Емавейл розчин д/ін. 2000 МО по 1 мл №1 у поперед. запов. шпр.

діюча речовина: еритропоетин людини рекомбінантний;

1 мл розчину має у складі еритропоетину людини рекомбінантного 2000 МО, 3000 МО, 4000 МО, 10000 МО;

додаткові компоненти: людський сироватковий альбумін, натрію хлорид, натрію цитрат, кислота лимонна моногідрат, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора безбарвна рідина.

Антианемічні лікарський засіби. Еритропоетин.

Код АТХ В0ЗХ А01.

Фармакодинаміка.

Еритропоетин є глікопротеїновим гормоном, що переважно продукується нирками у відповідь на гіпоксію та відіграє ключову роль у процесі вироблення еритроцитів. Еритропоетин бере участь у всіх етапах еритропоезу, головним чином впливаючи на дозрівання еритроїдних клітин у еритроцити. Після зв’язування еритропоетину з рецептором на поверхні клітини відбувається активація сигнальної трансдукції, що запобігає апоптозу та стимулює проліферацію еритроїдних клітин. Рекомбінантний еритропоетин людини (епоетин альфа), який отримують шляхом культивування у оваріальних клітинах китайських хом’яків, складається із послідовності 165 амінокислот аналогічно еритропоетину людини; функціональні властивості цих епоетинів не відрізняються. Молекулярна маса епоетину альфа становить 32000–40000 дальтон.

Еритропоетин є фактором росту, який переважним чином стимулює продукування еритроцитів. Рецептори, чутливі до еритропоетину, можуть бути наявними на поверхні різноманітних пухлинних клітин.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення рівень епоетину альфа у сироватці досягає максимуму між 12 та 18 годинами після ін’єкції. Відсутня кумуляція після багаторазового використання 600 ОД/кг підшкірно один раз на тиждень.

Абсолютна біодоступність лікарський засібу при підшкірному введенні становить приблизно 20 % у здорових добровольців.

Розподіл

Після пероральновенного використання здоровим добровольцям доз 50 та 100 ОД/кг середній об’єм розподілу становив 49,3 мл/кг. Після використання епоетину альфа пероральновенно пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю об’єм розподілу варіював від 57–107 мл/кг після одноразового використання у дозі 12 ОД/кг до 42–64 мл/кг після багаторазового використання у дозах 48–192 ОД/кг відповідно. Таким чином, об’єм розподілу є дещо більшим, ніж ємність плазми.

Виведення

Період напіввиведення при багаторазовому пероральновенному застосуванні становить приблизно 4 години та близько 24 годин при підшкірному введенні у здорових добровольців.

Середні значення уявного кліренсу при режимах використання 150 ОД/кг 3 рази на тиждень та 40000 ОД 1 раз на тиждень у здорових добровольців становили 31,2 та 12,6 мл/год/кг відповідно. При застосуванні тих самих доз пацієнтам з анемією, хворим на рак, значення уявного кліренсу становили 45,8 та 11,3 мл/год/кг відповідно. У більшості хворих з анемією, хворих на рак, які отримували цикли хіміотерапевтичного терапія, при застосуванні еритропоетину підшкірно у дозах 40000 ОД один раз на тиждень та 150 ОД/кг три рази на тиждень значення уявного кліренсу були нижчими порівняно з такими у здорових добровольців.

Лінійність/нелінійність

У здорових добровольців, які отримували епоетин альфа у дозах 150 та 300 ОД/кг пероральновенно 3 рази на тиждень, спостерігалося дозопропорційне підвищення концентрацій епоетину альфа у сироватці крові. Одноразове використання доз 300–2400 ОД/кг епоетину альфа підшкірно продемонструвало лінійну залежність середньої C_max і дози та середньої AUC і дози. У здорових добровольців спостерігалася обернена залежність між уявним кліренсом та введеною дозою.

У дослідженнях режиму терапія з подовженими інтервалами між введеннями доз (40000 ОД один раз на тиждень та 80000, 100000 та 120000 ОД один раз на два тижні) спостерігалася лінійна, проте непропорційна дозі залежність між середньою C_max та дозою і між середньою AUC та дозою в рівноважному стані.

Взаємозв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки

Епоетин альфа демонструє дозозалежний вплив на гематологічні показники незалежно від шляху введення.

Діти

У дітей з хронічною нирковою недостатністю після багаторазового використання доз епоетину альфа пероральновенно період напіввиведення становив 6,2–8,7 години. Фармакокінетичний профіль епоетину альфа у дітей є подібним до такого у дорослих.

Дані щодо фармакокінетики у новонароджених обмежені.

Дані досліджень використання еритропоетину пероральновенно 7 недоношеним новонародженим із дуже низькою масою тіла та 10 здоровим дорослим добровольцям продемонстрували у 1,5–2 рази більший об’єм розподілу у недоношених дітей, ніж у здорових добровольців, та приблизно у 3 рази вищі значення кліренсу, ніж у здорових добровольців.

Ниркова недостатність

У хворих із хронічною нирковою недостатністю період напіввиведення епоетину альфа після пероральновенного використання є дещо довшим у порівнянні з таким у здорових добровольців та становить приблизно 5 годин.

Терапія симптоматичної анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю:

• терапія анемії, пов’язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей та дорослих на гемодіалізі та дорослих хворих на перитонеальному діалізі;
• терапія тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами, у дорослих хворих із нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіаліз.

Терапія анемії та зниження об’єму необхідних гемотрансфузій у дорослих хворих, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи та у яких підвищений ризик трансфузії, оцінений за загальним станом пацієнта (у т. ч. серцево-судинний стан, існуюча анемія до початку хіміотерапії).

Емавейл можна використовувати у межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10–13 г/дл (6,2–8,1 ммоль/л), відсутність залізодефіциту) для полегшення збирання аутологічної крові та зниження ризику, пов’язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без використання епоетину альфа.

Емавейл застосовують дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10–13 г/дл при відсутності залізодефіциту) перед проведенням обширних ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900–1800 мл крові) для зниження потреби в алогенних гемотрансфузіях та для полегшення відновлення системи еритропоезу.

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якого з компонентів лікарський засібу.

Розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) внаслідок терапія будь-яким еритропоетином (див. розділ «Особливості використання»).

Неконтрольована гіпертензія.

Коли не застосовують, пов’язані з програмою відбору аутологічної крові у хворих, які лікуються епоетином альфа.

Тяжкі коронарні, периферійно-артеріальні, каротидні або церебрально-судинні захворювання, а також нещодавно перенесений інфаркт міокарда або інсульт у хворих, які підлягають великому плановому ортопедичному хірургічному втручанню, але не брали участі у програмі відбору аутологічної крові.

Неймовірність використання відповідної антитромботичної профілактики хірургічним пацієнтам.

Немає жодних даних, що вказують на вплив терапія епоетином альфа на метаболізм інших лікарський засібів.

Медикаменти, що уповільнюють еритропоез, можуть знижувати відповідь на терапія епоетином альфа.

Оскільки циклоспорин зв’язується з еритроцитами, існує ймовірність медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні епоетину альфа та циклоспорину слід контролювати рівень останнього у крові та за умови підвищення рівня гематокриту коригувати дозу.

Не існує підтверджень взаємодії між епоетином альфа та Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) або ГМКСФ (гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор) щодо гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.

У дорослих пацієнток з метастатичним раком молочної залози підшкірне використання епоетину альфа у дозі 40000 ОД/мл одночасно з трастузумабом у дозі 6 мг/кг не впливало на фармакокінетику трастузумабу.

Артеріальний тиск слід постійно перевіряти і контролювати всім пацієнтам у період терапія Емавейлом. Лікарський засіб обережно застосовують пацієнтам з нелікованою гіпертензією, з недостатнім терапіям гіпертензії або з погано контрольованою гіпертензією. При лікуванні Емавейлом може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо тиск не вдається контролювати, використання епоетину альфа слід припинити.

Випадки гіпертонічного кризу з енцефалопатією та судомами, що вимагали одразуї допомоги лікаря та призначення інтенсивної терапії, спостерігалися також у хворих з нормальним або низьким артеріальним тиском на початку терапія. Слід звертати особливу увагу на появу раптового мігренеподібного стріляючого головного болю, що може бути сигналом тривоги (див. розділ «Небажані реакції»).

Епоетин альфа слід обережно використовувати пацієнтам з епілепсією, судомами в анамнезі або медичними станами, пов’язаними зі схильністю до судом, такими як інфекції ЦНС або метастази у мозок.

Епоетин альфа слід обережно використовувати пацієнтам з хронічною печінковою недостатністю. Безпека використання епоетину альфа пацієнтам з розладим функції печінки не встановлена.

У хворих, які отримують еритропоезостимулюючі лікарський засіби, спостерігається підвищена частота тромбоваскулярних явищ (див. розділ «Небажані реакції»), включаючи венозний і артеріальний тромбоз та емболію (у т. ч. з летальним наслідком), а саме тромбоз глибоких вен, легенева емболія, тромбоз ретинальних вен та інфаркт міокарда. Також повідомлялося про випадки цереброваскулярних явищ (в тому числі ішемічний інсульт, крововиливи у мозок і транзиторні ішемічні атаки).

Слід уважно зважити ризик тромбоваскулярних явищ та очікувану користь від використання, особливо у хворих з наявними факторами ризику, включаючи ожиріння та тромбоваскулярні явища в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, легенева емболія та інсульт).

Слід уважно контролювати рівень гемоглобіну всім пацієнтам через потенційний підвищений ризик тромбоемболічних ускладнень та летального наслідку за умови використання лікарського засобу при рівні гемоглобіну, вищому від цільового у показаннях для використання.

При лікуванні ймовірне помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у межах норми. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу терапія. Також були повідомлення про випадки тромбоцитозу. Рекомендується регулярно контролювати кількість тромбоцитів протягом перших 8 тижнів терапія.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, інфекція або запалення, втрата крові, гемоліз або фіброз кісткового мозку будь-якого походження) потрібно встановити та вилікувати до початку терапії епоетином альфа та перед рішенням збільшити дозу. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням рівня гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на терапія епоетином альфа, потрібно забезпечити адекватне надходження заліза (див. розділ «Спосіб використання та дози»):

• пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю рекомендується прийом заліза (200-300 мг/добу для дорослих та 100-200 мг/добу для дітей перорально у перерахунку на елементарне залізо), якщо рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;
• пацієнтам з онкологічними захворюваннями рекомендується прийом заліза (200-300 мг/добу перорально у перерахунку на елементарне залізо) при насиченості трансферину менше 20 %;
• пацієнтам, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові, рекомендується прийом заліза (200 мг/добу перорально у перерахунку на елементарне залізо) за кілька тижнів до початку відбору аутологічної крові з метою досягнення значних запасів заліза в організмі перед початком терапії та протягом курсу терапія епоетином альфа;
• пацієнтам перед проведенням великих планових ортопедичних операцій рекомендується прийом заліза (200 мг/добу перорально у перерахунку на елементарне залізо) протягом курсу терапія епоетином альфа. За можливості слід розпочинати прийом заліза до початку терапії епоетином альфа з метою досягнення значних запасів заліза в організмі.

Дуже рідко повідомлялося про розвиток або погіршення вже існуючої порфірії у хворих, які отримували терапія епоетином альфа. Пацієнтам з порфірією епоетин альфа слід використовувати обережно.

Повідомлялося про пов’язані з терапіям епоетинами випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса - Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, що можуть загрожувати життю або мати летальний наслідок. Більш тяжкі випадки спостерігалися на фоні використання епоетинів пролонгованої дії.

При призначенні епоетинів слід проінформувати хворих щодо ознак та симптомів побічних реакцій з боку шкіри та проводити ретельний їх моніторинг. При появі ознак та симптомів, що можуть свідчити про такі реакції, слід одразу припинити використання лікарський засібу Емавейл та розглянути ймовірність альтернативного терапія.

Якщо у пацієнта на тлі використання Емавейлу розвинулася тяжка реакція з боку шкіри, така як синдром Стівенса - Джонсона або токсичний епідермальний некроліз, терапія цим лікарський засібом не можна відновлювати ні в якомза умови.

Інформацію про торговельну назву та номер серії еритропоезостимулюючих лікарський засібів, які застосовувалися при лікуванні, потрібно чітко зазначати у медичній карті пацієнта. Переведення пацієнта з одного еритропоезостимулюючого засобу на інший ймовірне лише під наглядом лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA)

Повідомлялося про випадки розвитку антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного або багаторічного підшкірного використання епоетину альфа, переважно у хворих з хронічною нирковою недостатністю. Також повідомлялося про випадки істинної еритроцитарної аплазії у хворих з гепатитом С, які отримували інтерферон та рибавірин одночасно з еритропоезостимулюючими агентами. Епоетин альфа не призначений для терапія анемії, асоційованої з гепатитом С.

Хворих, у яких спостерігається раптова втрата ефективності терапії (що проявляється зниженням рівня гемоглобіну на 1–2 г/дл на місяць) зі збільшенням потреби у трансфузіях, потрібно направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (дефіцит заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂, отруєння алюмінієм, інфекція або запалення, втрата крові, гемоліз або фіброз кісткового мозку будь-якого походження).

При парадоксальному зниженні гемоглобіну та розвитку тяжкої анемії, асоційованої з низькою кількістю ретикулоцитів, слід одразу припинити терапія Емавейлом та визначити наявність антитіл до еритропоетину, а також провести дослідження кісткового мозку для встановлення діагнозу істинної еритроцитарної аплазії (PRCA).

Пацієнтам не призначають терапія іншими еритропоезостимулюючими агентами через ймовірність перехресної реакції.

Терапія симптоматичної анемії у дорослих хворих та дітей з хронічною нирковою недостатністю

Пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю, які отримують епоетин альфа, слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня, потім – на періодичній основі. Темп збільшення рівня гемоглобіну має становити близько 1 г/дл (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дл (1,25 ммоль/л) на місяць, щоб мінімізувати ризик розвитку артеріальної гіпертензії.

У хворих із хронічною нирковою недостатністю досягнутий рівень гемоглобіну не повинен перевищувати верхню межу бажаної концентрації гемоглобіну крові (див. розділ «Спосіб використання та дози»). У період клінічних досліджень спостерігався підвищений ризик летального наслідку та серйозних небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні еритропоезостимулюючих засобів для досягнення концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л).

Контрольовані клінічні дослідження не показали значної користі використання епоетинів при концентрації гемоглобіну, вищій рівня, потрібного для забезпечення контролю за симптомами анемії та попередження переливання крові.

Слід обережно підвищувати дозу Емавейлу пацієнтам із хронічною нирковою недостатністю, оскільки високі кумулятивні дози еритропоетину можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком смертності, тяжких серцево-судинних та цереброваскулярних порушень. При недостатній відповіді на терапія епоетинами доцільно розглянути інші варіанти подолання недостатньої відповіді у хворих (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Стан хворих з хронічною нирковою недостатністю, яким застосовують Емавейл підшкірно, слід регулярно контролювати щодо втрати ефективності терапія, що визначається як зниження або втрата відповіді на терапія епоетином альфа у хворих, у яких раніше спостерігалася відповідь на терапію. Втрата ефективності характеризується стійким зниженням рівня гемоглобіну незалежно від підвищення дози епоетину альфа (див. розділ «Небажані реакції»).

При режимі терапія з подовженими інтервалами дозування (введенням епоетину альфа рідше ніж 1 раз на тиждень) у деяких хворих рівень гемоглобіну може знижуватися, таким пацієнтам може бути необхідне збільшення дози. Слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну.

У хворих на гемодіалізі спостерігалися тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або ускладнення артеріовенозних фістул (наприклад стеноз, аневризми тощо). Таким пацієнтам рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом використання, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

У поодиноких випадках спостерігалася гіперкаліємія, хоча причинного зв’язку встановлено не було. У хворих із хронічною нирковою недостатністю потрібно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. За умови збільшення рівня калію у крові на додаток до відповідного терапія гіперкаліємії слід розглянути ймовірність тимчасової відміни Емавейлу до відновлення рівня калію.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та отримують Емавейл, часто потребують збільшення дози гепарину у період діалізу. За умови недостатньої гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

Відповідно до наявної на сьогодні інформації, використання Емавейлу для терапія анемії дорослим переддіалізним пацієнтам з нирковою недостатністю не прискорює прогресування ниркової недостатності.

Терапія хворих з анемією, викликаною хіміотерапією

У хворих з онкологічними захворюваннями, які лікуються епоетином альфа, слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну до досягнення стабільного рівня, потім – на періодичній основі.

Епоетини є факторами росту, що головним чином стимулюють продукцію еритроцитів. Рецептори еритропоетину були виявлені також і на поверхні різноманітних пухлинних клітин. Як і при застосуванні інших факторів росту, не можна виключити ймовірність стимуляції епоетинами росту деяких типів пухлин.

Не можна виключити впливу еритропоезостимулюючих засобів на прогресування пухлини або зниження виживаності без прогресування захворювання. У контрольованих клінічних дослідженнях використання Емавейлу та інших еритропоезостимулюючих засобів було асоційоване зі зниженням локорегіонального контролю пухлини або загальної виживаності:

• зниження локорегіонального контролю у хворих з прогресуючим раком голови і шиї, які отримували променеву терапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну понад 14 г/дл (8,7 ммоль/л);
• скорочення загальної виживаності та збільшення кількості летальних випадків внаслідок прогресування захворювання протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримували хіміотерапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 12-14 г/дл (7,5-8,7 ммоль/л);
• підвищення ризику летального наслідку при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) у хворих з активною злоякісною хворобою, які не отримують ні хіміотерапії, ні променевої терапії. Медикаменти, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі хворих;
• підвищення на 9 % ризику прогресування захворювання або смерті у групі хворих, які отримували епоетин альфа та стандартне терапія, та 15 % підвищення ризику, що статистично не може бути виключений, у пацієнток з метастатичним раком молочної залози, які отримували хіміотерапію, при застосуванні з метою підвищення рівня гемоглобіну до 10-12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л).

З огляду на вищенаведене, у деяких клінічних ситуаціях варто надати перевагу переливанню крові для терапія анемії у хворих, хворих на рак. Рішення про використання рекомбінантних еритропоетинів повинно ґрунтуватися на оцінці користі/ризику для кожного окремого пацієнта із урахуванням специфічного клінічного контексту. Фактори, які потрібно врахувати при такій оцінці, повинні включати тип пухлини і її стадію; ступінь анемії; очікувану тривалість життя; умови, в яких лікують пацієнта, та бажання самого пацієнта.

У хворих з онкологічними захворюваннями, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2–3 тижнева затримка ефекту між призначенням еритропоетину та появою індукованих еритропоетином кров’яних тілець. Цю особливість слід враховувати при оцінці доцільності терапії (особливо щодо хворих із потребою у трансфузіях).

Пацієнти, які підлягають хірургічному втручанню та беруть участь у програмі відбору аутологічної крові

Слід дотримуватися усіх особливих застережень, пов’язаних з програмою відбору аутологічної крові, особливо процедури відновлення об’єму циркулюючої крові.

Пацієнти перед великим плановим ортопедичним хірургічним втручанням

Слід завжди дотримуватися належних практик гемотрансфузії у до- та післяопераційний періоди.

Пацієнти перед великим плановим ортопедичним хірургічним втручанням повинні отримувати засоби для відповідної антитромботичної профілактики, оскільки після хірургічного втручання у таких хворих можуть виникати тромботичні та судинні ускладнення, особливо на фоні супутніх серцево-судинних захворювань. Особливу обережність слід проявляти при терапії хворих, схильних до розвитку тромбозу глибоких вен. До того ж у хворих із початковим рівнем гемоглобіну > 13 г/дл ймовірність розвитку післяопераційних тромботичних або судинних ускладнень, асоційованих із терапією епоетином альфа, значно вища. Таким чином, використання епоетину альфа пацієнтам із початковим рівнем гемоглобіну > 13 г/дл не рекомендується.

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

На цей час немає результатів контрольованих досліджень використання лікарський засібу Емавейл вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали резасібивну токсичність. Тому вагітним жінкам лікарський засіб Емавейл слід використовувати тільки за умови, коли потенційна користь від терапії перевищує можливий ризик для плода. Використання епоетину альфа вагітним жінкам, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічним втручанням, не рекомендується.

Період лактації

Невідомо, чи виділяється екзогенний епоетин альфа в грудне молоко. Слід обережно використовувати епоетин альфа жінкам, які годують груддю. Рішення про продовження або припинення лактації чи продовження або припинення використання епоетину альфа слід вживати, беручи до уваги користь грудного вигодовування для дитини та користь терапія епоетином альфа для жінки.

Використання епоетину альфа пацієнткам, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед операцією, у період лактації не рекомендується.

Фертильність

Досліджень впливу епоетину альфа на фертильність чоловіків або жінок не проводилося.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилося.

Епоетин альфа можна використовувати шляхом підшкірних та пероральновенних ін’єкцій.

Як і при застосуванні будь-яких парентеральних медикаментів, лікарський засіб епоетин альфа перед використанням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часток та зміни кольору розчину.

Пероральновенне введення

Епоетин альфа застосовують шляхом ін’єкції тривалістю від 1 до 5 хвилин залежно від дози лікарський засібу. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін’єкцію можна ввести прямо у період процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також лікарський засіб можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з подальшим введенням 10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу лікарський засібу у кровообігу.

Повільне введення застосовують переважно для хворих із проявами симптомів застуди.

Епоетин альфа не можна використовувати у вигляді пероральновенних інфузій або змішувати з іншими лікарський засібами.

Підшкірне введення

Максимальний об’єм підшкірного введення лікарський засібу в одну ділянку становить 1 мл. За потрібності використання більших об’ємів підшкірне введення проводять у кілька ділянок.

Підшкірно лікарський засіб слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота.

Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити Емавейл підшкірно, слід проінструктувати їх щодо належного дозування та використання.

Терапія симптоматичної анемії у дорослих хворих та дітей з хронічною нирковою недостатністю

Для хворих із хронічною нирковою недостатністю при можливості пероральновенного введення (пацієнти на гемодіалізі) цей шлях вважається кращим. За умови складнощів із використанням лікарський засібу пероральновенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний, або пацієнти на перитонеальному діалізі) епоетин альфа можна використовувати підшкірно.

Прояви анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, спричинених хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є потрібною.

Емавейл потрібно використовувати для підвищення рівня гемоглобіну не більше ніж до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більше ніж на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 4-тижневий період. У такомза умови потрібно знизити дозу, як зазначено нижче.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими за бажаний рівень.

Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). У дітей рекомендований оптимальний рівень гемоглобіну – між 9,5 та 11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну з показником понад 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищилась хоча б на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дл (7,5 ммоль/л), дозу епоетину знижують на 25 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дл (8,1 ммоль/л), терапія припиняють до зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) і потім відновлюють терапія епоетином альфа дозою, на 25 % нижчою від попередньої.

Стан хворих слід уважно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза медикаментів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати у всіх хворих до початку та протягом терапія Емавейлом. За потрібності слід додатково використовувати лікарський засіби заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В₁₂-дефіцитна або фолієводефіцитна) потрібно виключити перед початком терапії Емавейлом. Відсутність клінічної відповіді на терапія Емавейлом вимагає пошуку причинних факторів, таких як: залізо-, фолієво- або вітамін В₁₂-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, лікарський засіб вводять пероральновенно.

Терапія розподіляють на два етапи.

Фаза корекції

По 50 ОД/кг 3 рази на тиждень.

За потрібності збільшують дозу поетапно (не частіше 1 разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну (10–12 г/дл, або 6,2–7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 ОД/кг.

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький (< 6 г/дл, або < 3,75 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання бажаної концентрації, ніж пацієнти з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 8 г/дл, або > 5 ммоль/л).

Діти, які перебувають на гемодіалізі

Терапія розподіляється на два етапи.

Фаза корекції

По 50 ОД/кг 3 рази на тиждень пероральновенно.

За потрібності збільшення дози можна здійснити поетапне її підвищення (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

Дітям із масою тіла до 30 кг необхідна більша підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг. У період клінічних досліджень після 6-місячного терапія були встановлені такі підтримуючі дози епоетину альфа:

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький (< 6,8 г/дл, або < 4,25 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання бажаної концентрації порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 6,8 г/дл, або > 4,25 ммоль/л).

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у додіалізний період

Пацієнтам із нирковою недостатністю, які знаходяться у додіалізному періоді, при відсутності доступу до пероральновенного шляху введення лікарський засіб можна застосувати підшкірно.

Терапія розподіляють на два етапи.

Фаза корекції

По 50 ОД/ кг 3 рази на тиждень.

За потрібності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 ОД/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між підвищеннями не менше 4 тижнів до досягнення рівня гемоглобіну в межах 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза

Протягом підтримуючої фази Емавейл можна використовувати 3 рази на тиждень, а за умови підшкірного введення – 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні. Слід коригувати дози та інтервали між введеннями для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Нb) від 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л). Подовження проміжків часу між введеннями може вимагати збільшення дози. Максимальна доза не повинна перевищувати 150 ОД/кг 3 рази на тиждень, 240 ОД/кг (максимум до 20000 ОД) один раз на тиждень або 480 ОД/кг (максимум до 40000 ОД) один раз на 2 тижні.

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі

Пацієнтам, які знаходяться на перитонеальному діалізі, при відсутності доступу до пероральновенного шляху введення лікарський засіб можна застосувати підшкірно.

Терапія розподіляють на два етапи.

Фаза корекції

По 50 ОД/кг 2 рази на тиждень.

Підтримуюча фаза

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 10 до 12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л) становить від 25 до 50 ОД/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін’єкцій.

Терапія хворих з анемією, викликаною хіміотерапією

Пацієнтам з анемією [наприклад, концентрація гемоглобіну ≤ 10 г/дл (6,2 ммоль/л)] Емавейл слід використовувати підшкірно. Прояви анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі пацієнта та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є потрібною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими від бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дл (6,2 ммоль/л) до 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дл (7,5 ммоль/л) слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 12 г/дл (7,5 ммоль/л), описані нижче.

Терапію епоетином альфа слід продовжувати протягом одного місяця після припинення хіміотерапії.

Початкова доза для терапія анемії у цієї групи хворих становить 150 ОД/кг 3 рази на тиждень. Епоетин альфа як альтернативу можна призначати у початковій дозі 450 ОД/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів використання початкової дози рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на 1 г/дл (0,6 ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл), доза має залишатися 150 ОД/кг 3 рази на тиждень або 450 ОД/кг підшкірно 1 раз на тиждень. Якщо після 4 тижнів використання початкової дози рівень гемоглобіну збільшився на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ˂ 40000 клітин/мл, дозу потрібно збільшити до 300 МО/кг 3 рази на тиждень або 40000 МО 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів терапія додатковою дозою 300 ОД/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну збільшився на ≥ 1 г/дл (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40000 клітин/мл, дозу не змінюють. Однак якщо рівень гемоглобіну збільшився на < 1 г/дл (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився на < 40000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та терапія слід припинити. Схема рекомендуєтьсяго режиму дозування:

Стан хворих слід уважно контролювати для гарантування того, що найнижча затверджена доза медикаментів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Підбір дози для підтримання цільового рівня гемоглобіну 10–12 г/дл

Якщо темп зростання рівня гемоглобіну становить понад 2 г/дл (1,25 ммоль/л) за 1 місяць та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дл (7,5 ммоль/л), слід зменшити дозу Емавейлу на 25–50 % залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дл (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) та відновити терапію дозою, на 25 % нижчою за попередню.

Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічними операціями

Слід використовувати пероральновенний спосіб введення. Епоетин альфа призначають після закінчення кожної процедури відбору крові.

Пацієнтам із середнім ступенем анемії (рівень гематокриту 33–39 %), які потребують ≥ 4 одиниць крові, потрібно проводити терапія епоетином альфа у дозі 600 ОД/кг 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів до хірургічного втручання. Використовуючи цей режим, можна відбирати ≥ 4 одиниць крові у 81 % хворих, які лікувалися епоетином альфа, порівняно з 37 % хворих, які лікувалися плацебо. Терапія епоетином альфа знижує ризик розподілу гомологічної крові на 50 % порівняно з таким у хворих, які не застосовують епоетин альфа.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, потребують адекватного забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі використання лікарський засібів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові.

Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній операції

Слід використовувати підшкірний спосіб введення.

Рекомендований режим дозування лікарський засібу становить 600 ОД/кг на тиждень протягом 3 тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією), та у день операції.

За умови коли за медичними показаннями потрібно скоротити передопераційний період менше ніж до 3-х тижнів, Емавейл слід призначати щоденно у дозі 300 ОД/кг протягом 10 послідовних днів до операції, у день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо при проведенні гематологічних аналізів у передопераційний період рівень гемоглобіну досягає 15 г/дл або вище, використання епоетину альфа потрібно повністю припинити.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, потребують адекватного забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Використання лікарський засібів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.

Діти.

Епоетин альфа показаний для терапія анемії, викликаної хронічною нирковою недостатністю, у дітей віком від 1 року до 18 років, які перебувають на діалізі.

Епоетин альфа чинить широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При виключно високих рівнях гемоглобіну ймовірне проведення флеботомії. За умови потрібності застосовують симптоматичну терапію.

Найчастішою побічною реакцією у період терапія епоетином альфа у онкологічних хворих та хворих з хронічною нирковою недостатністю є дозозалежне підвищення артеріального тиску або погіршення існуючої гіпертензії. Потрібно контролювати артеріальний тиск, особливо на початку терапія (див. розділ «Особливості використання»).

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися у ході клінічних досліджень епоетину альфа, були діарея, нудота, блювання, гарячка та головний біль, тромбоз глибоких вен, легенева емболія, судоми, пірексія, висипи. Можуть виникнути грипоподібні прояви, особливо на початку терапія, а саме головний біль, суглобні та м’язові болі, пропасниця.

У період досліджень використання лікарський засібу з подовженими міждозовими інтервалами дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю у додіалізний період спостерігалося погіршення прохідності дихальних шляхів, у т. ч. верхніх дихальних шляхів, закладеність носа та назофарингіт.

У хворих, які отримували терапія еритропоезостимулюючими засобами, спостерігалася підвищена частота тромбоваскулярних ускладнень (див. розділ «Особливості використання»).

Серйозні небажані реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (у т. ч. летальну), зокрема глибокий венозний тромбоз, легеневу емболію, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). У клінічних дослідженнях епоетину альфа спостерігались цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки, а також аневризми та реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк.

У період терапія епоетином альфа у хворих з попередньо нормальним або зниженим тиском спостерігався гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагало одразуї уваги лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як сигналу тривоги.

Дуже рідко (у < 1/10000 випадків на рік) спостерігалась антитілоопосередкована істинна еритроцитарна аплазія після багатомісячного або багаторічного терапія Емавейлом.

Загальний профіль безпеки епоетину альфа оцінювався за даними 2094 хворих з анемією із 3417 хворих, що брали участь у 25 клінічних дослідженнях. Було включено дані 228 хворих, які отримували епоетин альфа у 4 дослідженнях терапія хронічної ниркової недостатності [2 дослідження використання лікарський засібу пацієнтам у додіалізний період (n = 131) та 2 дослідження із залученням хворих на діалізі (n = 97)]; 1404 хворих з онкологічними захворюваннями, які отримували епоетин альфа у 16 дослідженнях терапія анемії, викликаної хіміотерапією; 147 хворих, які отримували епоетин альфа у 2 дослідженнях збирання аутологічної крові; 213 хворих, які отримували епоетин альфа у 1 дослідженні використання епоетину альфа у до- та післяопераційний період, та 102 хворих, які отримували епоетин альфа у 2 дослідженнях МДС (мієлодиспластичний синдром). У нижченаведеній таблиці вказано небажані реакції, що спостерігалися з частотою ≥ 1 % у хворих, які отримували епоетин альфа у період клінічних досліджень.

Частоту визначено як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не може бути встановлена з наявних даних).

¹ Часто у хворих, які перебувають на гемодіалізі.

² Включаючи артеріальні та венозні, з летальним наслідком та без нього, такі як тромбоз глибоких вен, легенева емболія, ретинальний тромбоз, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда), розлади мозкового кровообігу (включаючи ішемічний інсульт, крововилив у мозок), транзиторні ішемічні напади, тромбози шунта (включаючи обладнання для діалізу) та тромбози у ділянці артеріовенозного анастомозу.

³ Див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій» нижче та розділ «Особливості використання».

Опис окремих побічних реакцій

Повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи випадки висипань (в т. ч. кропив’янку), анафілактичні реакції та ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості використання»).

Випадки гіпертонічного кризу з енцефалопатією та судомами, що вимагали одразуї допомоги лікаря та призначення інтенсивної терапії, спостерігалися у хворих з нормальним або низьким артеріальним тиском на початку терапія. Слід звертати особливу увагу на появу раптового мігренеподібного стріляючого головного болю, що може бути сигналом тривоги (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомлялося про пов’язані з терапіям епоетинами випадки тяжких побічних реакцій з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса - Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, що можуть загрожувати життю або мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості використання»).

Дуже рідко (< 10000 випадків на пацієнто-рік) повідомлялося про випадки антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) у хворих, яким застосовували Емавейл впродовж місяців або років (див. розділ «Особливості використання»).

Дорослі пацієнти з МДС низького або середнього-1 ризику

У ході рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження 4 (4,7 %) пацієнти мали тромбоваскулярні події (раптова смерть, ішемічний інсульт, емболія та флебіт). Усі тромбоваскулярні явища сталися у групі використання епоетину альфа протягом перших 24 тижнів терапія. Три випадки тромбоваскулярних явищ були підтверджені, четвертий випадок (раптова смерть) не був підтвердженим. У двох хворих були вагомі фактори ризику (фібриляція передсердь, серцева недостатність та тромбофлебіт).

Діти з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі

Досвід використання Емавейлу дітям з хронічною нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, у ході клінічних досліджень та у постмаркетинговий період обмежений. Не було виявлено жодних побічних реакцій, специфічних для хворих дитячого віку, яких не наведено у таблиці; також не було виявлено побічних реакцій, які б не відповідали існуючому захворюванню.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/дл може бути пов’язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальні.

У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у хворих зі схильністю до гіпотензії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями

Розвиток тромботичних ускладнень спостерігався у хворих, які застосовували терапію лікарський засібами, що стимулюють еритропоез, включаючи епоетин альфа (див. розділ «Особливості використання»).

Дорослі хірургічні пацієнти

У хворих зі сталим рівнем гемоглобіну від 10 до 13 г/дл, які підлягають елективній ортопедичній операції, частота тромботичних/судинних ускладнень (більшість з яких становив глибокий венозний тромбоз) була подібною у різних групах дозування епоетину альфа та групах плацебо, незважаючи на те, що клінічний досвід обмежений.

Крім того, у хворих зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дл ймовірність того, що терапія епоетином альфа може бути асоційоване з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних випадків, не можна виключати.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам потрібно повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему фармаконагляду.

2 роки.

Зберігати при температурі від 2 °С до 8 °С у заводській упаковці. Потрібно дотримуватися режиму холодового ланцюга протягом використання лікарський засібу. Не струшувати та не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Шприци, які будуть використовувати або які можуть бути застосовані, мають зберігатися при кімнатній температурі (не вище 25 °С) протягом максимального разового терміну 7 днів.

Оскільки дослідження сумісності не проводились, лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 1 мл у попередньо наповнених шприцах. По 1 шприцу в контурній чарунковій упаковці. По 1 контурній чарунковій упаковці в пачці.

За рецептом.

Шеньян Саншайн Фармасьютікал Ко., Лтд. / Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., Ltd.

Місцезнаходження виробника.

№3 А 1, Роуд 10, Економі енд Текнолоджи Девелопмент Зоун, Шеньян, Китайська Народна Республіка / No.3 A 1, Road 10, Economy and Technology Development Zone, Shenyang, People’s Republic of China.

ТОВ «Юрія-Фарм».

Місцезнаходження заявника.

Україна, 03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10.