Егітинід капсули тв. по 100 мг №60 (15х4)

діюча речовина: іmatinib;

1 капсула має у складі: 100 мг або 400 мг іматинібу у формі мезилату;

додаткові компоненти: лактози моногідрат, кросповідон, магнію стеарат;

склад твердої желатинової капсули по 100 мг: заліза оксид жовтий (Е 172); заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин;

склад твердої желатинової капсули по 400 мг: заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 100 мг: тверді желатинові капсули з кришкою та основою помаранчевого кольору, які містять гранульований порошок білого або жовтуватого кольору;

капсули по 400 мг: тверді желатинові капсули з кришкою та основою помаранчево-коричневого кольору, які містять гранульований порошок білого або жовтуватого кольору.

Антинеопластичні засоби. Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакодинаміка.

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-Abl in vitro, на клітинному та in vivo рівнях. Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у позитивних Bcr-Abl клітинних лініях, а також у щойно уражених лейкемічних клітинах у хворих з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми при хронічному позитивному мієлолейкозі (Rh+) та з гострою лімфобластною лейкемією.

In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних клітин пухлини у тварин.

Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кіt і пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин. Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (ГІСТ), що виражається в активації мутації kit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань), ГЕС/ХЕЛ (гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії) і DFSP (випинаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність лікарський засібу Егітинід базується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді на терапія та тривалості життя без прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях) та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та DFSP (неоперабельній випинаючій дерматофібросаркомі, (dermatofibrosarcoma protuberans)).

Фармакокінетика.

Дія лікарський засібу була вивчена при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі у плазмі аналізувалися в 1 день, а також на 7 день або на 28 день, коли було досягнуто рівноважної концентрації у плазмі крові.

Всмоктування.

Середня абсолютна біодоступність лікарський засібу становить 98 %. У хворих спостерігалась виражена варіабельність рівня AUC іматинібу в плазмі крові після перорального прийому лікарський засібу. Якщо лікарський засіб приймали разом із їжею з високим вмістом жиру, рівень всмоктування іматинібу мінімально зменшувався (зниження на 11 % C_max та подовження t_max на 1,5 години) із незначним зниженням AUC (7,4 %) порівняно зі станом натще. Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування лікарський засібу не вивчався.

Розподіл.

За даними in vitro, при клінічно значущих концентраціях іматинібу його зв’язування з білками плазми крові становить 95 % (головним чином з альбуміном і кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїном).

Метаболізм. Основним циркулюючим метаболітом у людини є N-деметильована похідна піперазину, що демонструє in vitro потужність, близьку до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC для цього метаболіту становить тільки 16 % AUC для іматинібу. Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту є близьким до зв’язування вихідної сполуки.

Іматиніб та N-деметильований метаболіт разом становлять приблизно 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC_(0-48h)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.

Результати in vitro досліджень свідчать, що CYP3A4 є основним людським ферментом Р450, який каталізує біотрансформацію іматинібу. На панелі потенційно взаємодіючих медикаментів (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) показано, що тільки еритроміцин (ІС₅₀ 50 мкмоль) та флуконазол (ІС₅₀ 118 мкмоль) гальмують метаболізм іматинібу, що може мати клінічне значення.

Доведено, що in vitro іматиніб є конкурентним інгібітором маркерних субстратів для CYP2C9, CYP2D6 та CYP3A4/5. Значення К_і на людських печінкових мікросомах становило 27, 7,5 та 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна плазмова концентрація іматинібу у хворих становить 2–4 мкмоль/л, тому ймовірне гальмування метаболізму одночасно введених медикаментів, що метаболізуються за участю CYP2D6 та/або CYP3A4/5. Іматиніб не перешкоджає біотрансформації 5-фторурацилу, але інгібує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного гальмування CYP2C8 (К_і = 34,7 мкмоль). Таке значення К_і є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у хворих, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення.

Після перорального використання міченого радіоактивним ізотопом ¹⁴С іматинібу приблизно 81 % дози виводиться протягом 7 днів з калом (68 % дози) та сечею (13 % дози). У незміненому вигляді виводиться близько 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта лікарський засібу виводиться у вигляді метаболітів.

Плазмова фармакокінетика

Після перорального введення здоровим добровольцям період напіввиведення t_1/2 становив приблизно 18 годин, що свідчить на користь прийому лікарський засібу один раз на добу. Зростання середнього значення AUC при збільшенні дози мало лінійний і дозопропорційний характер за умови прийому іматинібу перорально у дозі від 25 мг до 1000 мг. Змін у кінетиці іматинібу після повторного введення не спостерігалось, а накопичення було у 1,5-2,5 раза більшим у стані рівноваги при введенні лікарський засібу один раз на добу.

Фармакокінетика у хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами

У хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами експозиція у рівноважному стані була у 1,5 раза вищою, ніж у хворих з ХМЛ при застосуванні такого ж дозування (400 мг на добу). На основі даних попереднього популяційного фармакокінетичного аналізу для хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами було знайдено три перемінних (альбумін, лейкоцити та білірубін), які мали статистично значущий взаємозв’язок з фармакокінетикою іматинібу. Зниження рівня альбуміну зумовлювало зниження кліренсу (CL/f); вищий рівень лейкоцитів призводив до зниження CL/f. Однак цей взаємозв’язок не був достатньо вираженим, щоб вимагати корекції дозування. У цієї категорії хворих наявність метастазів в печінку, ймовірно, може призводити до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика в популяціях

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних щодо хворих з ХМЛ показали незначний вплив віку на об’єм розподілу (збільшення на 12 % у хворих віком > 65 років). Така зміна не вважається клінічно значимою. Вплив маси тіла на кліренс іматинібу є таким, що для хворих з масою тіла 50 кг очікується середній кліренс 8,5 л/год, тоді як для хворих з масою тіла 100 кг кліренс зростатиме до 11,8 л/год. Такі зміни не вважаються достатніми, щоб вимагати корекції дози на основі маси тіла. Впливу статі пацієнта на кінетику іматинібу не виявлено.

Фармакокінетика у дітей

Як і в дорослих хворих, іматиніб швидко всмоктувався після перорального прийому педіатричними пацієнтами в дослідженнях фази І та фази ІІ. При введенні дітям 260 та 340 мг/м²/добу досягалась така ж експозиція, як відповідно при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих хворих. Порівняння AUC_(0-24) на день 8 та в день 1 при застосуванні дози 340 мг/м²/добу виявило 1,7-разове накопичення після повторного прийому один раз на добу.

На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу популяцій дітей з гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м² один раз на день (без перевищення дози 400 мг один раз на день) або 340 мг/м² (без перевищення дози 600 мг один раз на день), була подібна до такої у дорослих хворих, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг один раз на день.

Розлади функції органів

Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному об’ємі. Пацієнти з легким та помірним розладим функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 раза рівня альфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного лікарський засібу для іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у хворих з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеною у хворих з різними ступенями розлади функції печінки порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки.

• Терапія хворих (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;
• терапія хворих (дорослих та дітей) з (Ph+ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;
• у складі хіміотерапії хворих (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;
• як монотерапія дорослих хворих з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або яка важко піддається лікуванню;
• терапія дорослих хворих з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (MDS/MPD), пов’язаними з перебудовою гена рецептора тромбоцитарного фактора росту (ТФР);
• терапія дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα.

Ефект від використання іматинібу при трансплантації кісткового мозку недостатньо вивчений.

Показаний також для:

• терапія дорослих хворих з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ);
• ад’ювантної терапії дорослих хворих, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції. Пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію;
• терапія дорослих хворих з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих хворих з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу лікарський засібу.

Лікарський засіби, що можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що інгібують активність ізоферментів CYP3A4 системи цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові лікарський засіби, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Спостерігалось значне підвищення показників (середнє C_max і AUC іматинібу на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців при призначенні іматинібу одночасно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід обережно призначати іматиніб одночасно з інгібіторами CYP3A4.

Лікарський засіби, що можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Діючі речовини, що є індукторами активності CYP3A4 (наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон або Hypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можуть значно знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапія.

При попередньому призначенні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим призначенням іматинібу у дозі 400 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації (C_max) і площі під кривою «концентрація–час» від 0 до ∞ (AUC_0-∞) на 54 % і 74 % відповідно, порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у хворих зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали іматиніб у період використання ензиміндукуючих протиепілептичних лікарський засібів, таких як карбамазепін, окскабазепін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73 % порівняно з таким у хворих, які не приймали ензиміндукуючих протиепілептичних лікарський засібів. Слід уникати одночасного використання рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Лікарський засіби, концентрація яких у плазмі може змінюватись при застосуванні лікарський засібу Егітинід.

Іматиніб підвищує середнє значення C_max і AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 і 3,5 раза, відповідно, що вказує на інгібіцію CYP3A4 іматинібом. Тому слід обережно призначати іматиніб і субстрати CYP3A4 з вузьким терапевтичним вікном (наприклад циклоспорин або пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин).

Іматиніб може підвищувати концентрацію в плазмі крові інших лікарський засібів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, певні інгібітори HMG-CoA-редуктази, такі як статини та ін.).

Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’язку із використанням іматинібу (зокрема геморагії) пацієнти, які потребують використання антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro іматиніб інгібує активність ізоензиму CYP2D6 цитохрому P450 при концентраціях, подібних до тих, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням C_max і AUC метопрололу приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність відносно субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним вікном, таких як метопролол. Для хворих, які застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу (K_i значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалось in vivo після введення 400 мг іматинібу та 1000 мг парацетамолу. Високі дози іматинібу та парацетамолу не вивчались.

Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз іматинібу та парацетамолу необхідна обережність.

У хворих після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватись при одночасному введенні іматинібу. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії на даний час невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного використання іматинібу з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібу та хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватись побічні дії іматинібу, а саме гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомлялось також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, використання іматинібу в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

При призначенні лікарський засібу Егітинід одночасно з іншими лікарський засібами існує потенційний ризик взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні Егітиніду з інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYРЗА4 з вузьким терапевтичним вікном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція Егітиніду може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного використання сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у хворих після тиреоїдектомії, які отримували замісну терапію левотироксином, у період терапія лікарський засібом Егітинід. У таких хворих слід уважно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм Егітиніду здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У хворих з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід уважно перевіряти показники периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалося ушкодження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії Егітинідом з високими дозами хіміотерапевтичних лікарський засібів спостерігалися серйозні розлади функції печінки. Слід уважно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % хворих з уперше виявленою ХМЛ, які застосували Егітинід. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла хворих. За умови раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при потрібності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у хворих літнього віку та хворих із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо хворих з дисфункцією серця.

Пацієнти з хворобами серця

Слід уважно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або нирковою недостатністю в анамнезі. Хворих з будь-якими ознаками та симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід уважно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокарді спостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів, вжиті як заходи для підтримки кровообігу та у раз тимчасової відміни іматинібу. Небажані реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід уважно оцінити користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ. Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання з генним реаранжуванням РТФР, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Хворих із ГЕС/ХЕЛ та хворих із MDS/MPD, що пов’язані з високим рівнем еозинофілів, до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне використання системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів як супутня з іматинібом терапія на етапі початкової фази терапія.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході досліджень у хворих з неоперабельними та/або метастатичними ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та інтратуморальні кровотечі. З огляду на наявні дані, такі фактори, як розмір пухлини та її локалізація, розлади згортання крові, не збільшують ризику виникнення будь-якого типу кровотечі у хворих з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ, слід використовувати стандартну практику моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії астрального відділу шлунка, як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч у період постмаркетингового спостереження у хворих з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. За умови потреби можна розглянути питання про припинення використання лікарський засібу Егітинід.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії Егітинідом.

Лабораторні тести

У період терапії Егітинідом потрібно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Терапія Егітинідом хворих із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться терапія, і частіше зустрічається у хворих з ХМЛ у фазі акселерації або фазі бластної кризи порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Терапія Егітинідом за умови виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

У хворих, які застосовують Егітинід, потрібно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У хворих з розладим функції нирок експозиція іматинібу у плазмі крові вища, ніж у осіб з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з розладим функції нирок слід використовувати мінімальну початкову дозу. Слід обережно лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (дивись розділ «Спосіб використання та дози»).

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей, у тому числі і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого терапія іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується проводити ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність Егітиніду оцінюється на основі даних щодо частоти загальної гематологічної та цитогенетичної відповіді та виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти гематологічної та цитогенетичної відповіді при Ph+ГЛЛ, MDS/MPD, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивної відповіді у дорослих хворих з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випинаючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні хворих зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід використання Егітиніду пацієнтам з MDS/MPD, асоційованими з реаранжуванням гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, що доводили б клінічну користь або збільшення виживаності, при цих захворюваннях не проводилось.

Вагітність. Немає відповідних даних про використання лікарський засібу Егітинід вагітним. Однак дослідження на тваринах виявили резасібивну токсичність, а потенційний ризик для плода невідомий. Егітинід не слід використовувати у час вагітності, за винятком життєвих показань. Якщо лікарський засіб призначено в час вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати щодо потенційного ризику для плода.

Жінкам резасібивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні протизаплідні засоби протягом періоду терапія.

Годування груддю. Інформація стосовно екскреції іматинібу в грудне молоко обмежена. Дослідженнях за участю двох годуючих груддю жінок виявили, що іматиніб та його активний метаболіт можуть потрапляти в грудне молоко. Відношення між концентрацією лікарський засібу у плазмі крові та грудному молоці, досліджене у однієї пацієнтки, дорівнювало 0,5 для іматинібу та 0,9 для метаболіту, що свідчить про більш виражений розподіл метаболіту у молоко. Беручи до уваги об’єднану концентрацію іматинібу та метаболіту і максимальне добове споживання грудного молока немовлям, загальна експозиція мала б бути низькою (приблизно 10 % терапевтичної дози). Однак оскільки вплив експозиції у низьких дозах іматинібу на немовля невідомий, жінки, які застосовують лікарський засіб Егітинід, не повинні годувати груддю.

Фертильність. У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок тварин не порушувалася. Дослідження за участю хворих, які отримують Егітинід для вивчення впливу лікарський засібу на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу лікарський засібу Егітинід на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

Пацієнти повинні знати про ймовірність розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість, при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід терапія хворих зі злоякісними новоутвореннями крові і злоякісними саркомами залежно від нозології.

Для доз лікарський засібу 400 мг та вище (див. рекомендації щодо дозування нижче) застосовують капсули тверді 400 мг.

Для доз лікарський засібу, інших ніж 400 мг та 800 мг (див. рекомендації щодо дозування нижче) застосовують капсули по 100 мг.

Призначені дози слід вживати перорально у період їди, запиваючи великою кількістю води, щоб звести до мінімуму ризик подразнення шлунково-кишкового тракту. Лікарський засіб у дозах 400 або 600 мг призначають один раз на добу, тоді як дозу 800 мг слід призначати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для хворих (у т.ч. дітей), які не можуть проковтнути капсулу, їх вміст можна розчинити у 1 склянці негазованої води або яблучного соку. Суспензію слід випити відразу після її приготування. Оскільки є дані щодо резасібивної токсичності лікарський засібу і потенційного ризику для фертильності людини, жінкам резасібивного віку, які відкривають капсули, слід бути обережними для профілактика контакту лікарський засібу зі шкірою та слизовими оболонками. Після розкриття капсули руки потрібно одразу вимити.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дорослих хворих

Рекомендована доза лікарський засібу Егітинід для дорослих хворих з ХМЛ у хронічній фазі становить 400 мг на добу. Хронічна фаза ХМЛ визначається, якщо задовольняються усі з таких критеріїв: бластів < 15 % у крові та кістковому мозку, базофілів у периферичній крові < 20 %, тромбоцитів > 100 х 10⁹/л.

Рекомендована доза Егітиніду для дорослих хворих у фазі акселерації становить 600 мг/добу. Фаза акселерації визначається за наявністю будь-якого з таких критеріїв: бластів ≥ 15 %, але < 30 % у крові або в кістковому мозку, бластів та пролімфоцитів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку (за умови, що бластів < 30 %), базофілів у периферичній крові ≥ 20 %, тромбоцитів < 100 х 10⁹/л незалежно від терапія.

Рекомендована доза Егітиніду для дорослих хворих з бластним кризом становить 600 мг/добу. Бластний криз визначається, якщо кількість бластів ≥ 30 % у крові або в кістковому мозку або за наявністю екстрамедулярних проявів захворювання, крім гепатоспленомегалії.

Тривалість терапія: у період досліджень терапія іматинібом продовжувалось до прогресування захворювання. Ефект припинення терапія після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання про збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг для хворих із хронічною фазою захворювання або з 600 мг до максимум 800 мг (що приймається по 400 мг двічі на добу) для хворих з фазою акселерації або бластним кризом може розглядатись за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців терапія; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців терапія або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують уважного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при хронічному мієлолейкозі (ХМЛ) у дітей

Дозування для дітей залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м² на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Лікарський засіб можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми ­­– вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвід використання лікарський засібу у невеликої кількості дітей. Немає досвіду використання лікарський засібу Егітинід дітям віком до 2 років.

Питання щодо збільшення дози із 340 мг/м² до 570 мг/м² (не збільшувати понад загальну дозу 800 мг) для дітей можна розглядати за умови відсутності тяжких небажаних лікарських реакцій та тяжкої не пов’язаної з лейкемією нейтропенії або тромбоцитопенії у таких ситуаціях: прогресування захворювання (в будь-який час); відсутність задовільної гематологічної відповіді після принаймні 3 місяців терапія; відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців терапія або втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді. Після збільшення дози пацієнти потребують уважного моніторингу з огляду на ймовірність підвищеної частоти небажаних реакцій при застосуванні вищих доз.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для дорослих хворих

Рекомендована доза лікарський засібу Егітинід для терапія дорослих хворих з Ph+ГЛЛ становить 600 мг на добу. Терапію при цьому захворюванні слід проводити під наглядом експерта в галузі гематології впродовж усіх етапів терапія.

Схема терапія: на основі існуючих даних доведено ефективність та безпеку лікарський засібу Егітинід при застосуванні в дозі 600 мг/добу в комбінації з хіміотерапією у фазах індукції, консолідації та підтримуючій фазі хіміотерапії для дорослих хворих із вперше діагностованою Ph+ГЛЛ. Тривалість терапії Егітинідом може змінюватися залежно від обраної програми терапія, але в більшості випадків більш тривалий прийом Егітиніду дає кращі результати.

Для дорослих хворих з рецидивуючою або рефрактерною Ph+ГЛЛ монотерапія Егітинідом в дозі 600 мг/добу є безпечною, ефективною і може проводитись, доки хвороба не почне прогресувати.

Дозування при гострій лімфобластній лейкемії з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для дітей

Дозування для дітей залежить від площі поверхні тіла (мг/м²). Рекомендована добова доза для дітей з гострою лімфобластною лейкемією з позитивною філадельфійською хромосомою в лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) становить 340 мг/м² (не перевищуючи максимальну добову дозу 600 мг).

Дозування при мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях (MDS/MPD)

Рекомендована доза лікарський засібу Егітинід для терапія хворих з MDS/MPD становить 400 мг на добу.

Тривалість терапія: на даний час завершене тільки одне дослідження; терапія Егітинідом продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості терапія становила 47 місяців (24 дні – 60 місяців).

Дозування при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ)

Рекомендована доза лікарський засібу Егітинід для терапія хворих з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу. Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для хворих, у яких не спостерігається побічних реакцій і якщо відповідь на терапія недостатньо ефективна.

Терапія слід продовжувати доти, доки пацієнт продовжує отримувати від нього користь.

Дозування для хворих з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами (ГІСТ) для ад’ювантної терапії дорослих хворих, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції

Рекомендована доза лікарський засібу Егітинід для терапія дорослих хворих з неоперабельною та/або метастатичною злоякісною стромальною пухлиною ШКТ становить 400 мг на добу. Дані щодо впливу збільшення дози із 400 мг до 600 мг або 800 мг для хворих, у яких хвороба прогресує на тлі низьких доз, обмежені.

Тривалість терапія: в ході досліджень за участю хворих зі стромальними шлунково-кишковими пухлинами терапія Егітинідом продовжувалося до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості терапія становила 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення терапія після досягнення відповіді не вивчався.

Рекомендована доза Егітиніду для ад’ювантного терапія дорослих хворих після резекції стромальних шлунково-кишкових пухлин становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість терапія поки що не встановлено. Тривалість терапія в ході досліджень, що проводились з метою обґрунтування використання лікарський засібу при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дозування при лікуванні хворих з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) та дорослих хворих з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DFSP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом

Рекомендована доза лікарський засібу Егітинід для терапія дорослих хворих з DFSP становить 800 мг на добу.

Корекція дози за умови розвитку побічних ефектів

Негематологічні небажані ефекти

За умови розвитку тяжких негематологічних побічних ефектів при застосуванні лікарський засібу Егітиніду слід припинити терапія до покращання стану пацієнта. Пізніше терапія можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми (або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми), слід припинити використання лікарський засібу Егітинід доти, доки буде спостерігатись зниження білірубіну до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 1,5 раза, а трансаміназ – до рівня, що перевищує верхню межу норми менше ніж у 2,5 раза. Терапія лікарський засібом Егітинід можна продовжити у знижених добових дозах. Для дорослих дозу слід знижувати з 400 до 300 мг/добу або 600 до 400 мг/добу, або з 800 мг до 600 мг, а для дітей – 340 до 260 мг/м² на добу.

Гематологічні небажані ефекти

При розвитку вираженої нейтропенії і тромбоцитопенії рекомендується знизити дозу лікарський засібу або припинити терапія, як вказано в таблиці.

Таблиця 1

Особливі популяції

Розлади функції печінки

Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким розладим функції печінки лікарський засіб слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. При непереносимості дозу можна зменшити.

Класифікація розлади функції печінки

Таблиця 2

ВМН – верхня межа норми, прийнята в лікувальній установі

АСТ – аспартатамінотрансфераза

Розлади функції нирок

Пацієнтам з розладим функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, лікарський засіб слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам лікарський засіб призначають обережно. Дозу можна зменшити при непереносимості лікарський засібу або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика іматинібу у хворих літнього віку спеціально не вивчалась. У ході клінічних досліджень, за участю 20 % хворих у віці від 65 років, особливостей у фармакокінетиці лікарський засібу, пов’язаних з віком, не спостерігалось. Спеціальні рекомендації щодо дозування для хворих літнього віку не потрібні.

Діти.

Немає досвіду використання лікарський засібу Егітинід дітям з ХМЛ віком до 2 років, а також дітям з Ph+ГЛЛ до 1 року. Досвід терапія дітей з MDS/MPD, випинаючою дерматофібросаркомою, ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ дуже обмежений.

Безпека та ефективність використання іматинібу дітям (віком до 18 років) з MDS/MPD, DFSP, ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ не встановлені. Наявні на даний час опубліковані дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

Інформація про випадки прийому іматинібу в дозах, що перевищують рекомендовані терапевтичні, обмежена. Повідомлялося про поодинокі випадки передозування іматинібом. За умови передозування пацієнта слід обстежити і призначити відповідну підтримуючу терапію. Загалом результати таких випадків описані як поліпшення або зникнення симптомів. Повідомлялося про нижчезазначені явища при різних діапазонах доз.

Надмірне застосування у дорослих.

Від 1200 до 1600 мг (тривалістю від 1 до 10 днів): нудота, блювання, діарея, висип, еритема, набряк, припухлість, втомлюваність, м’язові спазми, тромбоцитопенія, панцитопенія, абдомінальний біль, головний біль, зниження апетиту.

Від 1800 до 3200 мг (тривалістю 6 днів за умови прийому 3200 мг на добу): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, білірубіну, гастроінтестинальний біль.

6400 мг (разова доза): повідомлялося про один випадок, при якому у пацієнта спостерігались нудота, блювання, абдомінальний біль, гарячка, припухлість обличчя, зниження кількості нейтрофільних лейкоцитів, підвищення рівня трансаміназ.

Від 8 до 10 г (разова доза): блювання і гастроінтестинальний біль.

Надмірне застосування у дітей.

У трирічного хлопчика, який прийняв разово 400 мг, спостерігались блювання, діарея, анорексія; в іншого трирічного хлопчика після разового прийому іматинібу у дозі 980 мг – зниження кількості лейкоцитів, діарея.

За умови передозування пацієнт потребує спостереження і відповідного симптоматичного терапія.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох лікарський засібів.

У ході досліджень за участю хворих з ХМЛ відміна лікарський засібу, пов’язана з небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4 % уперше діагностованих хворих, у 4 % хворих у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % хворих у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % хворих з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. За умови ГІСТ досліджуваний лікарський засіб було відмінено через пов’язані з лікарським засобом небажані реакції у 4 % хворих.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У хворих з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю хворих з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) хворих розвинулась шлунково-кишкова кровотеча ступенів 3/4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), пероральнопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце розміщення ШК пухлини може бути джерелом ШК-кровотеч. ШК та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥ 10 %) повідомлялося про такі пов’язані з досліджуваним лікарський засібом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим у період усіх досліджень і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або шляхом зниження дози Егітиніду.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у хворих з Ph+ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, небажані реакції у дітей, про які повідомлялося до цього часу, зіставні з профілем безпеки у дорослих хворих з Ph+ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ГЛЛ є дуже обмеженим, однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому Егітиніду або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними та небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у хворих із бластною кризою, мали летальний наслідок (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних з безпекою лікарський засібу випадків.

Небажані реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів.

Інфекції та інвазії

Оперізуючий герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія¹, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис; грибкова інфекція.

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)

Синдром лізису пухлини; крововилив у пухлину/некроз пухлини*.

З боку імунної системи

Анафілактичний шок*.

З боку крові та лімфатичної системи

Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; панцитопенія, фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія; гемолітична анемія.

З боку метаболізму та харчування

Анорексія; гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія; гіперкаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки

Безсоння; депресія, зниження лібідо, тривожність; сплутана свідомість.

З боку нервової системи

Головний біль²; запаморочення, парестезія, розлади смакових відчуттів, гіпестезія; мігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у головний мозок; підвищення пероральночерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва; набряк головного мозку*.

З боку органів зору

Набряк повік, підвищене сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, затьмарення зору; подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк; катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва; крововилив у склисте тіло*.

З боку органів слуху та рівноваги

Вертиго, шум у вухах, втрата слуху.

З боку серцево-судинної системи⁴

Гіперемія, кровотеча; артеріальна гіпертензія, гематома, субдуральна гематома, відчуття холоду в кінцівках, артеріальна гіпотензія, синдром Рейно; тромбоз/емболія*; серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність³, набряк легень; аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт; перикардит*, тампонада серця*.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння

Задишка, носова кровотеча, кашель; плевральний випіт⁵, біль у глотці та гортані, фарингіт; плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча; гостра дихальна недостатність¹⁰*, інтерстиціальна хвороба легень*.

З боку травного тракту

Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі⁶; метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит; стоматит, утворення виразок у порожнині рота, шлунково-кишкова кровотеча⁷, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; коліт, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечнику; кишкова непрохідність/кишкова обструкція*, перфорація ШКТ*, дивертикуліт*, судинна ектазія астрального відділу шлунка*.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Підвищення рівня печінкових ферментів; гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця; печінкова недостатність⁸, некроз печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання; свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості; пустульозний висип, забиття, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання; гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластний васкуліт, синдром Стівенса–Джонсона, гострий генералізований екзематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи; синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії*, ліхеноїдний кератоз*, червоний плескатий лишай*, токсичний епідермальний некроліз*, медикаментозний висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами*.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, у тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках⁹; набряк суглобів; скутість у суглобах та м’язах; м’язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія; асептичний некроз/некроз голівки стегна; затримка росту в дітей*.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Нирковий біль, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання; хронічна ниркова недостатність

З боку резасібивної системи та молочних залоз

Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярний менструальний цикл, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки; геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника.

Ускладнення загального характеру

Затримка рідини та набряк, втомлюваність; слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння; біль у грудях, загальне нездужання

Розлади у період досліджень

Збільшення маси тіла; зниження маси тіла; підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень креатинфосфокінази крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази у крові, підвищений рівень лужної фосфатази крові; підвищений рівень амілази крові.

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період використання іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися у період тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових дослідженнях використання поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначенї чисельності, не завжди можна достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із використанням іматинібу.

¹ Про пневмонію повідомлялось найчастіше у хворих із трансформованою ХМЛ та хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

² Про головний біль найчастіше повідомлялось у хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

³ На основі розрахунку пацієнто-років, розлади функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, частіше спостерігались у хворих із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

⁴ Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

⁵ Про плевральний випіт частіше повідомлялося стосовно хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та хворих із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо хворих із хронічною ХМЛ.

⁶⁺⁷ Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були найчастішими у хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

⁸ Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

⁹ М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у хворих з ХМЛ, ніж у хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

¹⁰ Повідомлялося про летальні випадки у хворих з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою, спостерігалась у ході доклінічних та клінічних досліджень. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко – збільшення рівня білірубіну. Прояви з’являлися впродовж перших двох місяців терапія, хоча у деяких випадках – на 6–12 місяці терапія, та зазвичай зникали через 1–4 тижні після припинення терапія.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак слід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 х 10⁹/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 10⁹/л) була у 4–6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59–64 % та 44–63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у хворих із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % нейтропенія та 8,9 % тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 х 10⁹/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 10⁹/л) спостерігались у 3,6 % та < 1 % хворих відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2 до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зниження дози або перерви у прийомі Егітиніду, але в рідкісних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних хворих з ХМЛ найбільш частим проявом токсичності є цитопенії ступенів 3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

Уході дослідження за участю хворих з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія ступеня 3 або 4 виявлена у 5,4 % та 0,7 % хворих відповідно і принаймні у деяких із цих хворих могла бути пов’язана зі шлунково-кишковими або пероральнопухлинними кровотечами. Нейтропенія ступеня 3 та 4 спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % хворих відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 – у 0,7 % хворих. Ні в одного з хворих не розвинулася тромбоцитопенія ступеня 4. Зниження кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові

Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5 %) або білірубіну (< 1 %) спостерігалось у хворих з ХМЛ і в більшості випадків лікувалось шляхом зниження дози або перерви у терапії (медіана тривалості цих епізодів становила приблизно один тиждень). Терапія було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції менше ніж в 1 % хворих з ХМЛ. У хворих зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами (дослідження В2222) спостерігалось 6,8 % випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) ступеня 3 або 4 та 4,8 % випадків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3 % хворих.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; деякі з яких мали летальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30^º С, у заводській упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Капсули по 100 мг; по 15 капсул у блістері, по 4 або по 8 блістерів у коробці;

капсули по 400 мг; по 10 капсул у блістері, по 3 блістера у картонній коробці.

За рецептом.

Паб’яніцький фармацевтичний завод Польфа А.Т., Польща/Pharmaceutical Works Polfa in Pabianice Joint-Stock Company, Poland.

Місцезнаходження виробника та адреса його місця провадження діяльності.

вул. Марш. Дж. Пілсудського 5, 95-200, Паб’яніце, Польща/ 5, marsz. J. Pilsudskiego Str., 95-200 Pabianice, Poland.