резистентністю до ННІЗТ, у т.ч. з найбільш частими мутаціями K103N та Y181C. Одиничними мутаціями, пов’язаними із втратою чутливості до рилпівірину, були K101P, Y181I та Y181V. Поява мутації K103N сама по собі не спричиняла зниження чутливості до рилпівірину, проте комбінація мутацій K103N та L100I демонструвала зниження чутливості до рилпівірину у 7 разів.

Ізоляти рекомбінантних штамів. Рилпівірин зберігав активність (FC ≤ BCO) проти 62 % з 4786 ізолятів рекомбінантних штамів ВІЛ-1, резистентних до ефавіренцу та/або невірапіну.

Пацієнти з ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. У кумулятивному аналізі на 96 тижні ІІІ фази досліджень (ECHO та THRIVE) 42 з 86 хворих з вірусологічною невдачею терапія Едюрантом^® продемонстрували резистентність до рилпівірину, викликану терапіям (генотипний аналіз). У цих хворих частота фенотипічної перехресної резистентності до інших ННІЗТ була такою: етравірин 32/42, ефавіренц 30/42 та невірапін 16/42. Серед хворих з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій/мл 9 з 27 хворих з вірусологічною невдачею терапія Едюрантом^® продемонстрували резистентність до рилпівірину (генотипний аналіз) з частотою фенотипічної перехресної резистентності до етравірину – 4/9, ефавіренцу – 3/9 та невірапіну – 1/9.

Вплив на показники електрокардіограми.

Вплив використання Едюранту^® у рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу на коригований інтервал QT (QTc) оцінювався у клінічному дослідженні за участю 60 здорових добровольців. При застосуванні у рекомендованій дозі клінічно важливого впливу Едюранту^® на інтервал QTс не спостерігалося.

При вивченні використання Едюранту^® в надтерапевтичних дозах (75 мг один раз на день і 300 мг один раз на день) здоровим добровольцям максимальне середнє і узгоджене в часі (верхня межа довірчого інтервалу 95 %) відхилення у значеннях інтервалу QTcF між досліджуваним лікарський засібом і плацебо після корекції значень становило 10,7 (15,3) і 23,3 (28,4) мс відповідно. На тлі рівноважного стану прийом лікарський засібу в дозах 75 мг один раз на день та 300 мг один раз на день призводив до підвищення C_max приблизно в 2,6 та 6,7 раза відповідно, в порівнянні з середнім значенням C_max при застосуванні Едюранту^® в рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості рилпівірину оцінювалися у дорослих здорових добровольців і у ВІЛ-1-інфікованих хворих віком від 12 років, які раніше не отримували антиретровірусної терапії. Експозиція рилпівірину зазвичай була нижчою у ВІЛ-1-інфікованих хворих, ніж у здорових добровольців.

Всмоктування

Після прийому перорально максимальна концентрація рилпівірину у плазмі зазвичай досягається протягом 4 – 5 годин. Абсолютна біодоступність Едюранту^® невідома.

Вплив їжі на абсорбцію

Експозиція рилпівірину була приблизно на 40 % нижчою при прийомі Едюранту^® натще порівняно з такою при прийомі разом з їжею стандартної калорійності (533 ккал) або з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (928 ккал). Коли Едюрант^® застосовували тільки разом з багатими на білок поживними напоями, експозиція була на 50 % нижчою, ніж при прийомі з їжею. Едюрант^® слід вживати у період їди для досягнення оптимальної абсорбції. Прийом Едюранту^® натще або тільки разом з багатими на білок поживними напоями може призвести до зниження концентрації рилпівірину в плазмі та зниження терапевтичного ефекту Едюранту^® (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Розподіл

Рилпівірин приблизно на 99,7 % зв’язується з білками плазми in vitro, в першу чергу, з альбумінами. Розподіл рилпівірину в інших середовищах, окрім плазми (наприклад спинномозковій рідині, секреті статевих шляхів), у людей не вивчався.

Біотрансформація

Дослідження in vitro показують, що рилпівірин головним чином піддається окисному метаболізму за участю системи цитохрому Р450 (CYP) ЗА.

Виведення

Кінцевий період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 годин. Після перорального прийому одноразової дози ¹⁴С-рилпівірину близько 85 % і 6,1 % дози лікарський засібу, що має у складі радіоактивну мітку, було виявлено в калі та сечі відповідно. Виведення рилпівірину у незмінному вигляді з фекаліями в середньому складало 25 % прийнятої дози. Лише незначна кількість рилпівірину у незміненому вигляді (< 1 % дози) була виявлена у сечі.

Особливі групи хворих

Діти.

Фармакокінетика рилпівірину після використання Едюранту^® у дозі 25 мг один раз на добу ВІЛ-1-інфікованим дітям, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії, була зіставною із фармакокінетикою рилпівірину у ВІЛ-1-інфікованих дорослих хворих, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії. Так як і у дорослих, впливу маси тіла у ході дослідження С213 (від 33 кг до 93 кг) на фармакокінетику рилпівірину не спостерігалося.

Наразі фармакокінетика рилпівірину у дітей віком до 12 років вивчається. Рекомендації стосовно дозування для дітей віком до 12 років не можуть бути сформульовані через недостатність даних (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Пацієнти літнього віку. Популяційний аналіз фармакокінетики у ВІЛ-1-інфікованих хворих показав, що фармакокінетика рилпівірину залишається незмінною для всіх вікових груп (від 18 до 78 років). Було оцінено лише трьох хворих віком від 65 років. Корекція дози для хворих літнього віку не потрібна, проте слід дотримуватися обережності при застосуванні Едюранту^® цій групі хворих (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Стать. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину у чоловіків і жінок виявлено не було.

Етнічне походження. Популяційний аналіз фармакокінетики рилпівірину у ВІЛ-1-інфікованих хворих показав, що етнічне походження не має клінічно значущого впливу на експозицію рилпівірину.

Розлади функції печінки. Рилпівірин переважно метаболізується і виводиться печінкою. У дослідженні порівнювали 8 хворих з легким розладим функції печінки (клас A за шкалою Чайльда – П’ю) з 8 пацієнтами контрольної групи та 8 хворих з помірним розладим функції печінки (клас В за шкалою Чайльда – П’ю) з 8 пацієнтами контрольної групи. Експозиція багаторазової дози рилпівірину була на 47 % вищою у хворих з легким розладим функції печінки та на 5 % вищою у хворих з помірним розладим функції печінки. Однак не слід виключати ймовірність значного підвищення експозиції фармакологічно активного, незв’язаного рилпівірину у хворих з помірним розладим функції печінки.

Потрібності у корекції дози Едюранту^® для хворих з помірним розладим функції печінки немає, проте слід обережно призначати її таким пацієнтам. Використання Едюранту^® пацієнтам з тяжкою формою печінкової недостатності (клас С за шкалою Чайльда – П’ю) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Едюрант^® таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Пацієнти з супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або С. Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що супутня інфекція вірусу гепатиту В та/або С не мала клінічно значущого впливу на експозицію рилпівірину.

Розлади функції нирок. Фармакокінетика рилпівірину не вивчалась у хворих з нирковою недостатністю. Рилпівірин виводиться нирками у незначній кількості. Немає потрібності в корекції дози для хворих з легким або помірним розладим функції нирок. У хворих з тяжким розладим функції нирок або з термінальною стадією захворювання нирок концентрація рилпівірину у плазмі крові може підвищуватись через зміни в абсорбції лікарський засібу, розподілі та/або метаболізмі на фоні розлади функції нирок, тому Едюрант^® таким пацієнтам застосовують обережно. Пацієнтам з тяжким розладим функції нирок або з термінальною стадією захворювання нирок Едюрант^® у поєднанні з потужними інгібіторами CYP3A застосовують лише за умови, якщо переваги такого використання значно переважають потенційний ризик. Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками плазми, малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз можуть істотно прискорити виведення рилпівірину з організму (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Вагітність і післяпологовий період.

Загальна концентрація рилпівірину після його прийому у дозі 25 мг один раз на день у складі антиретровірусної терапії у час вагітності (однаково для 2-го та 3-го триместру) була нижчою у порівнянні з післяпологовим періодом (див. таблицю 1). Зниження фармакокінетичних показників незв’язаного (активного) рилпівірину у час вагітності було менш вираженим у порівнянні з післяпологовим періодом, ніж загального рилпівірину.

У жінок, які отримували рилпівірин у дозі 25 мг один раз на добу протягом 2-го триместру вагітності, середні інтраіндивідуальні значення С_max, AUC_24h та C_min загального рилпівірину були відповідно на 21 %, 29 % та 35 % нижчими, ніж у післяпологовий період; протягом 3-го триместру вагітності значення C_max, AUC_24h та C_min були відповідно на 20 %, 31 % та 42 % нижчими, ніж після пологів.

Таблиця 1

Значення фармакокінетичних показників загального рилпівірину після його використання у дозі 25 мг один раз на добу у складі антиретровірусної терапії протягом 2-го, 3-го триместрів вагітності та у післяпологовий період

Едюрант^® у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для терапія інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ-1), у дорослих та дітей віком від 12 років, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, з вірусним навантаженням ≤ 100000 РНК ВІЛ-1 копій/мл.

Слід керуватися даними з генотипного тестування на резистентність перед призначенням терапія Едюрантом^®.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Одночасне застосовування з деякими групами медикаментів, такими як:

• протисудомні лікарський засіби: карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;
• антимікобактеріальні лікарський засіби: рифампіцин, рифапентин;
• інгібітори протонної помпи: омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
• системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком використання одноразових доз;
• трава звіробою звичайного (Hypericum perforatum),

оскільки це може призвести до значного зниження концентрації рилпівірину в плазмі (за рахунок індукції ферментів CYP3A або збільшення рН шлунка) та втрати терапевтичного ефекту Едюранту^® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарські лікарський засіби, які впливають на експозицію рилпівірину

Рилпівірин в основному метаболізується за участю цитохрому Р450 (CYP) ЗА. Таким чином, лікарські лікарський засіби, які індукують або пригнічують CYP3A, можуть вплинути на кліренс рилпівірину (див. розділ «Фармакокінетика»). Одночасне використання Едюранту^® і лікарських лікарський засібів, які індукують CYP3A, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Едюранту^®.

Одночасне використання Едюранту^® та лікарський засібів, які пригнічують CYP3A, призводило до збільшення концентрації рилпівірину в плазмі.

Одночасне використання Едюранту^® та лікарський засібів, які підвищують pH в шлунку, спричиняє зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що може зменшувати терапевтичний ефект Едюранту^®.

Медикаменти, на які впливає рилпівірин

Використання Едюранту^® у дозі 25 мг один раз на добу навряд чи буде проявляти клінічно значущий вплив на експозицію медикаментів, що метаболізуються за участю ферментів CYP.

Рилпівірин є інгібітором P-глікопротеїну in vitro (концентрація напівмаксимального пригнічення (IC₅₀) становить 9,2 мкм). У клінічних дослідженнях не виявлено суттєвого впливу рилпівірину на фармакокінетику дигоксину. Однак не слід виключати здатність рилпівірину підвищувати концентрацію в плазмі крові інших лікарський засібів, які транспортуються за участю Р-глікопротеїну та є більш чутливими до пригнічення Р-глікопротеїну у кишечнику (наприклад, дабігатрану етексилат).

Було виявлено, що рилпівірин in vitro пригнічує білок-транспортер MATE-2K зі значенням IC₅₀ ˂ 2,7 нм. Клінічна важливість цих даних невідома.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих хворих. Встановлені та теоретично ймовірні взаємодії між рилпівірином та деякими антиретровірусними та іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (збільшення позначається як «↑», зниження – як «↓» та відсутність змін – як «↔», не застосовується – як «НЗ», довірчий інтервал – як «ДІ»).

Таблиця 2

Взаємодії та рекомендації щодо дозування при застосуванні з іншими лікарськими засобами

* Взаємодія між Едюрантом^® і лікарським засобом оцінювалася у ході клінічного дослідження. Всі інші лікарські взаємодії є передбачуваними.

# Це дослідження взаємодій було проведено із використанням дози, що перевищує рекомендовану дозу Едюранту^®, з метою оцінки максимального ефекту при спільному застосуванні медикаментів. Рекомендація щодо дозування Едюранту^® 25 мг один раз на добу.

¹ Дане дослідження взаємодії проводилося з дозами Едюранту^®, вищими за рекомендовані.

Медикаменти, які подовжують інтервал QT

Існує обмежена інформація щодо ймовірності фармакодинамічної взаємодії між рилпівірином та лікарськими засобами, які подовжують інтервал QT на ЕКГ. У ході дослідження за участю здорових добровольців застосовувалися надтерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на добу і 300 мг один раз на добу), що призводило до подовження інтервалу QT на ЕКГ (див. розділ «Фармакодинаміка»). Едюрант^® слід обережно використовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння/мерехтіння.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із використанням антиретровірусних лікарський засібів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати залишкового ризику передачі ВІЛ. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів для попередження передачі ВІЛ-інфекції.

Вірусологічна невдача і розвиток резистентності.

Використання Едюранту^® не оцінювалося у хворих з попередньою вірусологічною невдачею терапія іншими антиретровірусними лікарський засібами. Наведеним у розділі «Фармакодинаміка» переліком асоційованих з рилпівірином мутацій слід керуватись лише за умови призначення Едюранту^® пацієнтам, які раніше не отримували антиретровірусного терапія.

У сумарному аналізі ефективності клінічних досліджень ІІІ фази тривалістю 96 тижнів за участю дорослих хворих, пацієнти з вихідним вірусним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл, які отримували Едюрант^®, мали підвищений ризик вірусологічної невдачі (18,2 % у групі Едюранту^® проти 7,9 % у групі ефавіренцу) у порівнянні з пацієнтами з вихідним вірусологічним навантаженням ≤100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл (5,7 % у групі Едюранту^® проти 3,6 % у групі ефавіренцу). Підвищений ризик вірусологічної невдачі у хворих в групі Едюранту^® спостерігався протягом перших 48 тижнів клінічного дослідження (див. розділ «Фармакодинаміка»). Пацієнти з вихідним вірусологічним навантаженням > 100 000 ВІЛ-1 РНК копій/мл та вірусологічною невдачею попереднього терапія показали вищу резистентність, набуту за час терапія, до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ). Резистентність до ламівудину/емтрицитабіну розвивалася частіше у хворих з вірусологічно невдалим терапіям рилпівірином, ніж у хворих з вірусологічно невдалим терапіям ефавіренцом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Дані, отримані у ході дослідження С213 використання лікарський засібу підліткам (віком від 12 до 18 років), загалом відповідали даним, наведеним вище (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Терапія рилпівірином хворих дитячого віку слід розпочинати лише за умови очікуваного задовільного дотримання режиму антиретровірусного терапія, оскільки недостатнє дотримання режиму терапії може спричинити розвиток резистентності та втрату подальших альтернатив у лікуванні.

Слід керуватися даними генотипного тестування на резистентність перед призначенням Едюранту^®, як і інших антиретровірусних медикаментів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Серцево-судинна система

У надтерапевтичних дозах (75 мг та 300 мг один раз на добу) рилпівірин спричиняв подовження інтервалу QTк на електрокардіограмі (ЕКГ) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Небажані реакції» та «Фармакокінетика»). Використання Едюранту^® у рекомендованій дозі 25 мг один раз на добу не чинить суттєвого клінічного впливу на інтервал QTк. Едюрант^® слід обережно використовувати одночасно з лікарськими засобами, які призводять до ризику розвитку тріпотіння/мерехтіння.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та (або) вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci. Будь-які прояви запалення слід оцінювати та за умови потрібності призначати терапія.

Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку терапія (див. розділ «Небажані реакції»).

Вагітність

Едюрант^® слід використовувати у час вагітності лише тоді, коли користь від використання значно переважає потенційний ризик.

Спостерігалося зниження експозиції рилпівірину при застосуванні у дозі 25 мг один раз на добу у час вагітності. У ході досліджень ІІІ фази було встановлено, що зниження експозиції рилпівірину, схоже на те, що спостерігалося у час вагітності, було пов’язане з підвищеним ризиком вірусологічної невдачі, тому вірусологічне навантаження слід уважно контролювати (див. розділи «Використання в час вагітності або лактації», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Крім того, слід розглянути ймовірність переходу на іншу схему антиретровірусної терапії.

Важлива інформація щодо деяких інгредієнтів Едюранту^®

Едюрант^® має у складі лактозу. Відповідно, лікарський засіб не слід призначати пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Дані щодо використання Едюранту^® вагітним жінкам обмежені (менше ніж 300 завершених вагітностей). У час вагітності спостерігалися знижені експозиції рилпівірину, тому вірусологічне навантаження слід уважно контролювати.

Дослідження на тваринах продемонстрували відсутність прямого чи непрямого шкідливого впливу на резасібивну функцію. Як запобіжний захід бажано уникати використання Едюранту^® у час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає рилпівірин у грудне молоко людини. Едюрант^® виділяється з грудним молоком у щурів. У зв’язку з ймовірністю передачі ВІЛ-інфекції та розвитку небажаних реакцій у немовлят лактації протипоказане.

Фертильність

Дані щодо впливу рилпівірину на фертильність людини відсутні. Клінічно значущого впливу на фертильність у дослідженнях на тваринах не відзначалося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Едюрант^® не має або має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Однак у деяких хворих на тлі терапії Едюрантом^® спостерігалися втомлюваність, запаморочення та сонливість. Це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Терапію повинен починати лікар, який має досвід терапія ВІЛ-інфекції.

Дозування

Едюрант^® завжди слід використовувати у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами

Дорослі та діти віком від 12 років

Рекомендована доза Едюранту^® – одна таблетка 25 мг один раз на день перорально. Едюрант^® слід вживати у період їди (див. розділ «Фармакокінетика»).

Корекція дози

Для хворих, які одночасно отримують рифабутин, доза Едюранту^® має бути збільшена до 50 мг (2 таблетки по 25 мг) один раз на добу. Після припинення використання рифабутину дозу Едюранту^® слід знизити до 25 мг один раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пропуск дози

За умови пропуску прийому Едюранту^® в межах 12 годин від звичайного часу прийому пропущену таблетку слід прийняти з їжею якомога швидше та відновити звичний режим прийому лікарського засобу. Якщо з часу звичайного прийому пройшло більше 12 годин, слід відновити звичний режим прийому Едюранту^®, не приймаючи пропущену таблетку.

Якщо протягом 4 годин після прийому Едюранту^®, сталося блювання, слід прийняти ще одну таблетку з їжею. Якщо блювання сталося більше ніж через 4 години після прийому Едюранту^®, пацієнту не слід вживати додаткову дозу.

Спосіб використання

Едюрант^® слід вживати перорально 1 раз на день у період їди (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки Едюранту^®, вкриті плівковою оболонкою, слід ковтати цілими, запиваючи водою, не розжовуючи та не подрібнюючи їх.

Пацієнти літнього віку

Дані щодо використання рилпівірину пацієнтам віком понад 65 років обмежені. Літнім пацієнтам корекція дози Едюранту^® не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікарський засіб слід використовувати обережно пацієнтам літнього віку.

Розлади функції нирок

Використання Едюранту^® вивчалося головним чином у хворих без розлади функції нирок. Пацієнтам з ураженням нирок легкого або помірного ступеня корекція дози не потрібна. Едюрант^® слід використовувати обережно пацієнтам з тяжким ураженням нирок або з термінальною стадією захворювання нирок. Пацієнтам з тяжким ураженням або з термінальною стадією захворювання нирок Едюрант^® у комбінації з сильними інгібіторами CYP3A (наприклад такими, як посилений ритонавіром інгібітор протеази ВІЛ) застосовують лише за умови, якщо потенційні переваги терапія переважають ризик (див. розділ «Фармакокінетика»).

Використання Едюранту^® призводило до невеликого збільшення середнього рівня креатиніну в сироватці крові на початку терапія, яке залишалося стабільним з часом і не вважалося клінічно важливим (див. розділ «Небажані реакції»).

Розлади функції печінки

Інформація щодо використання рилпівірину пацієнтам з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня (клас А або В за шкалою Чайлда – П’ю) обмежена. Корекція дози пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю не потрібна. Пацієнтам з ураженням печінки помірного ступеня слід використовувати Едюрант^® обережно. Використання лікарський засібу пацієнтам з тяжким ураженням печінки (клас С за шкалою Чайлда – П’ю) не досліджувалося, тому не рекомендується призначати Едюрант^® таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Вагітність

У час вагітності спостерігалися знижені експозиції рилпівірину, тому вірусологічне навантаження слід уважно контролювати. Крім того, слід розглянути ймовірність переходу терапія на іншу схему антиретровірусної терапії (АРТ).

Діти.

Безпека та ефективність використання Едюранту^® дітям віком до 12 років не встановлені. Немає доступних даних.

Специфічного антидоту для терапія передозування Едюрантом^® не існує. Досвід передозування Едюрантом^® у людини обмежений. Прояви передозування можуть включати головний біль, нудоту, запаморочення та/або розлади сну. Терапія передозування Едюрантом^® включає загальні підтримувальні заходи, зокрема моніторинг життєво важливих функцій та показників ЕКГ (інтервал QT), а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Подальше терапія проводиться відповідно до клінічних показань або згідно з рекомендаціями національних токсикологічних центрів. Оскільки рилпівірин значною мірою зв’язується з білками, малоймовірно, що діаліз може суттєво прискорити виведення активної речовини з організму.

Профіль безпеки

Впродовж програми клінічних досліджень (1368 хворих у ході контрольованих клінічних випробувань ІІІ фази TMC278-C209 (ЕСНО) та TMC278-C215 (THRIVE)) у 55,7 % хворих виникла принаймні одна побічна реакція. У ході клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями (≥ 2 %) щонайменше помірної інтенсивності були депресія (4,1 %), головний біль (3,5 %), безсоння (3,5 %), висипання (2,3 %) та біль у животі (2,0 %). Найчастіші серйозні небажані реакції, пов’язані з терапіям, були зафіксовані у 7 (1,0 %) хворих, які отримували рилпівірин. Медіана тривалості використання лікарський засібу становила 104,3 тижня у групі Едюранту^® та 104,1 тижня у групі ефавіренцу. Більшість побічних реакцій виникала протягом перших 48 тижнів терапія.

Відхилення лабораторних показників від норми (3 або 4 ступеня тяжкості), які виникали у період терапія та вважалися побічними реакціями, про які повідомляли у групі Едюранту^®, включали підвищення рівня панкреатичної амілази (3,8 %), підвищення рівня АСТ (2,3 %), підвищення рівня АЛТ (1,6 %), підвищення рівня холестерину ЛПНЩ (натще 1,5 %), зниження кількості лейкоцитів у крові (1,2 %), підвищення рівня ліпази (0,9 %), підвищення рівня білірубіну (0,7 %), підвищення рівня тригліцеридів (натще 0,6 %), зниження гемоглобіну (0,1 %), зниження кількості тромбоцитів (0,1 %) та збільшення рівня загального холестерину (натще 0,1 %).

Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці

Небажані реакції, відзначені у дорослих хворих, які отримували Едюрант^®, наведено в таблиці 3. Небажані реакції представлено згідно з класами систем органів із зазначенням частоти виникнення. Частота виникнення побічних реакцій визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до <1/10) і нечасто (від ≥ 1/1000 до <1/100). У кожній групі за частотою небажані реакції представлено в порядку зниження частоти виникнення.

Таблиця 3

Небажані реакції, що спостерігалися на тлі прийому рилпівірину у ВІЛ-1 інфікованих дорослих хворих, які раніше не отримували антиретровірусної терапії (зведені дані 96 тижня досліджень ІІІ фази), N = 686

ФР – фоновий режим

N – кількість хворих

Відхилення лабораторних показників.

У період клінічних досліджень ІІІ фази ЕСНО та THRIVE у групі прийому рилпівірину на 96 тижні середня зміна рівня загального холестерину (натще) від вихідного рівня становила 5 мг/дл, холестерину ЛПВЩ (натще) – 4 мг/дл, холестерину ЛПНЩ (натще) –1 мг/дл і тригліцеридів (натще) – 7 мг/дл.

Окремі небажані реакції.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжкою імунною недостатністю на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART), може виникати запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Також були повідомлення про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит). Однак, відповідно до повідомлень, час появи цих захворювань коливається, такі стани можуть розвиватися через декілька місяців після початку терапія (див. розділ «Особливості використання»).

Діти віком від 12 років

Оцінка безпеки ґрунтується на аналізі даних 48 тижня відкритого неконтрольованого дослідження ІІ фази TMC278-C213, у якому 36 ВІЛ-інфікованих хворих, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, з масою тіла щонайменше 32 кг приймали Едюрант^® у дозі 25 мг один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними лікарський засібами. Середня тривалість використання лікарський засібу становила 63,5 тижня. Хворих, які припинили терапія через небажані реакції, не було. Нових побічних реакцій у порівнянні з такими у дорослих хворих не виявлено.

Більшість побічних реакцій були 1 – 2 ступенів тяжкості. Найчастішими побічними реакціями (будь-якого ступеня тяжкості, частота 10 % або вища) були головний біль (19,4 %), депресія (19,4 %), сонливість (13,9 %), нудота (11,1 %). Відхилень рівнів АСТ/АЛТ від норми 3 – 4 ступеня тяжкості, а також збільшення рівня трансаміназ 3 – 4 ступеня не спостерігалося.

Безпека та ефективність використання Едюранту^® дітям віком до 12 років не встановлені. Немає доступних даних.

Пацієнти із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або С

У ході досліджень у хворих із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В або С, які отримували терапія Едюрантом^®, частота підвищення рівня печінкових ферментів була вищою, ніж у хворих без супутньої інфекції. Те ж саме спостерігалося в групі хворих, які приймали ефавіренц. Фармакокінетична експозиція рилпівірину у хворих із супутньою інфекцією була зіставною з такою у хворих без супутньої інфекції.

3 роки.

Зберігати у заводській упаковці, в захищеному від світла місці, при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з поліпропіленовою кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці.

За рецептом.

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.