Ельтромбопаг-Віста таблетки, в/плів. обол. по 50 мг №14 (7х2)

діюча речовина: ельтромбопаг;

1 таблетка має у складі 25 або 50 мг ельтромбопагу (у формі ельтромбопагу оламіну);

додаткові компоненти: целюлоза мікрокристалічна, маніт, повідон, ізомальт (Е 953), кальцію силікат, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат;

покриття: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), триацетин.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, темно-рожевого кольору, з тисненням «II» з одного боку, діаметром приблизно 8 мм;

таблетки по 50 мг: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки, рожевого кольору, з тисненням «III» з одного боку, діаметром приблизно 10 мм.

Антигеморагічні засоби, системні гемостатики. Код АТХ В02В Х05.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Тромбопоетин є основним цитокіном, що бере участь у регуляції мегакаріопоезу та утворенні тромбоцитів і є ендогенним лігандом для рецепторів тромбопоетину. Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів тромбопоетину людини і ініціює каскад сигналів, схожих, але не ідентичних з тими, що запускаються ендогенним тромбопоетином, індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів із клітин-попередників у кістковому мозку.

Клінічна ефективність та безпека.

Дослідження за участю хворих з хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенією (ІТП). Два рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих дослідження фази ІІІ RAISE (TRA102537) і TRA100773B та два відкриті дослідження REPEAT (TRA108057) і EXTEND (TRA105325) оцінювали безпеку та ефективність використання ельтромбопагу дорослим пацієнтам з попередньо лікованою хронічною ІТП. Клінічне дослідження, яке б порівнювало терапія ельтромбопагом з іншими варіантами терапія (наприклад спленектомією), не проводилось. До початку терапії слід розглянути питання довгострокової безпеки ельтромбопагу.

Діти (у віці 1‒17 років). Безпеку та ефективність використання ельтромбопагу дітям вивчали в двох дослідженнях.

TRA115450 (PETIT2): первинною кінцевою точкою була стійка відповідь, визначена як частка осіб, які отримували ельтромбопаг і досягли кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл протягом щонайменше 6 з 8 тижнів (за відсутності екстреної терапії) в період з 5-го по 12‑й тижні у період подвійно сліпої рандомізованої фази. Учасники мали підтверджену хронічну ІТП протягом принаймні 1 року і не дали відповіді щонайменше на один попередній курс терапії ІТП або в них стався рецидив у період такої терапії, або вони були не в змозі продовжувати інше терапія ІТП з медичної причини та мали кількість тромбоцитів < 30000/мкл. 92 % хворих були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопагу (n = 63) та плацебо (n = 29) і стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу ельтромбопагу можна було коригувати залежно від кількості тромбоцитів у конкретного пацієнта.

В цілому значно більша частка хворих, які отримували ельтромбопаг (40 %), порівняно з групою плацебо (3 %) досягли первинної кінцевої точки (відношення шансів: 18,0 [95 % довірчий інтервал (ДІ): 2,3; 140,9], p < 0,001). Цей результат був узгодженим в усіх трьох вікових групах (таблиця 1).

Таблиця 1

Стійка відповідь тромбоцитів у дітей з хронічною ІТП за віком

ДВ — дані відсутні.

Статистично менша кількість хворих, які отримували ельтромбопаг, потребували екстреної терапії у період рандомізованого періоду порівняно з групою плацебо (19 % [12/63] проти 24 % [7/29], p = 0,032).

На вихідному рівні 71 % осіб в групі ельтромбопагу та 69 % в групі плацебо повідомили про будь-яку кровотечу (1‒4-го ступеня за ВООЗ). Через 12 тижнів частка хворих, які отримували ельтромбопаг і повідомили про будь-яку кровотечу, зменшилась до половини від вихідного рівня (36 %). Для порівняння через 12 тижнів 55 % хворих, які отримували плацебо, повідомили про будь-яку кровотечу.

Учасникам було дозволено зменшити обсяг вихідної терапії ІТП лише протягом відкритої фази дослідження, а 53 % (8/15) хворих могли зменшити обсяг вихідної терапії ІТП (n = 1) чи припинити (n = 7) таку терапію, переважно кортикостероїдами, без потрібності в екстреній терапії.

TRA108062 (PETIT): первинною кінцевою точкою була частка учасників, які досягли кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл щонайменше один раз в період між 1-м та 6-м тижнем рандомізованого періоду. Пацієнти не дали відповіді щонайменше на один попередній курс терапії ІТП або в них стався рецидив у період такої терапії і кількість тромбоцитів була < 30000/мкл (n = 67). У період рандомізованого періоду дослідження учасники були рандомізовані у співвідношенні 2:1 для отримання ельтромбопагу (n = 45) та плацебо (n = 22) і стратифіковані до трьох вихідних груп. Дозу ельтромбопагу можна було коригувати залежно кількості тромбоцитів у конкретного пацієнта.

В цілому значно більша частка хворих, які отримували ельтромбопаг (62 %), порівняно з групою плацебо (32 %) досягли первинної кінцевої точки (відношення шансів: 4,3 [95 % ДІ: 1,4; 13,3] p = 0,011).

Стійка відповідь була відзначена у 50 % тих, хто дав початкову відповідь протягом 20 з 24 тижнів у дослідженні PETIT 2 та протягом 15 з 24 тижнів в дослідженні PETIT.

Дослідження за участю хворих з тромбоцитопенією, асоційованою з хронічним гепатитом С. Ефективність та безпеку ельтромбопагу в лікуванні тромбоцитопенії у хворих з вірусним гепатитом С (ВГС) оцінювали в двох рандомізованих подвійно сліпих плацебоконтрольованих дослідженнях. В дослідженні ENABLE 1 використовували пегінтерферон альфа-2а + рибавірин для противірусного терапія, а в дослідженні ENABLE 2 — пегінтерферон альфа-2b та рибавірин. Пацієнти не отримували противірусних засобів прямої дії.

Тяжка апластична анемія. Ельтромбопаг вивчали в одноцентровому відкритому випробуванні в одній групі за участю 43 хворих з тяжкою апластичною анемією та рефрактерною тромбоцитопенією після щонайменше одного курсу імуносупресивної терапії (ІСТ), які мали кількість тромбоцитів ≤ 30000/мкл.

Вважалось, що більшість учасників, 33 (77 %), має первинне рефрактерне захворювання, визначене як відсутність належної відповіді на попередню ІСТ за будь-яким показником. В інших 10 учасників була недостатня відповідь тромбоцитів на попереднє терапія. Всі 10 отримали щонайменше 2 попередні схеми ІСТ, а 50 % — щонайменше 3 попередні схеми ІСТ. Пацієнти з анемією Фанконі, інфекцією, що не відповідає на належну терапію, наявністю ПНГ-клону в нейтрофілах на рівні ≥ 50 %, були виключені з дослідження. На вихідному рівні медіана кількості тромбоцитів становила 20 000/мкл, рівні гемоглобіну — 8,4 г/дл, АКН — 0,58 × 10⁹/л, а абсолютна кількість ретикулоцитів — 24,3 × 10⁹/л. 86 % хворих мали залежність від переливання еритроцитів, а 91 % — від переливання тромбоцитів. Більшість хворих (84 %) отримали щонайменше 2 попередні курси ІСТ. Три пацієнти мали цитогенетичні патології на вихідному рівні.

Первинною кінцевою точкою була гематологічна відповідь за оцінкою через 12 тижнів терапія ельтромбопагом. Гематологічну відповідь визначали як відповідність одному чи кільком з таких критеріїв: зростання кількості тромбоцитів до 20000/мкл від вихідного рівня або стабілізація кількості тромбоцитів на тлі незалежності від переливань протягом принаймні 8 тижнів; підвищення рівнів гемоглобіну на > 1,5 г/дл або зниження на ≥ 4 одиниці переливань еритроцитів протягом 8 тижнів поспіль; збільшення абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) до 100 % або збільшення АКН > 0,5 × 10⁹/л.

Частота гематологічної відповіді становила 40 % (17 із 43 хворих; 95 % ДІ 25, 56), причому більшість дали відповідь за одним показником (13/17, 76 %), тоді як через 12 тижнів було відзначено 3 відповіді за 2 показниками та 1 відповідь за 3 показниками. Використання ельтромбопагу припиняли через 16 тижнів, якщо гематологічна відповідь або незалежність від переливань не були досягнуті. Пацієнти, які дали відповідь, продовжили терапія в розширеній фазі дослідження. Всього 14 хворих увійшли до цієї фази. 9 з цих хворих досягли відповіді за декількома показниками, 4 з 9 продовжували отримувати терапію, а 5 зменшили обсяг терапія ельтромбопагом та підтримували відповідь (медіана спостереження — 20,6 місяця, діапазон — від 5,7 до 22,5 місяця). Інші 5 хворих припинили терапію: троє — через рецидив через 3 місяці розширеної фази. У період терапія ельтромбопагом 59 % (23/39) хворих досягли незалежності від переливань тромбоцитів (28 днів без переливання), а 27 % (10/37) досягли незалежності від переливань еритроцитів (56 днів без переливання). Найдовший період незалежності від переливань тромбоцитів для тих, хто не дав відповіді, дорівнював 27 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань тромбоцитів для тих, хто дав відповідь, дорівнював 287 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань еритроцитів для тих, хто не дав відповіді, дорівнював 29 днів (медіана). Найдовший період незалежності від переливань еритроцитів для тих, хто дав відповідь, дорівнював 266 днів (медіана).

Понад 50 % тих, хто дав відповідь і залежав від переливань на вихідному рівні, досягли зниження на > 80 % потреби в переливанні як тромбоцитів, так і еритроцитів порівняно з вихідним рівнем.

Попередні дані підтвердного дослідження (дослідження ELT116826), нерандомізованого відкритого дослідження фази II в одній групі, проведеного за участю хворих з рефрактерною тяжкою апластичною анемією (ТАА), продемонстрували узгоджені результати. Дані обмежені 21 із запланованих 60 хворих з гематологічною відповіддю, про яку повідомили 52 % хворих через 6 місяців. Відповідь за декількома показниками була відзначена у 45 % хворих.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні для терапія дорослих, хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ІТП), такі: при застосуванні у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація лікарський засібу (С_max) становить 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) — 108 мкг/год/мл (88; 134). При застосуванні лікарський засібу у дозі 75 мг 1 раз на день С_max становить 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг/год/мл (143, 198).

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні для терапія дорослих хворих з хронічним вірусним гепатитом С (ВГС) такі: при застосуванні у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація лікарський засібу (С_max) становить 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35), а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) — 166 мкг/год/мл (143; 192). При застосуванні лікарський засібу у дозі 75 мг 1 раз на день С_max становить 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC — 301 мкг/год/мл (250; 363). При застосуванні лікарський засібу у дозі 100 мг 1 раз на день С_max становить 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC — 354 мкг/год/мл (304; 411). Таким чином, при застосуванні однакових доз ельтромбопагу його експозиція при лікуванні хворих на хронічний ВГС вища за його експозицію при лікуванні хворих на ІТП.

Абсорбція та біодоступність. Пік концентрації ельтромбопагу досягається через 2‑6 годин після перорального використання. Сумісне використання з антацидами та іншими речовинами, що містять полівалентні катіони, такі як молочні засіби та мінеральні добавки, суттєво зменшує концентрацію ельтромбопагу. В дослідженні відносної біодоступності у дорослих використання ельтромбопагу у формі порошку для приготування пероральної суспензії дало змогу досягти значення AUC_(0–¥), на 22 % вищого, ніж при застосуванні таблеток. Абсолютна біодоступність ельтромбопагу при призначенні людині не встановлена. Базуючись на екскреції із сечею та виведенні метаболітів із фекаліями, встановлено, що пероральна абсорбція речовин, пов’язаних з лікарський засібом, після прийому разової дози 75 мг ельтромбопагу приблизно становить 52 %. Розподіл. Ельтромбопаг великою мірою зв’язується з білками плазми людини (> 99,9 %), переважно з альбуміном. Ельтромбопаг є субстратом білка резистентності раку молочної залози, але не є субстратом Р-глікопротеїну та транспортних поліпептидів органічних аніонів.

Метаболізм. Ельтромбопаг первинно метаболізується шляхом розщеплення, окислення та кон’югації з глюкуроновою кислотою, глютатіоном або цистеїном. У період радіологічного дослідження ельтромбопаг відповідав приблизно за 64 % AUC плазмового радіоактивного вуглецю. Незначні метаболіти, отримані у результаті глюкуронізації та окислення, кожен з яких відповідає менш ніж за 10 % плазмової радіоактивності, також були виявлені. З огляду на дані дослідження використання людині міченого радіоактивного ельтромбопагу вважається, що приблизно 20 % дози метаболізується шляхом окислення. За даними дослідження in vitro було ідентифіковано, що ізоензими CYP1A2 та CYP2C8 відповідальні за метаболізм шляхом окислення, ізоензими уридиндифосфоглюкуронілтрансферази UGT1A1 та UGT1A3 відповідальні за глюкуронізацію, а бактерії з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту можуть бути відповідальними за процес розщеплення лікарський засібу.

Елімінація. Абсорбований ельтромбопаг інтенсивно метаболізується. Виводиться ельтромбопаг переважно з фекаліями (59 %), 31 % дози виявляється у сечі у вигляді метаболітів. Незміненого ельтромбопагу у сечі не виявлено. Незмінений ельтромбопаг, що екскретується з фекаліями, становить приблизно 20 % дози. Період напіввиведення ельтромбопагу з плазми становить приблизно 21–32 години.

Фармакокінетичні взаємодії. Ґрунтуючись на результатах досліджень з міченим радіоактивним ельтромбопагом, можна стверджувати, що глюкуронізація відіграє незначну роль у його метаболізмі. Дослідження з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти UGT1A1 та UGT1A3 відповідають за глюкуронізацію ельтромбопагу. Ельтромбопаг був інгібітором низки ферментів UGT in vitro. Клінічно значущої медикаментозної взаємодії із залученням глюкуронізації не очікується у зв’язку з обмеженим впливом ензимів UGT на процес глюкуронізації ельтромбопагу та потенційних супутніх лікарський засібів. Приблизно 21 % дози ельтромбопагу може метаболізуватися шляхом окислення. Дослідження з використанням мікросом печінки людини показали, що саме ферменти CYP1A2 та CYP2C8 відповідають за окислення ельтромбопагу. Дослідження in vitro та in vivo показали, що ельтромбопаг не є інгібітором ензимів CYP.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг є інгібітором транспортерів OATP1B1 та транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP — breast cancer resistance protein); ельтромбопаг підвищував експозицію субстрату розувастатину OATP1B1 і BCRP у клінічному дослідженні взаємодії медикаментів. У клінічних дослідженнях із використанням ельтромбопагу рекомендувалось зниження дози статинів на 50 %. Одночасне введення 200 мг циклоспорину (інгібітору BCRP) зменшувало C_max та AUC_inf ельтромбопагу на 25 % та 18 % відповідно. Одночасне введення 600 мг циклоспорину зменшувало C_max та AUC_inf ельтромбопагу на 39 % та 24 %, відповідно.

Ельтромбопаг утворює хелатні комплекси з полівалентними катіонами, такими як залізо, кальцій, магній, алюміній, селен та цинк.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів, OATP1B1, але є інгібітором цього транспортеру (значення IC₅₀ 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]). У дослідженнях in vitro також було продемонстровано, що ельтромбопаг є інгібітором та субстратом транспортерів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (значення IC₅₀ 2,7 мкМ [1,2 мкг/мл]).

Окремі групи хворих.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалась після використання цього лікарський засібу дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу зменшувалася на 32 % у хворих з легкою нирковою недостатністю, на 36 % — у хворих з помірною нирковою недостатністю та на 60 % — у хворих із тяжкою нирковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями. Хоча зазвичай у хворих з нирковою недостатністю зменшується плазмова концентрація ельтромбопагу, існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні хворих з нирковою недостатністю і здорових добровольців. Пацієнтам з нирковою недостатністю потрібно використовувати ельтромбопаг обережно і за умови постійного спостереження, наприклад шляхом вимірювання сироваткового креатиніну та/або проведення аналізу сечі. Ефективність і безпека ельтромбопагу у хворих з помірною або тяжкою нирковою недостатністю та розладими функції печінки не встановлені.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалася після використання цього лікарський засібу дорослим пацієнтам з печінковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу збільшувалася на 41 % у хворих із легкою печінковою недостатністю, на 80 % — у хворих із помірною печінковою недостатністю та на 93 % — у хворих із тяжкою печінковою недостатністю порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. Існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні хворих з печінковою недостатністю і здорових добровольців.

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ельтромбопагу при повторному застосуванні був вивчений шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу даних 28 здорових добровольців та 714 хворих з розладим функції печінки (673 пацієнти з ВГС та 41 пацієнт з хронічною хворобою печінки іншої етіології). З цих 714 хворих 642 мали легке розлади функції печінки, 67 — помірне розлади функції печінки і 2 — тяжке розлади функції печінки. Пацієнти з легким ступенем печінкової недостатності мали приблизно на 111 % (95 % ДІ: від 45 % до 283 %) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові, а пацієнти з помірним ступенем печінкової недостатності мали на 183 % (95 % ДІ: від 90 % до 459 %) вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові порівняно з відповідним показником у здорових добровольців.

Тому ельтромбопаг не слід використовувати для терапія хворих з ІТП та печінковою недостатністю (шкала Чайлд-П’ю ≥ 5), якщо очікувана користь від використання лікарський засібу не буде переважати ризику тромбозу портальних вен (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Особливості використання»).

Пацієнтам з печінковою недостатністю потрібно використовувати ельтромбопаг обережно. Пацієнтам з хронічною ІТП та легкою, помірною чи тяжкою печінковою недостатністю терапія ельтромбопагом слід починати зі зменшеної дози 25 мг 1 раз на день.

Расова приналежність. Вплив східноазійського походження пацієнта на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (31 особа східноазійського походження) та 88 хворих з ІТП (18 осіб східноазійського походження). За даними аналізу популяційної фармакокінетики у хворих східноазійського походження з ІТП значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 49 % вищими, ніж у хворих інших рас, головним чином, представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб використання»).

Вплив східно/південно-східно-азійського походження пацієнта (наприклад китайського, японського, тайванського, корейського або тайського) на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 хворих з ВГС (145 — східноазійського походження та 69 — південно-східно-азійського походження). На підставі оцінок аналізу популяційної фармакокінетики у хворих східно/південно-східно-азійського походження значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 55 % вищими порівняно з такими у хворих інших рас, головним чином у представників європеоїдної раси (див. розділ «Спосіб використання»).

Стать. Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 111 здорових дорослих (14 жінок) та 88 хворих з ІТП (57 жінок). За даними аналізу популяційної фармакокінетики у пацієнток з ІТП значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 23 % вищими, ніж у хворих чоловічої статі, без коригування за масою тіла.

Вплив статі на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 635 хворих з ВГС (260 жінок). За результатами моделювання у жінок з ВГС значення AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 41 % вищими порівняно з такими у чоловіків.

Вік. Вплив віку на фармакокінетику ельтромбопагу оцінювали з використанням аналізу популяційної фармакокінетики у 28 здорових осіб, 673 хворих з ВГС та 41 пацієнта з хронічною хворобою іншої етіології у віці від 19 до 74 років. Дані фармакокінетики ельтромбопагу у хворих віком від 75 років відсутні. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, у хворих літнього віку (> 65 років) значення AUC ельтромбопагу в плазмі крові були на 41 % вище в порівнянні з більш молодими пацієнтами.

Діти (від 1 до 17 років). За даними клінічних досліджень, виведення ельтромбопагу з плазми крові після перорального прийому збільшується зі збільшенням маси тіла. Вплив раси і статі на показники фармакокінетики ельтромбопагу у дітей і дорослих хворих однаковий. Значення AUC ельтромбопагу у хворих східно/південно-східно-азійського походження були приблизно на 43 % вище порівняно з пацієнтами інших рас. Значення AUC ельтромбопагу у пацієнток з ІТП були приблизно на 25 % вище порівняно пацієнтами чоловічої статі.

Параметри фармакокінетики ельтромбопагу у дітей з ІТП наведено у таблиці 2.

Таблиця 2

Середні значення плазмових параметрів фармакокінетики ельтромбопагу в рівноважному стані дітей з ІТП (50 мг 1 раз на день).

Терапія дорослих хворих із хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою, які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад, кортикостероїдами, імуноглобулінами).

Терапія дітей віком від одного року із хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою із тривалістю захворювання 6 місяців або довше з моменту встановлення діагнозу, які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад кортикостероїдами, імуноглобулінами).

Терапія тромбоцитопенії у дорослих хворих із хронічним вірусним гепатитом С, якщо ступінь тромбоцитопенії є головним чинником, що заважає розпочати або обмежує ймовірність продовжувати оптимальну терапію на основі інтерферону.

Терапія дорослих хворих з набутою апластичною анемією тяжкого ступеня (ТАА), які не піддавалися попередній імуносупресивній терапії або важко піддавалися попередньому лікуванню та не підходять для трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Гіперчутливість до ельтромбопагу або будь-якого іншого компонента лікарського засобу.

Вплив ельтромбопагу на інші медикаменти.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (гідроксиметилглютарил-коензим-А-редуктази). Дослідження in vitro продемонструвало, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1 — organic anion transporter polypeptide), але є інгібітором цих транспортерів. Дослідження in vitro також продемонструвало, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором BCRP. Використання ельтромбопагу 75 мг один раз на добу протягом 5 днів з разовою дозою 10 мг субстрату OATP1B1 і BCRP розувастатину у 39 здорових дорослих добровольців призвело до збільшення C_max розувастатину плазми на 103 % (90 % довірчий інтервал [ДІ]: 82 %, 126 %) і AUC_0–∞ на 55 % (90 % ДІ: 42 %, 69 %). Також слід очікувати взаємодії з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі аторвастатином, флувастатином, ловастатином, правастатином і симвастатином. При сумісному застосуванні з ельтромбопагом слід зменшувати дози статинів та уважно контролювати небажані реакції, спричинені статинами.

Субстрати OATP1B1 та BCRP.

Використовувати ельтромбопаг разом з іншими субстратами OATP1B1 (наприклад з метотрексатом) та BCRP (наприклад з топотеканом та метотрексатом) слід обережно.

Субстрати цитохрому Р450.

Дослідження з використанням печінкових мікросом людини показали, що ельтромбопаг (у дозі до 100 µМ) in vitro не гальмує CYP450 ензими 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 та 4A9/11 і гальмує CYP2C8 та CYP2C9, якщо при вимірюванні використовувати паклітаксел та диклофенак як тестові субстрати. Використання 75 мг ельтромбопагу 24 здоровим чоловікам-добровольцям не гальмувало або індукувало метаболізм тестових субстратів для 1А2 (кофеїну), 2С19 (омепразолу), 2С9 (флурбіпрофену) або ЗА4 (мідазоламу). При сумісному застосуванні ельтромбопагу і субстратів СYP450 клінічно значущої взаємодії не очікується.

Інгібітори протеази ВГС.

Коригування дози не потрібне, якщо ельтромбопаг застосовують сумісно з телапревіром або боцепревіром. Сумісне використання разової дози ельтромбопагу 200 мг з 750 мг телапревіру кожні 8 годин не змінює концентрації телапревіру в плазмі.

Сумісне призначення разової дози ельтромбопагу 200 мг з 800 мг боцепревіру кожні 8 годин не змінює AUC_(0–t), але збільшує C_max на 20 % і знижує C_min на 32 %. Клінічну значущість зниження C_min не було встановлено, рекомендується ретельний клінічний і лабораторний контроль супресії ВГС.

Вплив інших медикаментів на ельтромбопаг.

Циклоспорин.

Дослідження in vitro показали, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором білка резистентності раку молочної залози. Зниження впливу ельтромбопагу спостерігалося при сумісному застосуванні 200 мг та 600 мг циклоспорину (інгібітору BCRP). Одночасне використання 200 мг циклоспорину зменшувало C_max та AUC_0–¥ ельтромбопагу на 25 % та 18 % відповідно. Одночасне використання 600 мг циклоспорину зменшувало C_max та AUC_0–¥ ельтромбопагу на 39 % та 24 % відповідно. Коригування дози ельтромбопагу у період терапія здійснюється на підставі кількості тромбоцитів пацієнта. Кількість тромбоцитів слід контролювати принаймні раз на тиждень протягом 2–3 тижнів після призначення сумісного використання ельтромбопагу з циклоспорином. Може потребуватися збільшення дози ельтромбопагу відповідно до кількості тромбоцитів.

Полівалентні катіони (хелатне сполучення).

Ельтромбопаг вступає у хелатне сполучення з полівалентними катіонами, такими як алюміній, кальцій, залізо, магній, селен та цинк. Призначення ельтромбопагу разовою дозою 75 мг з полівалентним антацидом, що має у складі катіони (1524 мг гідроксиду алюмінію і 1425 мг карбонату магнію), зменшило AUC_0–¥ ельтромбопагу в плазмі крові на 70 % і C_max на 70 %. Антациди, молочні засіби та інші речовини, що містять полівалентні катіони, такі як мінеральні добавки, слід вживати щонайменше за 2 години до або через 4 години після використання ельтромбопагу, щоб запобігти значному зменшенню абсорбції ельтромбопагу за рахунок хелатного сполучення.

Взаємодія з їжею.

Використання ельтромбопагу у формі таблеток разом з їжею з високим вмістом кальцію (наприклад, їжею, що включає молочні засіби) значно зменшило AUC_0–¥ та С_max. І навпаки, використання ельтромбопагу за 2 години до або 4 години після їжі з високим чи низьким вмістом кальцію (< 50 мг кальцію) не змінило експозицію ельтромбопагу в плазмі до клінічно значущого ступеня.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 50 мг у формі таблетки разом зі стандартним висококалорійним сніданком з високим вмістом жирів, включаючи молочні засіби, зменшує плазмовий AUC ельтромбопагу на 59 %, а C_mах — на 65 %.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 25 мг у формі порошку для приготування суспензії для перорального використання разом з середньокалорійною їжею з високим вмістом кальцію, середнім вмістом жирів зменшував плазмовий середній AUC_0–¥ ельтромбопагу на 75 % та середній C_max на 79 %. Таке зниження експозиції послаблювалось при застосуванні разової дози 25 мг ельтромбопагу у формі порошку для приготування суспензії для перорального використання за 2 години до прийому їжі з високим вмістом кальцію (середнє значення AUC_0–¥ зменшилось на 20 %, а середнє значення C_max — на 14 %).

Засіби харчування з низьким вмістом кальцію (< 50 мг кальцію), у тому числі фрукти, нежирна шинка, яловичина і незбагачений (без додавання кальцію, магнію або заліза) фруктовий сік, незбагачене соєве молоко і незбагачені крупи суттєво не впливали на експозицію ельтромбопагу в плазмі, незалежно від калорійності і вмісту жирів.

Лопінавір/ритонавір.

Сумісне використання ельтромбопагу із лопінавіром/ритонавіром (ЛПВ/РТВ) може зменшувати концентрацію ельтромбопагу. Дослідження, проведене за участю 40 здорових добровольців, показало, що сумісне призначення єдиної дози ельтромбопагу 100 мг з ЛПВ/РТВ 400/100 мг двічі на добу призвело до зниження AUC_0–¥ ельтромбопагу плазми крові на 17 %. Тому використовувати ельтромбопаг разом з лопінавіром/ритонавіром слід обережно. Для правильного визначення дози ельтромбопагу потрібно уважно перевіряти кількість тромбоцитів за умови супутнього початку або припинення терапія лопінавіром/ритонавіром.

Інгібітори та індуктори CYP1A2 і CYP2C8.

Ельтромбопаг метаболізується кількома шляхами, включаючи CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 і UGT1A3. Медикаменти, які впливають на інгібування або індукцію одного ферменту, навряд чи можуть виявляти істотний вплив на концентрації ельтромбопагу в плазмі; тоді як медикаменти, які впливають на інгібування або індукцію кількох ферментів, мають потенціал для збільшення (наприклад флувоксамін) або зниження (наприклад рифампіцин) концентрацій ельтромбопагу.

Інгібітори протеази ВГС.

Результати дослідження взаємодії фармакокінетики медикаментів показують, що сумісне введення з однією дозою ельтромбопагу 200 мг повторних доз боцепревіру 800 мг кожні 8 годин або телапревіру 750 мг кожні 8 годин не змінює концентрацій ельтромбопагу в плазмі клінічно значущою мірою.

Медикаменти для терапія ІТП.

Медикаменти, що застосовуються у поєднанні з ельтромбопагом в клінічних дослідженнях для терапія ІТП, включають кортикостероїди, даназол та/або азатіоприн, пероральновенний імуноглобулін та анти-D-імуноглобулін. При сумісному застосуванні ельтромбопагу з іншими лікарськими засобами для терапія ІТП слід контролювати кількість тромбоцитів, щоб утримувати її у межах рекомендуєтьсяго діапазону (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

У хворих на хронічний ВГС з тромбоцитопенією та хронічним захворюванням печінки пізньої стадії існує підвищений ризик розвитку побічних реакцій, у тому числі потенційно летальної печінкової недостатності та тромбоемболічних ускладнень. Підвищений ризик визначається за низьким рівнем альбуміну ≤ 35 г/л або при значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD) ≥ 10 у період терапія ельтромбопагом у поєднанні з терапією інтерфероном. Крім того, переваги терапія з точки зору досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) в порівнянні з плацебо у цих хворих були незначними (особливо у хворих з базовим рівнем альбуміну ≤ 35 г/л). Терапія ельтромбопагом цих хворих повинні розпочинати лише лікарі, що мають досвід ведення хворих з хронічним ВГС на пізній стадії, і тільки тоді, коли є ризик розвитку тромбоцитопенії або підтримка противірусної терапії вимагає втручання. Якщо терапія є клінічно обумовленим, потрібен ретельний моніторинг стану цих хворих.

Взаємодія з противірусними лікарськими засобами прямої дії.

Безпека та ефективність комбінації ельтромбопагу з противірусними лікарськими засобами прямої дії, затвердженими для терапія хронічного гепатиту С, на цей час не встановлена.

Ризик гепатотоксичності.

Використання ельтромбопагу може спричиняти розлади функції печінки і виявляти серйозний токсичний вплив на печінку, що може бути небезпечним для життя (див. розділ «Небажані реакції»).

Слід вимірювати сироваткові рівні аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну перед початком терапія ельтромбопагом, кожні 2 тижні у період корекції дози і щомісячно після стабілізації дозового режиму. Ельтромбопаг є інгібітором UGT1A1 і OATP1B1, що може призвести до розвитку непрямої гіпербілірубінемії. Якщо рівень білірубіну підвищений, слід проводити контроль прямого та непрямого білірубіну. При появі змін у печінкових тестах потрібно провести повторне визначення протягом 3–5 днів. Якщо розлади підтвердяться, потрібно контролювати рівень печінкових ферментів до їх нормалізації або стабілізації. Припиняти терапія ельтромбопагом слід при підвищенні рівня АЛТ (³ 3 × ВМН [верхня межа норми] у хворих з нормальною функцією печінки або ≥ 3 рази від вихідного рівня чи > 5 × ВМН, залежно від того, яке значення є нижчим, у хворих з підвищеними рівнями трансаміназ перед терапіям), а також при:

• прогресуванні процесу;
• персистенції процесу ≥ 4 тижнів;
• супутньому підвищенні рівня прямого білірубіну;
• появі супутніх клінічних симптомів розлади функції печінки або ознак печінкової декомпенсації.

Ельтромбопаг пацієнтам із захворюваннями печінки слід призначати обережно. Пацієнтам з ІТП та ураженням печінки терапія ельтромбопагом слід починати зі зниженої дози. При призначенні пацієнтам з розладим функції печінки необхідний ретельний моніторинг (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Печінкова недостатність (при застосуванні разом з інтерфероном).

Печінкова недостатність у хворих з хронічним ВГС: слід уважно контролювати стан хворих з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або при початковому значенні показника моделі термінальної стадії захворювання печінки (MELD) ≥ 10.

У хворих з ВГС з цирозом печінки при застосуванні альфа-інтерферону є ризик печінкової декомпенсації. В 2 контрольованих клінічних дослідженнях у хворих з ВГС та тромбоцитопенією прояви печінкової недостатності (асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен, спонтанний бактеріальний перитоніт) спостерігалися частіше в групі ельтромбопагу (11 %), ніж у групі плацебо (6 %). Пацієнти з низьким рівнем альбуміну (< 35 г/л) або ³ 10 за шкалою MELD на початку дослідження мали у 3 рази більший ризик печінкової недостатності та збільшення ризику летальних ускладнень порівняно з тими, хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Крім того, переваги терапія з точки зору досягнення СВВ в порівнянні з плацебо у цих хворих були незначними (особливо у хворих з базовим рівнем альбуміну ≤ 35 г/л). Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати тільки після уважної оцінки очікуваних переваг у порівнянні з ризиками. При лікуванні хворих з такими характеристиками потрібно уважно стежити за ознаками та симптомами печінкової недостатності. За інформацією щодо критеріїв припинення терапія інтерфероном слід звернутися до відповідної інструкції для медичного використання. Використання ельтромбопагу слід припинити, якщо противірусну терапію припинили в зв’язку з печінковою недостатністю. Тромботичні/тромбоемболічні ускладнення.

У період контрольованих досліджень за участю хворих з тромбоцитопенією, хворих на ВГС, які отримували терапію інтерфероном (n = 1439), у 38 з 955 хворих (4 %), які отримували ельтромбопаг, і у 6 з 484 (1 %) хворих групі плацебо розвинулись тромбоемболічні ускладнення (ТЕУ). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріальні явища. Більшість ТЕУ були несерйозними і були усунуті до кінця дослідження. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним TЕУ в обох групах терапія (2 % хворих, які отримували ельтромбопаг, проти < 1% тих, які отримували плацебо). Не спостерігалося жодного зв’язку між часом початку терапія і розвитком ТЕУ. У хворих з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або MELD ≥ 10 було зафіксовано вдвічі більший ризик розвитку ТЕУ, ніж у хворих з вищим рівнем альбуміну; у хворих віком ≥ 60 років ризик ТЕУ був у 2 рази вищим у порівнянні з молодшими пацієнтами. Ельтромбопаг таким пацієнтам потрібно призначати тільки після уважного розгляду очікуваних переваг і можливих ризиків. Потрібно уважно стежити за ознаками та симптомами розвитку ТЕУ у таких хворих. Було встановлено, що ризик ТЕУ збільшується у хворих з хронічною печінковою недостатністю (ХПН) при призначенні ельтромбопагу у дозі 75 мг 1 раз на добу протягом двох тижнів при підготовці до інвазивних процедур. У 6 з 143 (4 %) дорослих хворих з ХПН, які отримували ельтромбопаг, розвинулися ТЕУ (всі у системі портальної вени), у групі плацебо ТЕУ розвинулися у 2 з 145 (1 %) хворих (однин випадок ускладнення в системі портальної вени і один випадок інфаркту міокарда). У 5 з 6 хворих, що одержували ельтромбопаг, розвинулися тромботичні ускладнення при кількості тромбоцитів > 200000/мкл протягом 30 днів з моменту прийому останньої дози. Ельтромбопаг не показаний для терапія тромбоцитопенії у хворих з хронічною печінковою недостатністю в рамках підготовки до інвазивних процедур.

За даними клінічних досліджень з ельтромбопагом у хворих з ІТП, випадки тромбоемболій спостерігалися при низькому та нормальному рівні тромбоцитів. Обережно слід призначати ельтромбопаг пацієнтам з факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи спадкові (наприклад фактор V Лейдена) або набуті фактори ризику (наприклад дефіцит антитромбіну ІІІ, антифосфоліпідний синдром), літний вік, тривалий період іммобілізації, злоякісні новоутворення, використання контрацептивів та гормональної замісної терапії, хірургічні втручання / травми, ожиріння, паління. Рівень тромбоцитів слід постійно контролювати, а за умови його зростання більше потрібного рівня потрібно вирішувати питання про зниження дози або припинення терапія ельтромбопагом (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Завжди потрібно оцінювати співвідношення ризик/користь при лікуванні хворих із ризиком виникнення ТЕУ будь-якої етіології.

У клінічних випробуваннях при рефрактерній ТАА не було виявлено жодного випадку ТЕУ, однак ризик розвитку цих явищ не слід виключати у цій популяції хворих через обмежену кількість хворих, які отримували терапія. Оскільки пацієнтам з показанням ТАА призначається максимальна схвалена доза (150 мг/добу) і враховуючи характер реакції, розвиток ТЕУ можна очікувати в цій популяції хворих.

Ельтромбопаг не слід використовувати для терапія хворих із помірною та тяжкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 5), якщо потенційна користь від використання не буде переважати ризик тромбозу портальних вен. Якщо використання лікарський засібу необхідне, ельтромбопаг для терапія хворих з ІТП та печінковою недостатністю слід призначати обережно (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Небажані реакції»).

Кровотечі після припинення терапія ельтромбопагом.

Після припинення терапія ельтромбопагом у хворих з ІТП може повторно виникнути тромбоцитопенія. У більшості хворих після припинення терапія ельтромбопагом кількість тромбоцитів повертається до початкового рівня протягом 2 тижнів, що збільшує ризик виникнення кровотеч. Цей ризик підвищується, якщо терапія ельтромбопагом припиняється на тлі використання антикоагулянтів або антитромбоцитарних засобів. За умови припинення терапії ельтромбопагом терапія ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури рекомендується відновити згідно з чинними клінічними рекомендаціями. Як додаткові заходи, можна припинити антикоагулянтну та/або антитромбоцитарну терапію, переглянути антикоагуляційну або тромбоцитарну підтримку. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня протягом 4 тижнів після припинення терапія ельтромбопагом.

У клінічних дослідженнях хворих, хворих на ВГС, після припинення прийому пегінтерферону, рибавірину та ельтромбопагу повідомлялось про вищий рівень виникнення шлунково-кишкових кровотеч, в тому числі тяжких і летальних. Після припинення терапії хворих потрібно контролювати на наявність будь-яких симптомів шлунково-кишкової кровотечі.

Кістково-мозкове формування ретикуліну та ризик кістково-мозкового фіброзу. Ельтромбопаг збільшує ризик появи або підвищеного утворення ретикулінових волокон у кістковому мозку. Значення цього, як і при застосуванні інших агоністів тромбопоетинових рецепторів, ще не встановлено.

Перед початком терапія ельтромбопагом слід уважно вивчити мазок периферичної крові для визначення початкового рівня морфологічних порушень клітин крові. Після встановлення стабільного режиму дозування ельтромбопагу щомісяця потрібно робити повний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули. За умови появи незрілих або диспластичних клітин потрібно проаналізувати мазок периферичної крові щодо виявлення нових або поглиблення вже наявних морфологічних порушень (наприклад розривів та появи ядер в еритроцитах, незрілих лейкоцитів) або цитопеній. Якщо у хворого з’являються нові або посилюються уже наявні морфологічні розлади або виникає цитопенія, терапія ельтромбопагом слід припинити і вирішити питання про проведення біопсії кісткового мозку, включаючи фарбування мазка для визначення фіброзу.

Злоякісні новоутворення та їх прогресування.

Щодо агоністів TPO-R існує теоретичне припущення, що вони можуть стимулювати прогресування наявних гематопоетичних новоутворень, таких як мієлодиспластичний синдром. Агоністи тромбопоетинових рецепторів є факторами росту, що спричиняють розвиток клітин-попередників тромбопоезу, їх диференціювання та продукування тромбоцитів. Тромбопоетинові рецептори представлені, головним чином, на поверхні клітин мієлоїдного походження.

У клінічних дослідженнях використання агоністів тромбопоетинових рецепторів у хворих з мієлодиспластичним синдромом (МДС) фіксувались випадки транзиторного збільшення кількості бластних клітин і прогресування МДС до гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ).

Діагноз ІТП або ТАА у дорослих і літніх хворих повинен бути підтверджений шляхом виключення інших нозологій, що розвиваються з тромбоцитопенією, зокрема слід виключити діагноз МДС. Слід розглянути ймовірність виконання аспірації кісткового мозку та біопсії протягом перебігу захворювання і терапія, особливо у хворих віком від 60 років, які мають системні прояви аномалій, такі як зростання кількості периферичних бластних клітин.

Ефективність та безпеку використання ельтромбопагу для терапія інших тромбоцитопенічних станів, включаючи МДС або тромбоцитопенію, індуковані хіміотерапією, не встановлено. Ельтромбопаг слід використовувати лише за затвердженими показаннями і не слід використовувати для терапія тромбоцитопенії, викликаної МДС, або будь-якої іншої причини тромбоцитопенії.

Цитогенетичні дефекти та прогресування до МДС/ГМЛ у хворих з ТАА.

Відомо, що у хворих з ТАА виникають цитогенетичні дефекти. Невідомо, чи ельтромбопаг підвищує ризик цитогенетичних дефектів у хворих з ТАА. У клінічному випробуванні фази II ельтромбопагу у початковій дозі 50 мг/добу (з підвищенням дози кожні 2 тижні до максимальної дози 150 мг/добу) (ELT112523) у хворих з рефрактерною ТАА виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 17,1 % дорослих хворих [7/41 (у 4 з яких були зміни в хромосомі 7)]. Медіана часу до появи цитогенетичної патології дорівнювала 2,9 місяця.

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопагу у дозі 150 мг/добу (зі змінами залежно від етнічної приналежності або віку відповідно до показань) (ELT116826) за участю хворих з рефрактерною ТАА, виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 22,6 % дорослих хворих [7/31 (у 3 з яких були зміни в хромосомі 7)]. Всі 7 хворих мали нормальні цитогенетичні параметри на вихідному рівні. У шести хворих відмічались цитогенетичні дефекти на 3-му місяці терапія ельтромбопагом. У одного пацієнта відмічались цитогенетичні дефекти на 6-му місяці терапія. У клінічних випробуваннях ельтромбопагу за участю хворих з ТАА 4 % хворих (5/133) був поставлений діагноз МДС. Медіана часу до встановлення діагнозу становила 3 місяці з початку терапія ельтромбопагом.

Для хворих з ТАА, які не піддавалися або важко піддавалися попередній імуносупресивній терапії, рекомендоване проведення обстеження кісткового мозку з цитогенетичними дослідженнями перед тим, як починати прийом ельтромбопагу, а потім на 3 та на 6 місяці терапія. Якщо будуть виявлені нові цитогенетичні дефекти, слід оцінити доцільність продовження терапія ельтромбопагом.

Катаракта та інші зміни з боку органів зору.

За даними токсикологічних досліджень на тваринах, при застосуванні ельтромбопагу спостерігалися випадки виникнення катаракти. У контрольованих дослідженнях у хворих з ВГС і тромбоцитопенією (n = 1439), які отримували терапію інтерфероном, прогресування вже наявної катаракти або вперше виявлені випадки катаракти склали 8 % у групі ельтромбопагу і 5 % у групі плацебо. Крововиливи в сітківку, переважно класу 1 або 2, були зареєстровані у хворих з ВГС, які отримували інтерферон, рибавірин і ельтромбопаг (2 % у групі ельтромбопагу і 2 % у групі плацебо). Крововиливи спостерігались на поверхні сітківки (преретинальні), під сітківкою (субретинальні) або в тканини сітківки. Рекомендується регулярне офтальмологічне спостереження за пацієнтами, в тому числі з метою виявлення катаракти.

Подовження інтервалу QT/QTc.

Дослідження інтервалу QTc у здорових добровольців, які отримували по 150 мг ельтромбопагу на добу, не показали клінічно значущого впливу на реполяризацію серця. Подовження інтервалу QTc спостерігалося в клінічних випробуваннях у хворих з ІТП і у хворих з ВГС та тромбоцитопенією. Клінічне значення цих випадків подовження QTc невідоме.

Зниження терапевтичного ефекту терапія ельтромбопагом.

За умови зниження терапевтичного ефекту терапія або неможливості підтримувати відповідь тромбоцитів на терапія ельтромбопагом у межах рекомендованих доз слід шукати причинні фактори, включаючи підвищення вмісту ретикулінових волокон у кістковому мозку.

Діти.

Зазначені особливості використання ельтромбопагу для терапія ІТП потрібно враховувати за умови призначення лікарський засібу дітям.

Вплив на показники лабораторних аналізів.

Ельтромбопаг сильно забарвлений, отже може впливати на деякі показники лабораторних аналізів. У хворих, які отримували ельтромбопаг, спостерігались зміна кольору сироватки та вплив на рівні загального білірубіну та креатиніну. Якщо результати лабораторних аналізів та клінічні спостереження не узгоджуються між собою, для визначення валідності результатів можна виконати повторні аналізи з використанням іншого методу.

Важлива інформація про додаткові компоненти.

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг)/таблетку, вкриту плівковою оболонкою, тобто практично вільний від натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність.

Немає достатніх даних щодо використання ельтромбопагу вагітним. За даними досліджень на тваринах була виявлена резасібивна токсичність лікарського засобу. Потенційний ризик для людини невідомий.

Ельтромбопаг-Віста не рекомендується використовувати у час вагітності.

Жінки резасібивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок.

Ельтромбопаг-Віста не рекомендується для терапія жінок резасібивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає ельтромбопаг або його метаболіти у грудне молоко людини. За даними досліджень на тваринах, ельтромбопаг проникає у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для немовляти. Слід вирішити питання про припинення лактації або утримання від терапія Ельтромбопагом-Вістою, зважаючи на очікувану користь від терапія для матері і потенційний ризик для дитини.

Фертильність.

Резасібивна функція самок і самців щурів при застосуванні їм доз лікарський засібу, порівнянних з дозами ельтромбопагу для людини, не зазнала впливу. Однак ризик для людини не може бути повністю виключений.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ельтромбопаг чинить незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або у період роботи з іншими механізмами. Слід враховувати клінічний стан пацієнта і профіль побічних реакцій ельтромбопагу, у тому числі запаморочення і відсутність пильності, при оцінці здатності пацієнта виконувати завдання, які вимагають концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Терапія ельтромбопагом потрібно починати і проводити під наглядом лікаря, який має досвід терапія гематологічних захворювань або хронічного гепатиту С та його ускладнень.

Режим дозування є індивідуальним і ґрунтується на кількості тромбоцитів у кожного пацієнта. Метою терапія ельтромбопагом є не нормалізація кількості тромбоцитів.

Терапія хворих із хронічною імунною (ідіопатичною) тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП). Для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів ≥ 50000/мкл потрібно використовувати мінімальну ефективну дозу ельтромбопагу. Коригування дози базується на зміні кількості тромбоцитів. Не слід використовувати ельтромбопаг для нормалізації кількості тромбоцитів. У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів спостерігалося впродовж 1–2 тижнів після початку терапії ельтромбопагом і зниження їх кількості спостерігалося впродовж 1–2 тижнів після припинення використання лікарський засібу. Дорослі пацієнти та діти віком від 6 до 17 років.

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу — 50 мг 1 раз на добу. Терапія хворих східно/південно-східно-азійського походження слід розпочинати зі зменшеної дози — 25 мг 1 раз на добу.

Діти віком від 1 до 5 років.

Рекомендована початкова доза ельтромбопагу — 25 мг 1 раз на добу.

Моніторинг та коригування дозування.

Після початку терапія ельтромбопагом дозу потрібно коригувати так, щоб досягнути рівня тромбоцитів ≥ 50000/мкл та підтримувати його для зниження ризику виникнення кровотеч. Не слід перевищувати дозу 75 мг на добу.

В ході терапія ельтромбопагом потрібно регулярно контролювати печінкові функціональні тести і гематологічні показники та коригувати дозу ельтромбопагу залежно від рівня тромбоцитів, як наведено у таблиці 3. Розгорнутий аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів та мазок периферичної крові, потрібно проводити щотижня до встановлення сталого рівня тромбоцитів (≥ 50000/мкл щонайменше впродовж 4 тижнів). Після цього розгорнутий аналіз крові проводиться щомісяця.

Застосовується найменша ефективна доза лікарського засобу для підтримки потрібного рівня тромбоцитів.

Таблиця 3

Корекція дози ельтромбопагу для хворих з ІТП

* Для хворих, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз через добу, підвищувати дозу до 25 мг 1 раз на добу.

** Для хворих, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновити терапія у дозі 25 мг через добу.

Ельтромбопаг можна використовувати додатково до інших медикаментів для терапія ІТП. Відповідно до клінічного стану слід коригувати дозу супутніх медикаментів для терапія ІТП з метою уникнення надмірного збільшення кількості тромбоцитів в ході терапія ельтромбопагом.

Перед кожним новим коригуванням дози слід зачекати щонайменше 2 тижні після попереднього коригування дози для того, щоб побачити відповідь тромбоцитів пацієнта на терапія.

Стандартною кількістю ельтромбопагу для збільшення або зниження добової дози є 25 мг на добу.

Припинення терапія.

Використання ельтромбопагу слід припинити, якщо рівень тромбоцитів не підвищився до рівня, достатнього для уникнення клінічно значущої кровотечі, після 4 тижнів терапія ельтромбопагом у дозі 75 мг 1 раз на добу.

Періодично потрібно проводити клінічне обстеження пацієнта та вживати рішення про продовження терапія на індивідуальній основі. У хворих з інтактною селезінкою слід оцінити ймовірність проведення спленектомії. Після припинення терапія можлива повторна поява тромбоцитопенії.

Терапія тромбоцитопенії у дорослих хворих із хронічним ВГС.

При застосуванні ельтромбопагу у комбінації з противірусними лікарський засібами слід звернутися до інструкції з медичного використання цих лікарський засібів.

У клінічних дослідженнях збільшення кількості тромбоцитів загалом спостерігалося впродовж 1 тижня після початку терапія ельтромбопагом. Метою терапія повинно бути досягнення мінімальної потрібної кількості тромбоцитів для початку противірусної терапії. В ході противірусної терапії метою терапія повинна бути підтримка кількості тромбоцитів на рівні, що запобігає виникненню кровотеч — звичайно це 50000–75000/мкл. Рівня тромбоцитів > 75000/мкл слід уникати. Застосовується найменша ефективна доза ельтромбопагу для досягнення та підтримки кількості тромбоцитів, що необхідна для початку та оптимізації противірусної терапії. Підбір доз базується на відновленні кількості тромбоцитів.

Початкова доза.

Початкова доза лікарського засобу складає 25 мг 1 раз на добу. Не потрібно змінювати дозу пацієнтам східно/південно-східно-азійського походження або пацієнтам із легким розладим функції печінки.

Моніторинг та коригування дози.

Дозу ельтромбопагу збільшують на 25 мг кожні 2 тижні до досягнення кількості тромбоцитів, оптимальної для початку противірусної терапії. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня перед початком противірусної терапії. На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому відразу коригувати дозу не слід (див. таблицю 3).

В ході противірусної терапії слід коригувати дозу ельтромбопагу таким чином, щоб уникнути зниження дози пегінтерферону, оскільки зниження кількості тромбоцитів збільшує ризик кровотеч у хворих (див. таблицю 4). Кількість тромбоцитів слід контролювати щотижня до досягнення їх стабільного рівня, зазвичай це 50000–75000/мкл. Надалі щомісяця потрібно проводити моніторинг загального аналізу крові, включаючи кількість тромбоцитів та мазок периферичної крові.

Слід розглянути ймовірність щодобового зниження дози на 25 мг, якщо кількість тромбоцитів перевищує необхідний рівень. Через 2 тижні слід оцінити ефект нової дози та прийняти рішення про подальшу корекцію дози.

Не слід перевищувати дозу 100 мг на добу.

Таблиця 4

Корекція дози ельтромбопагу для хворих з хронічним вірусним гепатитом С в ході противірусної терапії

* На початку противірусної терапії кількість тромбоцитів може зменшитись, тому одразу коригувати дозу не слід.

** Для хворих, які отримують терапію ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу, слід спробувати відновлювати терапія у дозі 25 мг через добу.

Припинення терапія.

Якщо після 2-тижневої терапії ельтромбопагом у дозі 100 мг не було досягнуто потрібного рівня тромбоцитів для початку противірусної терапії, використання ельтромбопагу слід припинити.

Терапію ельтромбопагом слід припинити, якщо припиняється противірусна терапія. Надмірний рівень тромбоцитів або серйозні розлади печінкових функціональних тестів також потребують припинення терапія.

Апластична анемія тяжкого ступеня.

Початкова доза.

Початкова доза ельтромбопагу становить 50 мг 1 раз на добу. Для хворих східно/південно-східно-азійського походження прийом ельтромбопагу слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу. Терапія не слід розпочинати, якщо пацієнти мають встановлені цитогенетичні дефекти хромосоми 7.

Моніторинг та коригування дози.

Гематологічна відповідь потребує титрування дози, зазвичай до 150 мг, і може зайняти до 16 тижнів з початку прийому ельтромбопагу. Дозу ельтромбопагу слід коригувати з кроком 50 мг кожні 2 тижні для досягнення потрібної кількості тромбоцитів ≥ 50 000/мкл. Для хворих, що приймають 25 мг 1 раз на добу, дозу слід спочатку збільшити до 50 мг на добу, а вже потім збільшувати дозу на 50 мг. Дозу 150 мг на добу не слід перевищувати. У період терапії із використанням ельтромбопагу слід проводити моніторинг клінічних гематологічних показників та печінкових проб і змінювати дозу ельтромбопагу відповідно до кількості тромбоцитів, як зазначено у таблиці 5.

Таблиця 5

Коригування дози ельтромбопагу для хворих з апластичною анемією тяжкого ступеня

Поступове зниження дози для хворих з відповіддю за трьома показниками (рівні лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів).

Для хворих, що досягли відповіді за трьома показниками, включаючи відсутність потрібності в трансфузіях, що триває принаймні 8 тижнів: доза ельтромбопагу може бути знижена на 50 %.

Якщо аналіз крові залишається стабільним через 8 тижнів при зниженій дозі, слід припинити прийом ельтромбопагу і проводити моніторинг за результатами аналізу крові. Якщо кількість тромбоцитів падає до < 30000/мкл, гемоглобін до < 9 г/дл або абсолютне число нейтрофілів < 0,5 × 10⁹/л, прийом ельтромбопагу може бути відновлено в попередній ефективній дозі.

Припинення терапія.

Якщо жодної гематологічної відповіді не спостерігається через 16 тижнів терапії, використання ельтромбопагу слід припинити. Якщо не виявлено жодних нових цитогенетичних дефектів, слід оцінити, чи доцільно продовжувати вживати ельтромбопаг. Використання ельтромбопагу слід припинити при надмірних змінах кількості тромбоцитів (як зазначено у таблиці 4) або значних відхиленнях значень печінкових проб від нормальних.

Особливі популяції.

Ниркова недостатність. Змінювати дозу не потрібно. Терапія хворих із нирковою недостатністю слід здійснювати обережно та контролювати рівень сироваткового креатиніну та/або проводити аналізи сечі.

Печінкова недостатність. Ельтромбопаг не слід використовувати для терапія хворих з ІТП і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда-П’ю ≥ 5), якщо тільки очікувана користь від використання не буде переважати визначеного ризику портального венозного тромбозу (див. розділ «Особливості використання»).

Якщо використання ельтромбопагу вважається необхідним для терапія ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури, початкова доза має становити 25 мг на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 3 тижні після початку терапії.

Для хворих з хронічним ВГС і печінковою недостатністю (за шкалою Чайлда-П’ю ≤ 6) дозу змінювати не потрібно. Пацієнтам із хронічним ВГС і пацієнтам з апластичною анемією тяжкого ступеня та печінковою недостатністю слід починати терапія ельтромбопагом у дозі 25 мг 1 раз на добу. Збільшувати дозу ельтромбопагу пацієнтам із печінковою недостатністю слід не раніше ніж через 2 тижні після початку терапії. Було встановлено підвищення ризику побічних ефектів, включаючи печінкову декомпенсацію та тромбоемболічні ускладнення, у хворих із хронічними захворюваннями печінки при лікуванні ельтромбопагом у період підготовки до інвазивного втручання або протягом терапія хворих на ВГС в ході противірусної терапії (див. розділи «Особливості використання» і «Небажані реакції»).

Пацієнти літнього віку. Дані щодо використання ельтромбопагу для терапія хворих з ІТП віком від 65 років обмежені, клінічного досвіду використання лікарський засібу пацієнтами з ІТП віком від 85 років немає. Загалом, за даними клінічних досліджень ельтромбопагу, суттєвої різниці у безпеці використання лікарський засібу пацієнтам віком до 65 років і пацієнтам віком понад 65 років не виявлено. За даними інших клінічних спостережень не було виявлено відмінностей у терапевтичному ефекті між пацієнтами літнього віку і молодшими пацієнтами, але не слід виключати існування більшої чутливості у деяких хворих літнього віку. Дані щодо використання ельтромбопагу для терапія хворих із ВГС віком від 75 років обмежені. Цим пацієнтам лікарський засіб слід призначати обережно (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти східно/південно-східно-азійського походження. Для дітей та дорослих хворих із країн Східної та Південно-Східної Азії, включаючи хворих з печінковою недостатністю, початкова доза ельтромбопагу має становити 25 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Потрібно контролювати кількість тромбоцитів та керуватися стандартними критеріями для подальшої модифікації доз.

Спосіб введення.

Пероральне використання.

Таблетки слід вживати щонайменше за дві години до або через чотири години після вживання будь-яких засібів, таких як антациди, молочні засіби (чи інші засіби, що містять кальцій) або мінеральні добавки, що містять полівалентні катіони (наприклад, залізо, кальцій, магній, алюміній, селен і цинк) (див. розділи «Фармакокінетика» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Ельтромбопаг-Віста, таблетки вкриті плівковою оболонкою, не рекомендується для терапія дітей віком до 1 року з хронічною ІТП у зв’язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки лікарського засобу.

Даних щодо ефективності та безпеки ельтромбопагу для дітей та підлітків (< 18 років) з тромбоцитопенією, пов’язаною з хронічним ВГС або ТАА немає. Дані відсутні.

Прояви. У період клінічних досліджень за участю хворих на ІТП спостерігався один випадок передозування, коли хворий прийняв 5000 мг ельтромбопагу. Небажані реакції включали помірне висипання, транзиторну брадикардію, стомленість та підвищення рівня трансаміназ. Рівень печінкових ферментів, що вимірювався між 2-м та 18-м днем після передозування, був у 1,6 раза вище верхньої межі норми для АСТ, у 3,9 раза — для АЛТ та у 2,4 раза — для загального білірубіну. Кількість тромбоцитів становила 672000/мкл на 18-й день після передозування, максимальний рівень тромбоцитів становив 929000/мкл. Усі небажані реакції минули після терапія без ускладнень.

Терапія. У результаті передозування кількість тромбоцитів може надмірно зрости і спричинити тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. При передозуванні слід прийняти перорально лікарський засіби металів, що містять катіони, такі як кальцій, алюміній або магній, для утворення хелатних комбінацій з ельтромбопагом та обмеження його абсорбції. Слід уважно контролювати рівень тромбоцитів. Повторно розпочинати терапія ельтромбопагом можна згідно з наведеними рекомендаціями (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Оскільки ельтромбопаг не виводиться нирками у значній кількості і великою мірою зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не буде ефективним методом елімінації ельтромбопагу.

Імунна тромбоцитопенія у дорослих хворих з ІТП та дітей.

Безпеку використання ельтромбопагу оцінювали у дорослих хворих (n = 763) в рамках об’єднаних, подвійно сліпих, плацебоконтрольованих досліджень TRA100773A та B, TRA102537 (RAISE) і TRA113765, в яких 403 пацієнти отримували ельтромбопаг, а 179 хворих отримували плацебо, а також за результатами завершених відкритих досліджень (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) та TRA112940. Пацієнти отримували досліджуваний лікарський засіб протягом до 8 років (в рамках EXTEND). Найбільш серйозними побічними реакціями були гепатотоксичність та тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. Найбільш часті небажані реакції, що виникали принаймні у 10 % хворих, включали: нудоту, діарею, підвищення рівня аланінамінотрансферази та біль у спині.

Безпека використання ельтромбопагу дітям (віком від 1 до 17 років) з попередньо лікованою ІТП була продемонстрована у двох дослідженнях (n = 171). PETIT2 (TRA115450) являло собою подвійно сліпе, відкрите, рандомізоване, плацебоконтрольоване дослідження, що складалось з двох частин. Хворих було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи використання ельтромбопагу (n = 63) або плацебо (n = 29) протягом 13 тижнів у рандомізований період дослідження. PETIT (TRA108062) являло собою відкрите і подвійно сліпе, рандомізоване, плацебоконтрольоване дослідження в когортах з відстроченим за часом набором хворих, що складалося з 3 частин. Хворих було рандомізовано у співвідношенні 2:1 до групи використання ельтромбопагу (n = 44) або плацебо (n = 21) протягом 7 тижнів. Профіль небажаних реакцій був порівнянним з тим, який спостерігався у дорослих, з додаванням деяких небажаних реакцій, відміченими знаком «♦» в таблиці нижче. Найбільш поширеними небажаними реакціями у дітей з ІТП віком від 1 року (≥ 3 % та більше, ніж в групі плацебо) були інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кашель, пірексія, біль у шлунку, біль у ротоглотці, зубний біль і ринорея.

Тромбоцитопенія, пов’язана з вірусом гепатиту C, у дорослих хворих.

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, n = 715 лікувалися ельтромбопагом) та ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) являли собою рандомізовані, подвійно сліпі, плацебоконтрольовані, багатоцентрові дослідження для оцінки безпеки та ефективності ельтромбопагу у хворих з тромбоцитопенією, пов’язаною з вірусом гепатиту C, які, в іншомза умови, мали право розпочати противірусну терапію. У дослідженнях гепатиту С популяцію для оцінки безпеки складали всі рандомізовані пацієнти, які отримували досліджуваний лікарський засіб у подвійно сліпому періоді частини 2 дослідження ENABLE 1 (терапія ельтромбопагом n = 450, терапія плацебо n = 232) та дослідження ENABLE 2 (терапія ельтромбопагом n = 506, терапія плацебо n = 252). Стан хворих аналізували відповідно до застосованої схеми терапія (загальна популяція для оцінки безпеки у подвійно сліпому періоді, ельтромбопаг n = 955, плацебо n = 484).

Найбільш серйозними побічними реакціями, виявленими у період досліджень терапії ІТП або ВГС, були гепатотоксичність і тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. Найбільш частими побічними реакціями (перенесеними принаймні 10 % хворих) будь-якого ступеня в дослідженнях терапія ІТП або ВГС були: головний біль, анемія, зниження апетиту, безсоння, кашель, нудота, діарея, гіпербілірубінемія, алопеція, свербіж, біль у м’язах, гіпертермія, втома, грипоподібні захворювання, астенія, озноб і периферичні набряки.

Тяжка апластична анемія у дорослих хворих.

Безпеку ельтромбопагу при апластичній анемії тяжкого ступеня оцінювали у період проведення неконтрольованого відкритого дослідження за участю 43 хворих, в якому 11 хворих (26 %) отримували терапія протягом > 6 місяців, а 7 хворих (16 %) отримували терапія протягом > 1 року. Найбільш серйозними побічними реакціями були фебрильна нейтропенія та сепсис/інфекція. Найбільш часті небажані реакції, що виникали принаймні у 10 % хворих, включали: головний біль, запаморочення, безсоння, кашель, задишку, біль у ротоглотці, ринорею, нудоту, діарею, біль у животі, збільшений рівень трансамінази, екхімоз, артралгію, м’язові спазми, біль у кінцівках, втому, фебрильну нейтропенію та пірексію.

Небажані реакції, про які повідомлялося в дослідженнях за участю 763 дорослих хворих та 171 пацієнта дитячого віку з ІТП, 1520 хворих з ВГС, 43 хворих з ТАА та у післяреєстраційних звітах, перелічені нижче згідно з термінологією MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності] за частотою виникнення. В межах кожної системи органів небажані реакції на лікарський засіб наведено за частотою, де на першому місці йдуть небажані реакції, що зустрічаються найчастіше. Частоту виникнення побічних реакцій вказано із використанням такого умовного поділу (CIOMS III): дуже часто (³ 1/10), часто (³ 1/100 та < 1/10), нечасто (³ 1/1000 та < 1/100), рідко (³ 1/10000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (за наявними даними частоту визначити неможливо).

При лікуванні ІТП.

^♦ Додаткові небажані реакції, що спостерігаються у період педіатричних досліджень (у дітей віком від 1 до 17 років).

^† Збільшення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази можуть виникати одночасно, хоча і з меншою частотою.

^‡ Згруповане за переважними термінами гостре розлади функції нирок та ниркова недостатність.

При лікуванні ВГС (разом з противірусним терапіям інтерфероном та рибавірином).

^†Згрупована за переважними термінами олігурія, ниркова недостатність та розлади функції нирок.

Популяція дослідження ТАА.

Опис деяких побічних реакцій.

Тромбоемболічні ускладнення.

У 3 контрольованих та 2 неконтрольованих клінічних дослідженнях за участю 446 дорослих хворих із ІТП, які лікувались ельтромбопагом, у 17 хворих виникло загалом 19 тромбоемболічних ускладнень, що включали (у порядку зниження частоти виникнення) тромбоз глибоких вен (6), легеневу емболію (6), гострий інфаркт міокарда (2), церебральний інфаркт (2), емболію (1) (див. розділ «Особливості використання»). У плацебоконтрольованому клінічному дослідженні (228 хворих) після 2 тижнів терапія перед інвазійними процедурами у 6 з 143 (4 %) дорослих хворих із хронічними хворобами печінки, які лікувались ельтромбопагом, виникло 7 тромбоемболічних ускладнень у системі портальних вен та у 2 з 145 (1 %) хворих з плацебо-групи виникло 3 тромбоемболічні ускладнення. У 5 з 6 хворих, які лікувались ельтромбопагом, виникли тромбоемболічні ускладнення при кількості тромбоцитів > 200000/мкл.

За винятком кількості тромбоцитів ≥ 200000/мкл, не було визначено інших специфічних ризик-факторів у хворих, у яких виникали тромбоемболічні ускладнення.

У контрольованих дослідженнях за участю хворих із тромбоцитопенією, хворих на ВГС, які отримували терапію інтерфероном (n = 1439), у 38 з 955 (4 %), які отримували ельтромбопаг, і 6 з 484 (1 %) хворих групи плацебо розвинулись тромбоемболічні ускладнення (ТЕУ). Зазначені тромботичні/тромбоемболічні ускладнення включали як венозні, так і артеріальні явища. Тромбоз портальної вени є найбільш поширеним TЕУ в обох групах терапія (2 % хворих, які отримували ельтромбопаг, проти < 1 % тих, які отримували плацебо) (див. розділ «Особливості використання»). У хворих з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або МЕLD ≥ 10 було зафіксовано вдвічі більший ризик розвитку ТЕУ, ніж у хворих з вищим рівнем альбуміну; у хворих віком від 60 років ризик ТЕУ був у 2 рази вищим у порівнянні з молодшими пацієнтами.

Печінкова недостатність (при застосуванні з інтерфероном).

Хворі на ВГС з цирозом печінки при отриманні терапії альфа-інтерфероном мають ризик розвитку печінкової декомпенсації. У 2 контрольованих клінічних дослідженнях за участю хворих з тромбоцитопенією і ВГС прояви печінкової декомпенсації (асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен, спонтанний бактеріальний перитоніт) спостерігали частіше в групі ельтромбопагу (11 %), ніж у групі плацебо (6 %). У хворих з низьким рівнем альбуміну (≤ 35 г/л) або при початковому значенні показника за шкалою МЕLD ≥ 10 було зафіксовано втричі більший ризик печінкової декомпенсації та збільшення ризику летальних ускладнень порівняно з тими, хто мав менш пізню стадію захворювання печінки. Ельтромбопаг таким пацієнтам слід призначати тільки після уважної оцінки очікуваних переваг у порівнянні з ризиками. При лікуванні хворих з такими характеристиками потрібно уважно контролювати прояви печінкової декомпенсації (див. розділ «Особливості використання»).

Ризик гепатотоксичності

У період контрольованих клінічних досліджень терапія хронічної ІТП із використанням ельтромбопагу спостерігалось збільшення сироваткових рівнів АЛТ, АСТ та білірубіну. Ці розлади були легкими (ступінь 1–2), мали оборотний характер та не супроводжувалися клінічно значущими симптомами, які б свідчили про розлади функції печінки. Серед учасників 3 плацебоконтрольованих досліджень терапія ІТП у 1 пацієнта групи плацебо і 1 пацієнта групи ельтромбопагу розвинулась печінкова недостатність 4 ступеня. У двох плацебоконтрольованих дослідженнях терапія дітей (віком від 1 до 17 років) з хронічною ІТП рівні АЛТ, більш ніж у 3 рази вищі за верхню межу норми (ВМН), були встановлені у 4,7 % і 0 % хворих з груп ельтромбопагу і плацебо відповідно.

У двох контрольованих клінічних дослідженнях у хворих з ВГС рівні АСТ або АЛТ, більш ніж у 3 рази вищі за ВМН, були встановлені у 34 % і 38 % хворих з груп ельтромбопагу і плацебо відповідно. Використання ельтромбопагу разом із пегінтерфероном/рибофлавіном пов’язано з непрямою гіпербілірубінемією. Рівень загального білірубіну ≥ 1,5 × ВМН було встановлено у 76 % і 50 % хворих з груп ельтромбопагу і плацебо відповідно.

У період непорівняльного дослідження фази ІІ монотеріпаї рефрактерної ТАА рівні АСТ або АЛТ, більш ніж у 3 рази вищі за ВМН, та загального (непрямого) білірубіну, більш ніж у 1,5 раза вищі за ВМН, спостерігались у 5 % хворих. Рівні загального білірубіну, більш ніж у 1,5 раза вищі за ВМН, спостерігались у 14 % хворих.

Тромбоцитопенія після припинення терапія.

За даними 3 контрольованих клінічних досліджень, спостерігалося транзиторне зниження рівня тромбоцитів нижче початкового рівня після припинення терапія у 8 % хворих групи ельтромбопагу і 8 % групи плацебо (див. розділ «Особливості використання»).

Збільшення рівня ретикуліну у кістковому мозку.

За даними клінічних досліджень, не було виявлено ознак клінічно значущих порушень кісткового мозку або клінічних ознак, які б свідчили про розлади функції кісткового мозку. У 1 пацієнта терапія ельтромбопагом було припинено у зв’язку з появою ретикуліну у кістковому мозку (див. розділ «Особливості використання»).

Цитогенетичні дефекти.

У клінічному дослідженні фази II ельтромбопагу у початковій дозі 50 мг/добу (з підвищенням дози кожні 2 тижні до максимальної дози 150 мг/добу) (ELT112523) за участю хворих з рефрактерною ТАА виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 17,1 % дорослих хворих (7/41, у 4 з яких були зміни в хромосомі 7). Медіана часу до появи цитогенетичної патології дорівнювала 2,9 місяця.

У клінічному дослідженні фази II (ELT116826) за участю хворих з рефрактерною ТАА при застосуванні ельтромбопагу у дозі 150 мг/добу (зі змінами залежно від етнічної приналежності або віку відповідно до показань) виникнення нових цитогенетичних патологій спостерігалось у 22,6 % дорослих хворих (7/31, у 3 з яких були зміни в хромосомі 7). Всі 7 хворих мали нормальні цитогенетичні параметри на вихідному рівні. У шести хворих відмічались цитогенетичні дефекти на 3-му місяці терапія ельтромбопагом. У одного пацієнта відмічались цитогенетичні дефекти на 6-му місяці терапія.

У період неконтрольованого відкритого дослідження ТАА пацієнтам проводили пункцію кісткового мозку та оцінювали цитогенетичні дефекти. 8 (19 %) хворих мали нові цитогенетичні дефекти, включаючи 5 хворих, які мали зміни в хромосомі 7. За результатами двох поточних досліджень (ELT116826 та ELT116643), цитогенетичні дефекти були виявлені у 4 з 28 (14 %) та у 4 з 62 (6 %) хворих в кожному дослідженні.

Гематологічні злоякісні новоутворення.

За даними неконтрольованого відкритого дослідження ТАА у 3 (7 %) хворих було діагностовано МДС після терапія ельтромбопагом, у двох поточних дослідженнях (ELT116826 та ELT116643) у 1 з 28 (4 %) та у 1 з 62 (2 %) хворих було діагностовано МДС та ГМЛ.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції.

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

2 роки.

Для лікарського засобу не вимагається спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 7 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Сінтон Хіспанія, С. Л. / Synthоn Hispanіа, S.L.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. К/Кастелло, n° 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія / C/Castello, n° 1, Sant Boi de Llobregat, Barcelona, 08830, Spain