Ексфорж таблетки, в/плів. обол. по 10 мг/160 мг №14

діючі речовини: амлодипіну бесилат та валсартан;

1 таблетка має у складі амлодипіну бесилату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін основу 5 мг та 80 мг валсартану або амлодипіну бесилату 6,94 мг у перерахуванні на амлодипін основу 5 мг та 160 мг валсартану, або амлодипіну бесилату 13,87 мг у перерахуванні на амлодипін основу 10 мг та 160 мг валсартану;

додаткові компоненти: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, поліетиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172) – лише для таблеток 10 мг/160 мг.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 5 мг/80 мг: темно-жовті, округлої форми, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «NVR» з одного боку та «NV» – з іншого;

таблетки 5 мг/160 мг: темно-жовті, овальні, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «NVR» з одного боку та «ЕСЕ» – з іншого;

таблетки 10 мг/160 мг: світло-жовті, овальні, вкриті плівковою оболонкою, зі скошеними краями, з написом «NVR» з одного боку та «UIC» – з іншого.

Комбіновані лікарський засіби інгібіторів ангіотензину ІІ.

Код АТХ С09D B01.

Фармакодинаміка.

Ексфорж має у складі два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю артеріального тиску у хворих з есенціальною гіпертензією: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан – до класу антагоністів ангіотензину ІІ. Комбінація цих інгредієнтів має адитивний антигіпертензивний ефект та знижує артеріальний тиск більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.

Амлодипін

Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію в гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну обумовлений прямим релаксуючим впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зниження периферичного судинного опору і призводить до зниження артеріального тиску. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується в дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Процеси скорочення серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію в клітини цих органів через специфічні іонні канали.

Після введення терапевтичних доз пацієнтам з артеріальною гіпертензією амлодипін спричиняє вазодилатацію, що призводить до зниження артеріального тиску в положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження артеріального тиску не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівнів катехоламінів у плазмі при тривалому застосуванні.

Ефект корелює з концентраціями в плазмі у молодих і літніх хворих.

У хворих з артеріальною гіпертензією та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну призводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.

Як і за умови використання інших блокаторів кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у хворих з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, загалом показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск, або на об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах в інтактних тварин та людей, навіть при сумісному введенні з бета-блокаторами людям.

Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з бета-блокаторами, у хворих з артеріальною гіпертензією або стенокардією змін показників електрокардіограми не було відзначено.

Використання пацієнтам з артеріальною гіпертензією

Рандомізоване подвійно сліпе дослідження захворюваності і смертності – Дослідження антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії попередження серцевого нападу [Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial] (ALLHAT) – проведено з метою порівняння нових методів терапії: використання амлодипіну у дозі 2,5–10 мг на добу (блокатора кальцієвих каналів) або лізиноприлу у дозі 10–40 мг на добу (інгібітору АПФ) як першої лінії терапії у порівнянні із використанням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг на добу при легкій та помірній артеріальній гіпертензії.

Було рандомізовано загалом 33357 хворих з артеріальною гіпертензією віком від 55 років з подальшим спостереженням в середньому протягом 4,9 року. У кожного пацієнта був хоча б один додатковий фактор ризику розвитку ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда чи інсульт в анамнезі (> 6 місяців до включення у дослідження) або документально підтверджене інше захворювання серцево-судинної системи з ознаками атеросклерозу (загалом 51,5 %), цукровий діабет ІІ типу (36,1 %), концентрація холестерину ліпопротеїнів високої щільності < 35 мг/дл, або < 0,906 ммоль/л (11,6 %), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою електрокардіографії чи ехокардіографії (20,9 %), куріння на момент включення у дослідження (21,9 %).

Первинною кінцевою точкою були ішемічна хвороба серця з летальним наслідком або нелетальний інфаркт міокарда. Значущих відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном та хлорталідоном не спостерігалося: відношення ризиків (ВР) становило 0,98, 95 % ДІ (0,90–1,07), p = 0,65. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серцевої недостатності (компонент композитної кінцевої точки впливу на серцево-судинну систему) була значущо більшою в групі використання амлодипіну у порівнянні з групою використання хлорталідону (10,2 % у порівнянні з 7,7 %, ВР = 1,38, 95% ДІ (1,25–1,52), p < 0,001). Однак не було відмічено значущих відмінностей за показником смертності з усіх причин між групами використання амлодипіну та хлорталідону, ВР = 0,96, 95 % ДІ (0,89–1,02), p = 0,20.

Валсартан

Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для перорального використання. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ₁, які є рідко поширеними і відповідають за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ₂-рецептори, що врівноважує ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не має будь-якої часткової активності агоніста АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж з АТ₂-рецепторами.

Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. З огляду на відсутність впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну чи субстанції Р, використання антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно меншою (Р < 0,05) у хворих, які лікувалися валсартаном, ніж у хворих, які приймали інгібітор АПФ (2,6 % порівняно з 7,9 % відповідно). У хворих, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель. При лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5 % випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком – у 19 % випадків, тоді як у групі хворих, які отримували терапія інгібітором АПФ, кашель спостерігався у 68,5 % випадків (Р < 0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.

Призначення лікарський засібу пацієнтам з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.

У більшості хворих після призначення перорально разової дози лікарський засібу початок антигіпертензивної активності відзначається в межах 2 годин, а максимальне зниження артеріального тиску досягається в межах 4–6 годин.

Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 годин після прийому разової дози. За умови регулярного використання лікарський засібу максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тижнів і утримується на досягнутому рівні в ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення артеріальної гіпертензії або до інших побічних клінічних явищ.

Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації хворих з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II–IY). Більш значущий ефект досягався у хворих, які не отримували інгібітори АПФ або бета-блокатори. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну смертність у клінічно стабільних хворих з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.

Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET – Глобальне дослідження, що триває, зі встановлення кінцевих точок при застосуванні телмісартану як монотерапії та у комбінації з раміприлом [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial]) та (VA NEPHRON-D – Дослідження нефропатії при цукровому діабеті, спонсовано Міністерством зі справ ветеранів [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) вивчали використання комбінації інгібітору АПФ та АРА.

Дослідження ONTARGET проводилося за участю хворих із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням або цукровим діабетом ІІ типу з підтвердженим ураженням органів-мішеней в анамнезі. Дослідження VA NEPHRON-D проводилося за участю хворих з цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.

У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не було виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та смертність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З огляду на подібність фармакокінетичних властивостей, дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ та АРА.

Таким чином, не слід сумісно використовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам із діабетичною нефропатією.

ALTITUDE (Дослідження зі встановленням кінцевих точок серцево-судинних захворювань та хвороби нирок при застосуванні аліскірену у хворих на цукровий діабет ІІ типу [Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints]) – дослідження, метою якого було виявлення користі додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ чи АРА у хворих з цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням чи поєднанням останніх. Дослідження було припинено на ранній стадії через підвищений ризик виникнення ускладнень терапії. Смерть з причини серцево-судинної патології та інсульти чисельно були більш частими у групі використання аліскірену, ніж у групі плацебо, при цьому у групі використання аліскірену порівняно з групою плацебо також більш часто повідомлялося про розвиток небажаних явищ та серйозних небажаних явищ особливого значення (гіперкаліємія, гіпотензія та розлади функції нирок).

Валсартан/амлодипін

Комбінація амлодипіну і валсартану забезпечує дозозалежне адитивне зниження артеріального тиску у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 годин.

Більше ніж 1400 хворих з артеріальною гіпертензією застосовували Ексфорж 1 раз на добу у двох плацебо-контрольованих дослідженнях.

Ексфорж вивчався у ході двох плацебо-контрольованих досліджень за участю хворих з неускладненою есенціальною гіпертензією легкого або помірного ступеня (середній діастолічний тиск в сидячому положенні ≥ 95 та < 110 мм рт. ст.).

Виключалися пацієнти з високим ризиком серцево-судинних порушень: серцевою недостатністю, цукровим діабетом I типу і слабо контрольованим цукровим діабетом II типу, наявністю в анамнезі інфаркту міокарда або інсульту протягом одного року.

У мультицентровому рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлено нормалізацію артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст. у кінці випробування) у хворих, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином монотерапією валсартаном у дозі 160 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 75 % хворих, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, у 62 % хворих, які застосовували 5 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, порівняно з 53 % хворих, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну обумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 6/4,8 мм рт. ст. і 3,9/2,9 мм рт. ст. відповідно порівняно з такими при застосовуванні тільки 160 мг валсартану.

У мультицентровому рандомізованому подвійно сліпому активно контрольованому дослідженні в паралельних групах встановлено нормалізацію артеріального тиску (до встановлення діастолічного тиску < 90 мм рт. ст. у кінці випробування) у хворих, артеріальний тиск яких не контролювався належним чином монотерапією амлодипіном у дозі 10 мг. Артеріальний тиск нормалізувався у 78 % хворих, які застосовували 10 мг/160 мг амлодипіну/валсартану, порівняно з 67 % хворих, які продовжували використовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного тиску на 2,9/2,1 мм рт. ст. порівняно з такими при застосовуванні тільки 10 мг амлодипіну.

Ексфорж вивчався в активно контрольованому дослідженні за участю 130 хворих, хворих на есенціальну гіпертензію, з середнім діастолічним тиском у положенні сидячи ≥ 110 мм рт. ст. і < 120 мм рт. ст. У цьому дослідженні (початковий артеріальний тиск 171/113 мм рт. ст.) використання Ексфоржу у дозі від 5 мг/160 мг до 10 мг/160 мг знижувало сталий артеріальний тиск на 36/29 мм рт. ст. порівняно з 32/28 мм рт. ст. при застосуванні лізиноприлу/гідрохлоротіазиду у дозі 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.

У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект Ексфоржу зберігався більше одного року. Раптова відміна лікарський засібу не призводила до швидкого підвищення артеріального тиску.

У хворих, у яких артеріальний тиск адекватно контролюється амлодипіном, при неприйнятних набряках комбінована терапія може забезпечити аналогічний контроль артеріального тиску зі зниженням набряків.

Вік, стать, расова приналежність та індекс маси тіла (≥ 30 кг/м², < 30 кг/м²) пацієнта не впливали на клінічну відповідь при застосуванні Ексфоржу.

Дослідження Ексфоржу за участю хворих інших популяцій, крім хворих на артеріальну гіпертензію, не проводилися. Існують дослідження валсартану за участю хворих із серцевою недостатністю та у постінфарктному періоді. Проведено дослідження амлодипіну за участю хворих із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіографічно підтвердженою ішемічною хворобою серця.

Фармакокінетика.

Лінійність.

Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.

Амлодипін.

Всмоктування. Після використання всередину терапевтичних доз амлодипіну окремо максимальна концентрація (С_max) в плазмі крові досягається протягом 6–12 годин. Розрахована абсолютна біодоступність становить від 64 до 80 %. Вживання їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що в хворих, хворих на есенціальну гіпертензію, приблизно 97,5 % циркулюючого лікарський засібу зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (приблизно 90 %) метаболізується в печінці до неактивних метаболітів.

Виведення. Виведення амлодипіну з плазми двофазне, з періодом напіввиведення приблизно 30–50 годин. Рівноважні рівні в плазмі досягаються після постійного використання протягом 7–8 днів. 10 % початкового амлодипіну і 60 % метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.

Валсартан

Всмоктування. Після прийому лікарський засібу всередину С_max валсартану в плазмі досягається протягом 2–4 годин. Середня величина абсолютної біодоступності лікарський засібу становить 23 %. Їжа знижує експозицію валсартану, як показує AUC (концентрація в плазмі – час), приблизно на 40 %, а С_max – на 50 %, хоча через 8 годин після використання концентрація валсартану в плазмі однакова у хворих, які приймали лікарський засіб натще, і хворих, які приймали лікарський засіб після прийому їжі. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна вживати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після пероральновенного введення становить приблизно 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється в тканинах неінтенсивно. Валсартан добре зв’язується з білками плазми (94–97 %), головним чином із сироватковим альбуміном.

Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20 % дози переходить в метаболіти. У плазмі в низьких концентраціях (менше 10 % AUC валсартану) ідентифіковано гідроксиметаболіт, який є фармакологічно неактивним.

Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (час напіввиведення Т_1/2a < 1 години і Т_1/2b приблизно 9 годин). Валсартан виводиться головним чином в незміненому стані з калом (приблизно 83 % дози) і сечею (близько 13 % дози). Після пероральновенного введення кліренс валсартану в плазмі становить приблизно 2 л/год, а його ренальний кліренс – приблизно 0,62 л/год (приблизно 30 % загального кліренсу). Період напіввиведення валсартану – 6 годин.

Валсартан/амлодипін

Після перорального використання Ексфоржу С_max валсартану і амлодипіну в плазмі крові досягається за 3 і 6–8 годин відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування Ексфоржу еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при їх призначенні як монолікарський засібів.

Особливі популяції

Діти

Дані про фармакокінетику лікарський засібу у дітей відсутні.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Час досягнення С_max амлодипіну в плазмі крові приблизно однаковий у хворих молодшого віку і хворих літнього віку. У хворих літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження періоду напіввиведення. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70 % вища, ніж у хворих молодшого віку, тому потрібно дотримуватися обережності при підвищенні дози.

Ниркова недостатність

Розлади функції нирок істотно не впливають на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося для сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30 % загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.

Розлади функції печінки

У хворих з печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60 %. У середньому у хворих із легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану в середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні лікарський засібу.

Есенціальна гіпертензія у дорослих хворих, артеріальний тиск яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

• Гіперчутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або до будь-якої з допоміжних речовин лікарський засібу.
• Тяжкі розлади функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз.
• Супутнє використання антагоністів рецепторів ангіотензину (АРА), включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з розладими функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м²).
• Вагітність та планування вагітності (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).
• Тяжка гіпотензія.
• Шок (включаючи кардіогенний шок).
• Обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аорти тяжкого ступеня).
• Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Міжлікарські взаємодії

Дослідження міжлікарських взаємодій лікарський засібу Ексфорж з іншими лікарськими засобами не проводились.

Медикаменти, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інші гіпотензивні лікарський засіби

Часто застосовувані гіпотензивні лікарський засіби (наприклад альфа-блокатори, діуретики) та інші медикаменти, які можуть викликати появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад трициклічні антидепресанти, альфа-блокатори, що застосовуються для терапія доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації. Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Супутнє використання не рекомендоване

Грейпфрут або грейпфрутовий сік

Не рекомендується використання амлодипіну із грейпфрутовим соком або із грейпфрутом, оскільки у деяких хворих біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту лікарський засібу.

Медикаменти, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інгібітори CYP3A4

Супутнє використання амлодипіну з більш чи менш потужними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у хворих літнього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні лікарський засіби (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum))

При супутньому застосуванні відомих індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватися. Отже, слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозування у період і після супутнього використання, особливо за умови потужних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum).

Симвастатин

Багаторазове використання 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із використанням тільки симвастатину. Рекомендується знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для хворих, що застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після використання верапамілу та дантролену пероральновенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього використання блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Медикаменти, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інші

У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Взаємодії, пов’язані з валсартаном

Супутнє використання не рекомендоване

Літій

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, включаючи валсартан, відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Супутнє використання валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж використання такої комбінації необхідне, слід уважно контролювати рівень літію в сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при сумісному застосуванні з Ексфоржем та діуретиками.

Калієві добавки, калійзберігаючі діуретики, сольові замінники, що містять калій, або інші лікарський засіби, які можуть підвищувати рівень калію

Якщо медикаменти, що впливають на калієві канали, призначають у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі.

Медикаменти, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Нестероїдні протизапальні лікарський засіби (НПЗП), в тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (> 3 г/день) і неселективні НПЗП

При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП ймовірне послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє використання антагоністів ангіотензину II і НПЗП може підвищувати ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку терапія рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір)

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє використання інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), у порівнянні з терапіям одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому супутнє використання АРА – включаючи валсартан – або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або розладими функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м²).

Інші

При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими лікарський засібами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

Особливості використання.

Безпека та ефективність використання амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом натрію і/або об’єму циркулюючої крові

У хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4 %) спостерігалася надмірна гіпотензія при лікуванні Ексфоржем у рамках плацебо-контрольованих досліджень. У хворих з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію і/або об’ємом циркулюючої крові та за умови одержання високих доз діуретиків), які приймають блокатори рецепторів ангіотензину, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендована корекція цього стану перед використанням Ексфоржу або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

За умови виникнення артеріальної гіпотензії при застосуванні Ексфоржу пацієнта слід покласти на спину і, якщо потрібно, провести пероральновенну інфузію фізіологічного розчину. Після стабілізації артеріального тиску можна продовжити терапія.

Гіперкаліємія

Слід обережно проводити одночасне терапія калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими лікарський засібами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.), а також необхідний частий контроль вмісту калію.

Стеноз ниркової артерії

Ексфорж слід використовувати обережно для терапія гіпертензії у хворих з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом артерії єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки

Досвід безпечного використання Ексфоржу пацієнтам з недавно перенесеною трансплантацією нирки відсутній.

Розлади функції печінки

Валсартан виводиться головним чином в незміненому стані з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація в плазмі – час) підвищується у хворих з розладими функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні Ексфоржу пацієнтам з розладим функції печінки легкого або помірного ступеня або з обструктивними захворюваннями жовчного міхура.

Максимальна рекомендована доза для хворих з легкими або помірними розладими функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Розлади функції нирок

Пацієнтам з розладими функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ > 30 мл/хв/1,73 м²) корекція дози не потрібна. При помірних розладих ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє використання антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано пацієнтам з розладими функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м²).

Первинний гіперальдостеронізм

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід вживати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їхня ренін-ангіотензинова система порушена внаслідок основного захворювання.

Ангіоневротичний набряк

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що може призвести до обструкції дихальних шляхів і/або набряку обличчя, губ, глотки і/або язика, спостерігався у хворих, які застосовували валсартан. Деякі з цих хворих мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших лікарський засібів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Використання Ексфоржу слід одразу припинити при виникненні набряку Квінке; повторне використання не рекомендоване.

Серцева недостатність/стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих хворих ймовірні розлади функцій нирок. У хворих з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністів рецепторів ангіотензину спричиняло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) гострої ниркової недостатності та/або смерті. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну в хворих із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не було значної різниці у появі чи погіршенні серцевої недостатності. Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід використовувати обережно, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків.

Стеноз аорти і мітрального клапана

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатований стеноз мітрального клапана або виражений стеноз аорти невисокого ступеня.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують дані, що сумісне використання інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого використання інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є абсолютно потрібною, її слід проводити виключно під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого уважного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та артеріального тиску. Не слід сумісно використовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Не вивчалось використання лікарський засібу Ексфорж пацієнтам з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Лікарський засіб протипоказано використовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо у період терапія цим засобом підтверджується вагітність, його використання потрібно одразу припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до використання вагітним.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після експозиції інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не були переконливими; проте невелике зростання ризику виключати не можна. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАІI) відсутні, подібний ризик може виникати при застосуванні лікарський засібів цього класу.

Експозиція АРАІI в другому і третьому триместрах, як відомо, чинить токсичну дію на плід (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо АРАІI застосовували з другого триместру вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРАІI, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку артеріальної гіпотензії.

Період лактації

Амлодипін виводиться в грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінюється з інтерквартильним діапазоном 3–7 %, максимум 15 %. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Оскільки інформація про використання лікарський засібу Ексфорж у період лактації відсутня, лікарський засіб не рекомендується використовувати в період лактації; бажано використовувати альтернативні лікарський засіби з вивченим профілем безпеки, особливо в разі лактації новонароджених або недоношених дітей.

Фертильність

Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Валсартан

Валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку резасібивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Зазначена доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахунку на мг/м² (у розрахунках використовувалася доза 320 мг на добу для перорального прийому пацієнтом з масою тіла 60 кг).

Амлодипін

У деяких хворих, які проходили терапія блокаторами кальцієвих каналів, повідомлялося про випадки оборотних біохімічних змін у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному з досліджень на щурах були виявлені небажані реакції з боку фертильності самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У хворих, що застосовують Ексфорж, може виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому лікарський засібу, тому вони повинні враховувати це у період керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти у період використання амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їхня реакція може порушуватися.

Міжлікарські взаємодії

Дослідження міжлікарських взаємодій лікарський засібу Ексфорж з іншими лікарськими засобами не проводились.

Медикаменти, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інші гіпотензивні лікарський засіби

Часто застосовувані гіпотензивні лікарський засіби (наприклад альфа-блокатори, діуретики) та інші медикаменти, які можуть викликати появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад трициклічні антидепресанти, альфа-блокатори, що застосовуються для терапія доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації. Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Супутнє використання не рекомендоване

Грейпфрут або грейпфрутовий сік

Не рекомендується використання амлодипіну із грейпфрутовим соком або із грейпфрутом, оскільки у деяких хворих біодоступність може бути збільшена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту лікарський засібу.

Медикаменти, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інгібітори CYP3A4

Супутнє використання амлодипіну з більш чи менш потужними інгібіторами CYP3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у хворих літнього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.

Індуктори CYP3A4 (протисудомні лікарський засіби (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum))

При супутньому застосуванні відомих індукторів CYP3A4 концентрація амлодипіну в плазмі може змінюватися. Отже, слід контролювати артеріальний тиск і регулювати дозування у період і після супутнього використання, особливо за умови потужних індукторів CYP3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum).

Симвастатин

Багаторазове використання 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77 % порівняно із використанням тільки симвастатину. Рекомендується знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для хворих, що застосовують амлодипін.

Дантролен (інфузії)

У тварин спостерігалися летальні випадки вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після використання верапамілу та дантролену пероральновенно. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати супутнього використання блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до розвитку злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.

Медикаменти, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Інші

У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, діоксину, варфарину або циклоспорину.

Взаємодії, пов’язані з валсартаном

Супутнє використання не рекомендоване

Літій

При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ, включаючи валсартан відзначалося оборотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Супутнє використання валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж використання такої комбінації необхідне, слід уважно контролювати рівень літію в сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при сумісному застосуванні з Ексфоржем та діуретиками.

Калієві добавки, калійзберігаючі діуретики, сольові замінники, що містять калій, або інші лікарський засіби, які можуть підвищувати рівень калію

Якщо медикаменти, що впливають на калієві канали, призначають у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі.

Медикаменти, при супутньому застосуванні яких слід бути уважними

Нестероїдні протизапальні лікарський засіби (НПЗП), в тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/день) і неселективні НПЗП

При супутньому застосуванні антагоністів ангіотензину II і НПЗП ймовірне послаблення гіпотензивної дії. Також супутнє використання антагоністів ангіотензину II і НПЗП може підвищувати ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку терапія рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.

Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір)

Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Супутнє використання інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.

Подвійна блокада РААС з АРА, інгібіторами АПФ або аліскіреном

Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА чи аліскірену призводить до збільшення частоти виникнення таких небажаних явищ, як гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність), у порівнянні з терапіям одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому супутнє використання АРА – включаючи валсартан – або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або розладими функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м²).

Інші

При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими лікарський засібами: циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

Пацієнти, у яких артеріальний тиск неадекватно регулюється монолікарський засібами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію лікарський засібом Ексфорж. Рекомендована доза – 1 таблетка на добу. Таблетки Ексфорж можна вживати незалежно від прийому їжі. Рекомендується вживати Ексфорж, запиваючи його невеликою кількістю води.

Хворих, які застосовують валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Ексфорж, який має у складі ті ж самі дози компонентів.

Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози компонентів (тобто амлодипіну і валсартану). За умови клінічної потрібності слід розглянути ймовірність безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію з фіксованими дозами.

Максимальна добова доза – 1 таблетка Ексфоржу 5 мг/80 мг або 1 таблетка Ексфоржу 5 мг/160 мг, або 1 таблетка Ексфоржу 10 мг/160 мг (максимально допустимі дози компонентів лікарський засібу – 10 мг за вмістом амлодипіну, 320 мг за вмістом валсартану).

Дозування для окремих груп хворих

Розлади функції нирок

Немає доступних клінічних даних щодо використання пацієнтам з тяжкими розладими функції нирок.

Пацієнтам з розладими функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У хворих з розладими функції нирок помірного ступеня рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє використання Ексфоржу з аліскіреном протипоказано пацієнтам з розладими функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м²).

Цукровий діабет

Супутнє використання Ексфоржу з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.

Розлади функції печінки

Лікарський засіб Ексфорж протипоказаний пацієнтам з тяжкими розладими функції печінки.

Обережно слід використовувати Ексфорж пацієнтам з розладими функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. Для хворих з розладими функції печінки легкого або помірного ступеня без холестазу максимальна рекомендована доза становить 80 мг валсартану.

Рекомендації щодо дозування амлодипіну для хворих з легким чи помірним розладим функції печінки не розроблені. При переведенні таких хворих з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і розладим функції печінки на амлодипін або Ексфорж потрібно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Для літніх хворих рекомендовані звичайні дозові схеми.

Слід дотримуватися обережності при підвищенні дози лікарський засібу пацієнтам літнього віку.

При переведенні таких хворих з артеріальною гіпертензією (див. розділ «Показання») і розладим функції печінки на амлодипін або Ексфорж потрібно призначати найменшу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність використання Ексфоржу дітям (віком до 18 років) не досліджені. Дані відсутні.

Діти.

Дослідження терапія цим лікарський засібом дітей (віком до 18 років) не проводилося. Тому до отримання більш повної інформації Ексфорж не рекомендується використовувати для терапія дітей.

Прояви

Дотепер відсутній досвід передозування Ексфоржу. Основним симптомом передозування валсартану, ймовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Надмірне застосування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомляли про значну і потенційно пролонговану системну гіпотензію, включаючи шок з летальним наслідком, при застосуванні амлодипіну.

Рідко повідомлялося про некардіогенний набряк легенів як наслідок передозування амлодипіну, який може проявлятися з відстроченим початком (через 24–48 годин після прийому) і потребувати штучної вентиляції легень. Ранні реанімаційні заходи (включаючи перевантаження рідиною) для підтримки перфузії та серцевого викиду можуть бути провокуючими факторами.

Терапія

Якщо лікарський засіб прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля відразу ж або впродовж двох годин після прийому амлодипіну.

Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням Ексфоржу, вимагає активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, надання пацієнту горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками, уваги до об’єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу і артеріального тиску можна застосувати судинозвужувальний лікарський засіб при відсутності протипоказань для його використання. При стійкому зниженні артеріального тиску, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним пероральновенне введення кальцію глюконату.

Виведення валсартану і амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірне.

Небажані реакції.

Безпека використання Ексфоржу була оцінена у ході 5 контрольованих клінічних досліджень за участю 5175 хворих, 2613 з яких отримували валсартан у комбінації з амлодипіном. Небажані реакції, що спостерігалися найбільш часто або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій використано такі критерії: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними).

* В основному пов’язано з холестазом.

Додаткова інформація щодо комбінації

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у хворих, які застосовували комбінацію амлодипін/валсартан, загалом відзначався з меншою частотою, ніж на тлі використання амлодипіну окремо. У ході проведення подвійно сліпих контрольованих клінічних досліджень середня частота периферичного набряку, рівномірно розподілена в усьому інтервалі доз, становила 5,1 % для комбінації амлодипіну/валсартану.

Додаткова інформація щодо компонентів лікарський засібу

Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів лікарський засібу (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні лікарський засібу Ексфорж, навіть якщо вони не були відмічені у ході проведення клінічних досліджень або в постмаркетинговий період.

Амлодипін

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан

Нижчезазначені додаткові побічні явища відзначали в ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового зв’язку з лікарський засібом, що вивчається.

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.

Пацієнти з дефіцитом натрію і/або об'єму циркулюючої крові.

У хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією (0,4 %) спостерігалася надмірна гіпотензія при лікуванні Ексфоржем у рамках плацебо-контрольованих досліджень. У хворих з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію і/або об'ємом циркулюючої крові та за умови одержання високих доз діуретиків), які приймають блокатори рецепторів ангіотензину, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендована корекція цього стану перед використанням Ексфоржу або ретельне медичне спостереження на початку терапії.

При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні Ексфоржу пацієнта слід покласти на спину і, якщо потрібно, провести пероральновенну інфузію фізіологічного розчину. Після стабілізації артеріального тиску можна продовжити терапія.

Гіперкаліємія.

Слід обережно проводити одночасне терапія калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими лікарський засібами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та ін.), а також необхідний частий контроль вмісту калію.

Стеноз ниркової артерії.

Ексфорж слід використовувати обережно для терапія гіпертензії у хворих з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть збільшуватись.

Трансплантація нирки.

Досвід безпечного використання Ексфоржу пацієнтам з недавно перенесеною трансплантацією нирки відсутній.

Розлади функції печінки.

Валсартан виводиться головним чином в незміненому стані з жовчю. Період напіввиведення амлодипіну подовжується та показник AUC (концентрація в плазмі – час) підвищується у хворих з розладими функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні Ексфоржу пацієнтам з розладим функції печінки легкого або помірного ступеня або обструктивними захворюваннями жовчного міхура.

Максимальна рекомендована доза для хворих з легкими або помірними розладими функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.

Розлади функції нирок.

Пацієнтам з розладими функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ > 30 мл/хв/1,73 м²) корекція дози не потрібна. При помірних розладих ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.

Супутнє використання антагоністів рецепторів ангіотензину, включаючи валсартан, або інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту з аліскіреном протипоказано пацієнтам з розладими функції нирок (ШКФ < 60 мг/хв/1,73 м²).

Первинний гіперальдостеронізм.

Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід вживати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензинова система порушена внаслідок основного захворювання.

Ангіоневротичний набряк.

Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що може призвести до обструкції дихальних шляхів і/або набряку обличчя, губ, глотки і/або язика, спостерігався у хворих, які застосовували валсартан. Деякі з цих хворих мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших лікарський засібів, у тому числі інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Використання Ексфоржу слід одразу припинити при виникненні набряку Квінке; повторне використання не рекомендоване.

Серцева недостатність/стан після перенесеного інфаркту міокарда

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих хворих ймовірні розлади функцій нирок. У хворих з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) і антагоністів рецепторів ангіотензину спричиняло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) гострої ниркової недостатності та/або смерті. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам із серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок.

У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну в хворих із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не було значної різниці у появі чи погіршенні серцевої недостатності. Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід використовувати обережно, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків.

Стеноз аорти і мітрального клапана

Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатований стеноз мітрального клапана або виражений стеноз аорти невисокого ступеня.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Існують дані, що сумісне використання інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену підвищує ризик розвитку гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого використання інгібіторів АПФ, АРА або аліскірену.

Якщо подвійна блокада є абсолютно потрібною, її слід проводити виключно під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого уважного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та артеріального тиску. Не слід сумісно використовувати інгібітори АПФ та АРА пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Не вивчалось використання лікарський засібу Ексфорж у пацієнтам з іншими захворюваннями, крім артеріальної гіпертензії.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Лікарський засіб протипоказано використовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо у період терапія цим засобом підтверджується вагітність, його використання потрібно одразу припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до використання вагітним.

Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після експозиції інгібіторів АПФ протягом першого триместру вагітності не були переконливими; проте невелике зростання ризику виключати не можна. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень антагоністів рецепторів ангіотензину II (АРАІI) відсутні, подібний ризик може виникати при застосуванні лікарський засібів цього класу.

Експозиція АРАІI в другому і третьому триместрі, як відомо, чинить токсичну дію на плід у людини (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо АРАІI застосовували починаючи з другого триместру вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та кісток черепа плода.

Немовлята, матері яких приймали АРАІI, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку артеріальної гіпотензії.

Період лактації

Амлодипін виводиться в грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінюється з інтерквартильним діапазоном 3–7%, максимум 15%. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.

Оскільки інформація про використання лікарський засібу Ексфорж у період лактації відсутня, лікарський засіб не рекомендується використовувати в період лактації; бажано використовувати альтернативні лікарський засіби з вивченим профілем безпеки, особливо в разі лактації новонароджених або недоношених дітей.

Фертильність

Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.

Валсартан

Валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку резасібивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг на добу. Дана доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахунку на мг/м² (у розрахунках використовувалася доза 320 мг на добу для перорального прийому пацієнтом з масою тіла 60 кг).

Амлодипін

У деяких хворих, які проходили терапія блокаторами кальцієвих каналів, повідомлялося про випадки оборотних біохімічних змін у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному з досліджень на щурах були виявлені небажані реакції з боку фертильності самців.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У хворих, що застосовують Ексфорж, може виникати запаморочення чи відчуття слабкості після прийому лікарський засібу, тому вони повинні враховувати це у період керування автотранспортом та роботи з потенційно небезпечними механізмами.

Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти у період використання амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °C, у заводській упаковці, в захищеному від вологи, недоступному для дітей місці.

По 14 таблеток у блістері; по 1 або по 2 блістери в коробці.

Безпека Ексфоржу була оцінена у ході 5 контрольованих клінічних досліджень за участю 5175 хворих, 2613 з яких отримували валсартан у комбінації з амлодипіном. Небажані реакції, що спостерігалися найбільш часто або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.

При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій використано такі критерії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (частоту не можна оцінити за наявними даними).

* В основному пов’язано з холестазом.

Додаткова інформація щодо комбінації.

Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у хворих, які застосовували комбінацію амлодипін/валсартан, в цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі використання амлодипіну окремо. У ході проведення подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень середня частота периферичного набряку, рівномірно розподілена в усьому інтервалі доз, становила 5,1 % для комбінації амлодипіну/валсартану.

Додаткова інформація щодо компонентів лікарський засібу.

Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів лікарський засібу (амлодипіну або валсартану), можуть також виникати і при застосуванні лікарський засібу Ексфорж, навіть якщо вони не були відмічені у ході проведення клінічних досліджень або в постмаркетинговий період.

Амлодипін.

Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.

Валсартан.

Нижчезазначені додаткові побічні явища відзначали в ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового зв'язку з лікарський засібом, що вивчається.

За рецептом.

Новартіс Фарма С.п.А.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

вул. Провінчіалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провінції Неаполь), Італія.

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

2. Ронда де Санта Марія 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Іспанія.