Елоксатин концентрат для р-ну д/інф. 5 мг/мл по 10 мл №1 у флак.

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату має у складі 5 мг оксаліплатину; 1 флакон має у складі 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТС L01X A03.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протипухлинний лікарський засіб, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато (2-)-O,O') платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення перорально- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (ФК) у хворих з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у ході трьох клінічних досліджень:

• у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 хворих були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував тільки 5-фторурацил / фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);
• у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821 пацієнта, які раніше отримували протипухлинне терапія комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та які були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);
• у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю хворих, які раніше отримували протипухлинне терапія тільки 5-ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження, EFC2962 з участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє терапія, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression free survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У ході дослідження EFC4584, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє терапія та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS – overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

* NA – не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) /медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

* NA – не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

* NA – не застосовується.

Серед хворих, які мали прояви захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні лікарський засіби (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою в групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала терапія тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р≤0,0033).

У хворих, які не отримували попереднього терапія (EFC2962), не спостерігалось статистично значимої різниці між двома групами за жодним з показників якості життя.

Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі хворих, що отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії у період порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 хворих були рандомізовані в групи (899 хворих із II стадією захворювання (Duke’s B2) та 1347 хворих із III стадією захворювання (Duke’s C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої терапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675) або терапія комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяції хворих

* Медіана подальшого спостереження після завершення терапія становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення терапія).

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

* Медіана подальшого спостереження після завершенні терапія становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення терапія).

Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1 % хворих залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4 порівняно з 83,8 % хворих у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зниження ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику - 0,90).

Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі хворих із захворюванням II стадії (Duke’s B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % у підгрупі хворих із захворюванням IIІ стадії (Duke’s C) (співвідношення ризику – 0,87) для режимів терапія FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей у період 2 досліджень І фази (69 хворих) і 2 досліджень ІІ фази (166 хворих). Терапія загалом отримало 235 дітей (у віці від 7 місяців до 22 років) із солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, що отримували терапія, не була встановлена. Набір у обидва дослідження ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку пухлин.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 6.

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0-48 та C_max були визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення C_mаx, AUC, AUC_0-48, V_ss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t_1/2α, t_1/2β, та t_1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15% введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Середній кінцевий період напіввиведення з крові та клітин крові також оцінювався в цих двох дослідженнях (85 мг/м² кожні два тижні або 130 мг/м² кожні три тижні) і становив 771 годину та від 589 до 1296 годин відповідно. Не спостерігалось кумуляції лікарський засібу в ультрафільтраті плазми крові при застосуванні як 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі у період першого курсу терапія. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються прояви метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше в системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54 % усієї дози виявляється в сечі та менше 3% – у фекаліях.

Ниркова недостатність. У хворих з нирковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зниження кліренсу з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зниженням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини у достатній мірі не оцінювався.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у хворих із різним ступенем розлади ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr 50 - 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім ступенем (CLcr 30-49 мл/хв, N = 11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції лікарський засібу становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані у період циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 хворих, відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП) та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі хворих з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у хворих з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а V_ss - 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для хворих з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у хворих з розладими функції нирок на 30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі хворих із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість хворих з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно хворих із нирковою недостатністю тяжкого ступеня і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (дивіться розділи «Спосіб використання та дози», «Коли не застосовують» та «Особливі заходи безпеки»).

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

• ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Duke’s) після повного видалення первинної пухлини;
• терапія метастатичного колоректального раку.

Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину;
• у період лактації;
• при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2x10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 100x10⁹/л) до початку першого циклу терапія;
• при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними розладими, до початку першого циклу терапія;
• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (дивіться розділ «Фармакологічна дія. Фармакодинаміка»).

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м² безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У ході досліджень іn vitro не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

За умови використання оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT потрібно дотримуватися обережності та уважно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості використання»). За умови використання оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендується дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості використання»).

Слід уникати вакцинації живими або живими атенуйованими вакцинами хворих, які отримують оксаліплатин (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади функції нирок. За пацієнтами із розладим функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід уважно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (дивіться розділ «Фармакологічна дія. Фармакодинаміка»).

Реакції гіперчутливості. Потрібно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші лікарський засіби, що містять платину. За умови виникнення анафілактичних реакцій у період інфузії використання лікарський засібу слід одразу припинити та розпочати відповідне симптоматичне терапія. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

За умови екстравазації лікарський засібу інфузію слід одразу припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне терапія.

Неврологічні прояви. Слід уважно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо за умови використання в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення потрібно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких у період інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Небажані реакції»), наступне введення лікарський засібу слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для профілактика виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта стосовно потрібності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після використання лікарський засібу.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні прояви (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

• якщо прояви зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу терапія, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
• якщо парестезія з функціональними розладими зберігається до наступного циклу, терапія оксаліплатином слід припинити;
• якщо ці прояви зникають після припинення терапія оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення терапія.

Потрібно проінформувати хворих, що прояви сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення терапія. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у хворих, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Небажані реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує використання протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Небажані реакції»).

Сильний пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та розлади функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. За умови виникнення ішемії кишечнику потрібно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне терапія (див. розділ «Небажані реакції»).

За умови розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x10⁹/л або кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти лікарський засібу можуть бути адитивними відповідним ефектам одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У хворих з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У хворих, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Небажані реакції»). За умови виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Хворих потрібно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після використання оксаліплатину та 5-фторурацилу слід одразу звернутися до лікаря для отримання належного терапія цих симптомів.

За умови розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне введення лікарський засібу слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x10⁹/л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x10⁹/л), фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютному числі нейтрофілів < 1,0 x 109/л), окремому підвищенні температури тіла > 38,3 °C або стійкому підвищенні температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також потрібно знизити дозу оксаліплатину на 25 %.

Легеневі прояви. За умови виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як незасібивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, потрібно припинити терапія оксаліплатином до виключення інтерстиційного пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легень (див. розділ «Небажані реакції»).

Розлади з боку крові. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищення рівнів білірубіну, креатиніну, сечовини крові або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни лікарський засібу та потребує проведення діалізу.

У зв’язку з терапіям оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого пероральносудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі летальні. За умови виникнення ДВЗ-синдрому потрібно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне терапія (див. розділ «Небажані реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, потрібно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT. Подовження інтервалу QT може підвищувати ризик виникнення шлуночкових аритмій, в тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Небажані реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають медикаменти з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам з розладими електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

Рабдоміоліз. У хворих, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальні. За умови виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин потрібно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити відповідне терапія. За умови одночасного застосуванні з оксаліплатином медикаментів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Небажані реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту / кровотечі та перфорації виразок шлунково-кишкового тракту. Терапія оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. За умови виникнення виразки шлунково-кишкового тракту потрібно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне терапія (див. розділ «Небажані реакції»).

Імуносупресивні ефекти/Підвищена сприйнятливість до інфекцій. Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам, імунітет яких послаблений хіміотерапевтичними засобами, може спричинити серйозні або смертельні інфекції. Вакцинації живими вакцинами слід уникати у хворих, які отримують оксаліплатин. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути введені; однак, відповідь на ці вакцини може бути зниженою.

Печінкові прояви. За умови розлади функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на ймовірність виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією лікарський засібу.

Контрацепція у чоловіків та жінок резасібивного віку.

Через потенційні генотоксичні ефекти оксаліплатину потрібно вживати відповідні контрацептивні заходи у період та після припинення терапії.

Враховуючи тривалу елімінацію лікарський засібу (див. розділ «Фармакологічна дія. Фармакодинаміка»), як запобіжний захід рекомендується продовжувати контрацепцію протягом 15 місяців після припинення терапія у жінок резасібивного віку та протягом 12 місяців після припинення терапія у чоловіків (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Фертильність у чоловіків та жінок.

Пацієнтам чоловічої статі рекомендується зберегти сперму перед початком терапія, оскільки оксаліплатин може мати антифертильний ефект, який може бути незворотним (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Інші застереження. За умови введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для використання лікарський засібу) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Контрацепція у чоловіків та жінок резасібивного віку

Через потенційну генотоксичну дію оксаліплатину потрібно вживати відповідних заходів контрацепції у період та після припинення терапії.

Зважаючи на тривалий період виведення лікарський засібу (див. розділ «Фармакологічна дія. Фармакокінетика»), як застережний захід рекомендується продовжувати використовувати належні засоби контрацепції після закінчення терапія: жінкам резасібивного віку - протягом 15 місяців, чоловікам – протягом 12 місяців.

Вагітність. На даний час немає даних стосовно безпеки використання оксаліплатину для терапія вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалась резасібивна токсичність. Таким чином, оксаліплатин не слід призначати вагітним та жінкам резасібивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для терапія вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. У період терапія оксаліплатином лактації протипоказано.

Фертильність у хворих жіночої та чоловічої статі. Оксаліплатин може негативно впливати на фертильність.

Чоловікам до початку терапія слід рекомендувати звернутися за консультацією щодо кріоконсервації сперми, оскільки оксаліплатин може негативно впливати на фертильність, а наслідки такого впливу можуть бути необоротними (див. розділ «Особливості використання»).

Після терапія оксаліплатином пацієнтам, які планують вагітність, рекомендується звернутися за генетичною консультацією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, терапія може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність хворих керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами можуть впливати розлади зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, хворих потрібно попереджати про можливий

вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

Лікарський засіб призначений тільки для терапія дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² пероральновенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м² пероральновенно, яку вводять повторно кожні два тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості лікарський засібу (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6 годинної пероральновенної інфузії розведеним у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці, при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми терапія, що повторюється кожні два тижні, рекомендується комбінувати болюсне введення та безперервну інфузію 5-фторурацилу.

Особливі категорії хворих. Хворі з розладим функції нирок. Оксаліплатин забороняється використовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (дивіться розділи «Коли не застосовують» та «Фармакологічна дія. Фармакодинаміка»).

Для хворих з легким та середнім розладим ниркової функції рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (дивіться розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакологічна дія. Фармакодинаміка»).

Печінкова недостатність. У період дослідження І фази за участю хворих із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та розладим функції печінки, що існували.

У ході клінічних досліджень не проводилась спеціальна корекція доз для хворих з розладим функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом у хворих віком понад 65 років. Таким чином, немає потрібності у спеціальній корекції доз для хворих літнього віку.

Діти. Відповідних показань для використання оксаліплатину дітям не існує. Ефективність використання оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (дивіться розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб використання.

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід використовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин застосовують у вигляді пероральновенної інфузії. Використання лікарський засібу не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу.

За умови утворення гематоми в місці ін’єкції введення лікарський засібу потрібно одразу припинити.

Інструкції щодо використання та утилізації. При приготуванні розчинів оксаліплатину потрібно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із особливостями використання цих медикаментів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою потрібно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи потрібно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід одразу та уважно промити водою уражену ділянку.

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід одразу та уважно промити водою уражену ділянку.

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

• Ніколи не застосовуйте лікарський засіб у нерозведеному вигляді.
• Використовувати лише рекомендований розчинник.

Інструкція щодо використання з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом).

Пероральновенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м² у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і пероральновенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два медикаменти не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. ЇЇ потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не використовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо використання з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

Для отримання додаткової інформації стосовно лікарський засібів, які можна комбінувати з оксаліплатином, звертайтеся до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Перед використанням проводять візуальний контроль концентрату для розчину для інфузій. Можна використовувати лише прозорий розчин, без часток.

Лікарський засіб з флакона призначений лише для одноразового використання. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. Відбирають з флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводять у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводять у вигляді пероральновенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 24 години при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати одразу.

Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід використати одразу. Перед використанням розчину проводять його візуальний контроль. Можна використовувати лише прозорий розчин без часток.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія. Використання оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація. Будь-які залишки лікарський засібу та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, потрібно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, беручи до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Діти. Лікарський засіб призначений для використання тільки дорослими. Відповідних показань для використання оксаліплатину дітям не існує. Ефективність використання оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними пухлинами не була встановлена (дивіться розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Антидот оксаліплатину невідомий. За умови передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Потрібно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним терапіям інших проявів інтоксикації.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні небажані ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці небажані ефекти загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Небажані ефекти, зазначені в таблиці 7, спостерігалися в ході клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці 7, визначалась за допомогою таких критеріїв: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000,< 1/100), рідко (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко (>1/10 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних).

Таблиця 7

* Дивіться докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

** Дивіться розділ «Особливості використання».

+ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

++ Дуже часті алергія / алергічна реакція, що виникали переважно у період проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

+++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 8

Частота розвитку побічних реакцій у хворих (%), за ступенями

Рідко (>1/10 000, <1/1000): дисеміноване пероральносудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості використання»).

Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): гемолітичний уремічний синдром; аутоімунна панцитопенія; панцитопенія; вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Частота розвитку побічних реакцій у хворих (%), за ступенями

Таблиця 9

Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): септичний шок, в тому числі з летальним наслідком.

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 10

Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції гіперчутливості сповільненого типу.

Розлади з боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці прояви спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують терапія. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами терапія, зростає при збільшенні кількості курсів терапія.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні розлади (див. розділ «Особливості використання»), необхідна корекція дози або навіть відміна терапія. Таке функціональне розлади, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком розлади сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м² (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м² (тобто 12 курсів) – приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення терапія.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87 % хворих прояви не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % хворих була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні розлади. Ці прояви розпочинаються протягом кількох годин після введення лікарський засібу та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 до 2 %, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное / відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні лікарський засіби та бронходилататори, ці прояви швидко минають, навіть при відсутності терапія. Подовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості використання»).

Спостерігалися й інші прояви: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, розлади ходи, атаксія, розлади рівноваги, стиснення глотці або грудній клітці, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо ймовірне ураження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв`язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розлади поля зору.

Інші неврологічні прояви, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися у період терапія оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): судоми, ішемічні і геморагічні цереброваскулярні розлади, падіння.

Розлади з боку серця. Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, в тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості використання»), гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у хворих, які отримували Оксаліплатин у поєднанні з 5-FU або бевацизумабом.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, в тому числі з летальним наслідком.

Гастроінтестинальні розлади.

Таблиця 11

Частота розвитку побічних реакцій у хворих (%), за ступенями

Показане терапія або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ішемія кишечнику, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості використання»), езофагіт.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості використання»).

Гепатобіліарні розлади. Дуже рідко (≤ 1/10 000): синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов`язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): рабдоміоліз, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко (≤ 1/10 000): гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Небажані реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): лейкоцитокластичний васкуліт.

3 роки.

Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Ніколи не змішуйте розведений лікарський засіб з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного використання.

Не використовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як додаткові компоненти).

Лужні розчини та лікарський засіби негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії чи системі для пероральновенного вливання.

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

№ 1: по 10 мл концентрату, що містять 50 мг оксаліплатину, у флаконі; в піддоні, запаяному кришкою, в картонній коробці.

№ 1: по 20 мл концентрату, що містять 100 мг оксаліплатину, у флаконі; в піддоні, запаяному кришкою, в картонній коробці.

За рецептом.

Тільки для використання в стаціонарі фахівцями з онкології.

Санофі-Авентіс Дойчланд ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Брюнінгштрассе 50, Індустріпарк Хьохст, 65926 Франкфурт-на-Майні, Німеччина.