Емтрицитабін/тенофовір КРКА таблетки, в/плів. обол. по 200 мг/245 мг №30 у флак.

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, має у складі 200 мг емтрицитабіну та 245 мг тенофовіру дизопроксилу (що еквівалентно 300,7 мг тенофовіру дизопроксилу сукцинату або 136 мг тенофовіру);

додаткові компоненти: крохмаль прежелатинізований, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, кислота стеаринова, плівкова суміш (гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол та індигокармін (Е 132)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: голубі, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Противірусні засоби для системного використання прямої дії. Противірусні засоби для терапія ВІЛ-інфекцій в комбінаціях. Код АТХ J05A R03.

Фармакодинаміка.

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти. Емтрицитабін – це нуклеозидний аналог цитидину. Тенофовіру дизопроксил перетворюється in vivo на тенофовір, нуклеозиду монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозину монофосфату. Як емтрицитабін, так і тенофовір виявляють специфічну активність щодо вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-І та ВІЛ-ІІ) та вірусу гепатиту B.

Емтрицитабін та тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження in vitro показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися при поєднанні разом в клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовіру дифосфат конкурентно інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-І, що призводить до переривання ДНК-ланцюга.

Як емтрицитабін, так і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців; немає свідчень мітохондріальної токсичності in vitro та in vivo.

Антивірусна активність in vitro. Синергічна антивірусна активність спостерігалася при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру in vitro. Доповнення до синергічних ефектів спостерігали в комбінованих дослідженнях з інгібіторами протеази та з нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ.

Резистентність. Резистентність спостерігалася in vitro та у деяких ВІЛ-І інфікованих хворих у зв’язку із розвитком мутацій M184V/I з емтрицитабіном або мутації K65R з тенофовіром. Не було виявлено інших шляхів резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру. Резистентні до емтрицитабіну віруси з мутацією M184V/I були перехресно резистентними до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину. Мутація K65R може також спостерігатися при застосуванні абакавіру або диданозину і призводить до зменшеної чутливості до цих речовин, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Пацієнтам з ВІЛ-І, що мають мутацію K65R, слід уникати використання тенофовіру дизопроксилу.

Пацієнти з ВІЛ-І, у яких було виявлено 3 або більше мутацій, пов’язаних з аналогом тимідину, що включали або мутацію зворотної транскриптази M41L, або L210W, проявляли зменшену чутливість до тенофовіру дизопроксилу.

Резистентність in vivo (пацієнти, які раніше не отримували терапія антиретровірусними лікарський засібами). У відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01-934) у хворих, які раніше не отримували терапія антиретровірусними лікарський засібами, генотипування проводилося на ізолятах ВІЛ-І з плазми крові усіх хворих з підтвердженою ВІЛ РНК > 400 копій/мл на 48-му, 96-му, 144-му тижні або на час передчасного припинення введення досліджуваного лікарський засібу. Станом на 144-й тиждень:

• Згідно з проведеним аналізом, мутація M184V/I розвинулася в 2 з 19 (10,5 %) ізолятах, отриманих від хворих, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ефавіренц та в 10 з 29 (34,5 %) ізолятах, проаналізованих у хворих, які отримували ламівудин/зидовудин/ефавіренц (значення p < 0,05, порівняння за точним критерієм Фішера, серед хворих, які отримували емтрицитабін + тенофовіру дизопроксил, з пацієнтами, які отримували ламівудин/зидовудин).
• Жодний з проаналізованих вірусів не містив мутації K65R.
• Генотипічна резистентність до ефавіренцу, головним чином мутація вірусу K103N, розвинулася у 13 з 19 (68 %) хворих, які отримували емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ ефавіренц, порівняно з 21 з 29 (72 %) хворих в групі порівняння.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Біоеквівалентність однієї таблетки емтрицитабіну/тенофовіру та однієї твердої капсули емтрицитабіну по 200 мг та однієї таблетки тенофовіру дизопроксилу по 245 мг було встановлено після використання одноразової дози здоровим пацієнтам натщесерце. Після перорального використання емтрицитабіну/тенофовіру здоровим пацієнтам емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил швидко всмоктуються, а тенофовіру дизопроксил перетворюється на тенофовір. Максимальні концентрації емтрицитабіну та тенофовіру спостерігаються в сироватці в межах від 0,5 до 3,0 год після прийому натщесерце. Прийом емтрицитабіну/тенофовіру з їжею призводив до затримки приблизно на три чверті години досягнення максимальних концентрацій тенофовіру і збільшення значення AUC та C_max тенофовіру приблизно на 35 % та 15 % відповідно при прийомі з багатою на жири або легкою їжею порівняно з прийомом натщесерце. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА з їжею.

Розподіл. Після перорального прийому емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу емтрицитабін та тенофовір значною мірою розподіляються по всьому організму. In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4 % та не залежало від концентрації в діапазоні від 0,02 до 200 мкг/мл. Іn vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми або з білками сироватки крові становило менше 0,7 та 7,2 % відповідно, в діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. Метаболізм емтрицитабіну є обмеженим. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомеру (приблизно 9 % від дози) та кон’югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження in vitro показали, що ані тенофовіру дизопроксил, ані тенофовір не є субстратами ферментів CYP450. Ані емтрицитабін, ані тенофовір не інгібували in vitro метаболізм лікарський засібу, що опосередковувався будь-якою з основних ізоформ CYP450 людини, що беруть участь в біотрансформації лікарський засібу. Також емтрицитабін не інгібував уридин-5'-дифосфоглюкуронілтрансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронідацію.

Виведення. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками приблизно 86 % та приблизно 14 % – з калом. 13 % дози емтрицитабіну визначалося в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального введення період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Тенофовір головним чином виводиться нирками як шляхом фільтрації, так і активною тубулярною транспортною системою, при цьому після пероральновенного введення приблизно 70–80 % дози виводиться в незміненому стані з сечею. Уявний середній кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс було оцінено приблизно в 210 мл/хв, що перевищує швидкість гломерулярної фільтрації. Це вказує на те, що тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру. Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить від 12 до 18 годин.

Вік. Фармакокінетичні дослідження емтрицитабіну або тенофовіру за участю хворих літнього віку (понад 65 років) не проводилися.

Стать. Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у хворих чоловічої та жіночої статі подібна.

Етнічне походження. Немає клінічно важливої різниці у фармакокінетиці емтрицитабіну в зв’язку з етнічною групою. Фармакокінетику тенофовіру спеціально не вивчали в різних етнічних групах.

Діти. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у грудних дітей, дітей молодшого віку та підлітків (віком від 4 місяців до 18 років) подібна тій, що спостерігається у дорослих. Дослідження фармакокінетики тенофовіру у дітей та підлітків (до 18 років) не проводилися.

Ниркова недостатність. Немає достатніх даних з фармакокінетики емтрицитабіну та тенофовіру у хворих з порушеною функцією нирок після одночасного прийому цих лікарський засібів окремо або у складі лікарський засібу. Параметри фармакокінетики, головним чином, визначалися після використання одноразових доз емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг неінфікованим ВІЛ- пацієнтам з різними ступенями ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначалася відповідно до вихідних значень кліренсу креатиніну (CrCl) (нормальна функція нирок при CrCl > 80 мл/хв; незначні розлади ‑ при CrCl = 50‑79 мл/хв; помірні розлади ‑ при CrCl = 30‑49 мл/хв та тяжкі розлади ‑ при CrCl = 10‑29 мл/хв).

Середня (%CV ‑ коефіцієнт варіації) експозиція до емтрицитабіну збільшувалася від 12 мкг•год/мл (25 %) у хворих з нормальною функцією нирок до 20 мкг•год/мл (6 %) , 25 мкг•год/мл (23 %) та 34 мкг•год/мл (6 %) у хворих з незначними, помірними та тяжкими розладими функції нирок відповідно.

Середня (%CV) експозиція до тенофовіру збільшувалася від 2185 нг•год/мл (12 %) у хворих з нормальною функцією нирок до 3064 нг•год/мл (30 %) , 6009 нг•год/мл (42 %) та 15 985 нг•год/мл (45 %) у хворих з незначними, помірними та тяжкими розладими функції нирок відповідно.

Очікується, що збільшений інтервал дозування емтрицитабіну/тенофовіру у хворих з помірною нирковою недостатністю призведе, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, до більш високих пікових концентрацій в плазмі крові та більш низьких рівнів C_min. Клінічні наслідки цього невідомі.

У хворих з термінальною стадією захворювання нирок, які потребують гемодіалізу, експозиція емтрицитабіну значно збільшувалася протягом 72 годин до 53 мкг•год/мл (19 %) та тенофовіру протягом 48 годин до 42 857 нг•год/мл (29 %).

Рекомендується змінити інтервал між прийомами емтрицитабіну/тенофовіру пацієнтам з кліренсом креатиніну 30‑49 мл/хв. Емтрицитабін/тенофовір не підходить для терапія хворих з CrCl < 30 мл/хв або для тих, хто перебуває на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Було проведено невелике клінічне дослідження з оцінки безпеки, антивірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу в комбінації з емтрицитабіном у ВІЛ- інфікованих хворих з розладими функції нирок. В підгрупі хворих з вихідним кліренсом креатиніну між 50 та 60 мл/хв прийом лікарський засібу один раз на добу призводив до 2‑4-разового підвищення експозиції тенофовіру та погіршення функції нирок.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу хворих з печінковою недостатністю не досліджувалася. Проте малоймовірно, щоб була необхідність в коригуванні дози емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу для хворих з печінковою недостатністю.

Фармакокінетика емтрицитабіну не досліджена у хворих, не інфікованих вірусом гепатиту типу В (HBV), з різними ступенями печінкової недостатності. В цілому, фармакокінетика емтрицитабіну у інфікованих HBV хворих була аналогічною фармакокінетиці у здорових хворих та ВІЛ-інфікованих хворих.

Одноразова доза 245 мг тенофовіру дизопроксилу застосовувалася не інфікованими ВІЛ пацієнтами з різними ступенями печінкової недостатності, що визначалися відповідно до класифікації Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметри фармакокінетики тенофовіру істотно не змінювалися у хворих з печінковою недостатністю, що вказувало на те, що немає потреби в коригуванні дози для цих хворих. Середні (% CV) значення C_max та AUC_0-∞ тенофовіру становили 223 нг/мл (34,8 %) та 2050 нг·год/мл (50,8 %) відповідно у хворих без печінкової недостатності порівняно з 289 нг/мл (46 %) та 2310 нг·год/мл (43,5 %) у хворих з помірною печінковою недостатністю та 305 нг/мл (24,8 %) та 2740 нг·год/мл (44 %) у хворих з тяжкою печінковою недостатністю.

Лікарський засіб призначають у комбінованій антиретровірусній терапії для терапія ВІЛ-І-інфікованих дорослих (з 18 років).

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказано дітям (до 18 років).

Оскільки Емтрицитабін/тенофовір КРКА має у складі емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил, будь-які взаємодії, що виникали з цими речовинами окремо, можуть виникнути і з даним лікарський засібом. Дослідження взаємодії були проведені тільки у дорослих.

Фармакокінетика стаціонарного стану емтрицитабіну та тенофовіру не зазнавала впливу, якщо емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил застосовувалися разом на відміну від використання кожного лікарського засобу окремо.

Дослідження in vitro та клінічної фармакокінетичної взаємодії показали, що імовірність взаємодій опосередкованих CYP450, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу з іншими лікарськими засобами є низькою.

Одночасне використання не рекомендується. Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід вживати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил, тенофовіру алафенамід або інші аналог цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Особливості використання»). Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід вживати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Диданозин. Одночасне використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА та диданозину не рекомендується (див. розділ «Особливості використання» та табл. 2).

Лікарські лікарський засіби, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір в першу чергу виводяться нирками, одночасне використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА з іншими лікарськими засобами, що виводяться шляхом активної тубулярної секреції (наприклад цидофовір), може призводити до підвищення концентрації в сироватці крові емтрицитабіну та /або медикаментів, що застосовуються одночасно, через конкуренцію за цей шлях виведення.

Слід уникати використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА з одночасним або нещодавнім прийомом нефротоксичних медикаментів, у тому числі з аміноглікозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкоміцином, цидофовіром або інтерлейкіном-2 (див. розділ «Особливості використання»).

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами, інгібіторами протеази та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, подано в таблиці 1 нижче (збільшення позначено «↑», зниження – «↓», відсутність змін – «↔», двічі на добу – «b.i.d.» та один раз на добу – «q.d.»). Якщо можливо, 90 % довірчі інтервали вказані в дужках.

Таблиця 1

Взаємодії між компонентами лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА та іншими лікарськими лікарський засібами

Дослідження, проведені з іншими лікарськими лікарський засібами

Емтрицитабін. In vitro емтрицитабін не інгібував метаболізм, опосередкований будь-якою з таких ізоформ CYP450 людини: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4. Емтрицитабін не інгібував фермент, що відповідав за глюкуронідацію.

Клінічно значущі взаємодії відсутні, якщо емтрицитабін застосовується одночасно з індинавіром, зидовудином, ставудином або фамцикловіром.

Тенофовіру дизопроксил. Одночасне використання ламівудину, індинавіру, ефавіренцу, нельфінавіру або саквінавіру (підсиленого ритонавіру), метадону, рибавірину, рифампіцину, адефовіру, дипівоксилу або гормональних контрацептивів норгестимату/етинілестрадіолу з тенофовіру дизопроксилом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Емтрицитабін/тенофовір КРКА. Одночасне використання такроліму з емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилом не призводило в результаті до будь-якої фармакокінетичної взаємодії, що має клінічне значення.

Одночасне використання з іншими лікарськими лікарський засібами. Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід використовувати одночасно з іншими лікарськими лікарський засібами, що містять емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід призначати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Одночасне використання тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу та диданозину призводить до 40–60 % підвищення системної експозиції диданозину, що збільшує ризик пов’язаних з диданозином несприятливих явищ. Повідомлялося про нечасті, іноді летальні, випадки панкреатиту та лактатацидозу. Одночасне введення тенофовіру дизопроксилу та диданозину в дозі 400 мг на добу було пов’язане зі значним зниженням кількості клітин CD4, можливо, через міжклітинну взаємодію, що підвищує рівень фосфорильованого (тобто активного) диданозину. Зменшене дозування – 250 мг диданозину, що вводили разом з тенофовір дизопроксилом, було пов’язане з високою частотою вірусологічно невдалого терапія кількома дослідженими комбінаціями.

Потрійна нуклеозидна терапія. Надходили повідомлення про високу частоту вірусологічно невдалого терапія та появу резистентності на ранній стадії, якщо тенофовіру дизопроксил поєднувався з ламівудином та абакавіром, а також з ламівудином та диданозином 1 раз на добу. Існує близька структурна подібність між ламівудином та емтрицитабіном, а також подібність фармакокінетики та фармакодинаміки цих двох речовин. Тому такі ж самі проблеми можуть спостерігатися, якщо Емтрицитабін/тенофовір КРКА застосовується з третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції. У хворих, які отримують Емтрицитабін/тенофовір КРКА або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, може продовжуватися розвиток опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції, а отже, вони мають залишатися під пильним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід терапія хворих із захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ.

Передача ВІЛ. Пацієнти мають знати про те, що антиретровірусне терапія, включаючи терапія лікарський засібом Емтрицитабін/тенофовір КРКА, не запобігає ризику передачі ВІЛ іншим пацієнтам шляхом статевого контакту або потрапляння у кров. Слід продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Ниркові розлади. Емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками шляхом комбінації гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. Надходили повідомлення про ниркову недостатність, ниркові розлади, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу в клінічній практиці (див. розділ «Небажані реакції»).

Рекомендується проведення розрахунку кліренсу креатиніну у всіх хворих до початку терапія лікарський засібом Емтрицитабін/тенофовір КРКА та спостереження за функцією нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфату в сироватці) кожні чотири тижні протягом першого року, а потім кожні три місяці. Пацієнтам з ризиком розлади функції нирок, включаючи хворих, які раніше мали ниркові ускладнення у період отримання адефовіру дипівоксилу, можливо буде необхідна більш часта перевірка функції нирок.

Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 80 мл/хв), включаючи хворих на гемодіалізі. Безпечність тенофовіру для нирок досліджувалася тільки у хворих з незначними розладими ниркової функції (кліренс креатиніну < 80 мл/хв). Коригування інтервалу між прийомами рекомендуються для хворих з кліренсом креатиніну 30‑49 мл/хв (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Дані обмежених клінічних досліджень вказують на те, що подовжені інтервали між прийомами можуть призводити до підвищеної токсичності і, можливо, невідповідної реакції. Більш того, в невеликому клінічному дослідженні пацієнтам з кліренсом креатиніну між 50 та 60 мл/хв, які отримували тенофовіру дизопроксил в комбінації з емтрицитабіном кожні 24 години, мали в 2–4 рази вищу експозицію тенофовіру та погіршення функції нирок (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому, якщо Емтрицитабін/тенофовір КРКА застосовується пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, потрібна ретельна оцінка користі-ризику і ретельне спостереження за функцією нирок. Окрім цього, слід уважно спостерігати за клінічною реакцією на терапія у хворих, які отримують Емтрицитабін/тенофовір КРКА з подовженими інтервалами між прийомами. Використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти потрібного зниження дози (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Фармакокінетика»).

Якщо рівень фосфату у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшений до < 50 мл/хв, у будь-якого пацієнта, який отримує Емтрицитабін/тенофовір КРКА, слід провести повторну оцінку функції нирок протягом 1 тижня, включаючи визначення рівня глюкози в крові, калію в крові та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Небажані реакції»). Потрібно також розглянути необхідність відміни терапія лікарський засібом Емтрицитабін/тенофовір КРКА для хворих зі зниженням кліренсу креатиніну до < 50 мл/хв або зниженням рівня фосфату в сироватці крові до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Слід уникати використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА з одночасним або нещодавнім використанням нефротоксичних медикаментів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо одночасного використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА та нефротоксичних засобів уникнути неможливо, слід щотижня перевіряти функцію нирок.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-І. Слід уникати використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам, яких вже лікували антиретровірусними лікарський засібами, із штамами ВІЛ-І, що мають мутацію K65R (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Вплив на кістки. У період 144‑тижневого контрольованого клінічного дослідження, в якому порівнювали дію тенофовіру дизопроксилу із ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у хворих, які раніше не приймали антиретровірусні лікарський засіби, в обох експериментальних групах спостерігали невелике зниження мінеральної щільності кістки стегна та хребта. За 144 тижні зниження мінеральної щільності кістки хребта та зміни біомаркерів кістки були значно більшими в групі, яка отримувала тенофовіру дизопроксил. Зниження мінеральної щільності кісток стегна були значно більшими в цій групі до 96 тижнів. Проте після 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику переломів або свідчень клінічно істотних відхилень стану кісток від норми.

Кісткові аномалії (що нечасто були однією з причин переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. розділ «Небажані реакції»). Якщо виникає підозра на кісткові аномалії, тоді слід отримати відповідні консультації.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту типів B або C. Пацієнти з хронічним гепатитом типів B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікарям слід звернутися до поточних рекомендацій з терапія ВІЛ для оптимального контролю ВІЛ-інфекції у хворих із супутнім інфікуванням вірусом гепатиту B (HBV).

Призначаючи супутню антивірусну терапію у зв’язку із гепатитом B або C, слід також звертатися до відповідних інструкцій для використання цих лікарських лікарський засібів.

Безпека та ефективність використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА не були встановлені стосовно терапія хронічного інфікування HBV. У фармакодинамічних дослідженнях емтрицитабін та тенофовір окремо та в комбінації продемонстрували активність проти HBV (див. розділ «Фармакодинаміка»). Обмежений клінічний досвід вказує на те, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил виявляють активність проти HBV при застосуванні у антиретровірусній комбінованій терапії для контролю ВІЛ-інфекції.

Припинення терапія лікарський засібом Емтрицитабін/тенофовір КРКА хворих із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За пацієнтами, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА, слід встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і наступного лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення терапія. За умови потрібності може бути виправданим поновлення терапія гепатиту B. Для хворих з розвиненим захворюванням печінки або цирозом припинення терапія не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після терапія може призводити до печінкової декомпенсації.

Хвороби печінки. Безпека та ефективність використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА не були встановлені у хворих із значними розладими функції печінки, що існували раніше. Фармакокінетика лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА та емтрицитабіну у хворих з печінковими розладими не досліджувалася. Фармакокінетика тенофовіру вивчена у хворих з печінковими розладими, і для цих хворих немає потреби у коригуванні дози. З огляду на мінімальний печінковий метаболізм та нирковий шлях виведення емтрицитабіну малоймовірно, що пацієнти з печінковим розладим будуть потребувати коригування дози лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА (див. розділ «Фамакокінетика»).

Пацієнти, у яких раніше були розлади функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки у період комбінованої антиретровірусної терапії, і за ними слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Лактатацидоз. Про лактатацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Ранні прояви (симптоматична гіперлактатемія) включають доброякісні прояви з боку системи травлення (нудоту, блювання та біль у животі), неспецифічне нездужання, втрату апетиту, втрату маси тіла, респіраторні прояви (часте та (або) глибоке дихання) або неврологічні прояви (включаючи рухову слабкість). Лактатацидоз має високу летальність та може бути пов’язаний з панкреатитом, печінковою недостатністю або нирковою недостатністю. Взагалі лактатацидоз спостерігається після кількох місяців терапія.

Терапія аналогами нуклеозиду має бути припинено за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, гепатомегалії, яка поступово зростає, або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази.

Слід бути обережним при введенні аналогів нуклеозиду будь-якому пацієнту з гепатомегалією (особливо жінкам з ожирінням), гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки та жирової дегенерації печінки (включаючи прийом певних медикаментів та алкоголю). Терапія хворих, що мають супутнє інфікування гепатитом C, альфа-інтерфероном та рибавірином може становити особливий ризик.

За пацієнтами з підвищеним ризиком слід уважно спостерігати.

Ліподистрофія. У хворих з ВІЛ-інфекцією комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія). Подальші наслідки цих явищ на теперішній час невідомі. Знання про механізми неповні. Було висунуто гіпотезу про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом і інгібіторами протеази та ліпоатрофією і нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов’язаний з окремими факторами, такими як літній вік, більша тривалість антиретровірусного терапія, і пов’язаними з цим розладими метаболізму. Клінічне дослідження має включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирів. Слід звернути увагу на показники ліпідів сироватки крові натщесерце та на рівень глюкози в крові. За умови клінічної потрібності слід контролювати розлади метаболізму ліпідів (див. розділ «Небажані реакції»).

Тенофовір структурно належить до аналогів нуклеозиду, отже ризик ліподистрофії виключити не можна. Проте 144‑тижневі клінічні дослідження за участю ВІЛ-інфікованих хворих, які раніше не лікувалися антиретровірусними засобами, свідчать про те, що ризик ліподистрофії за умови використання тенофовіру дизопроксилу був меншим, ніж при застосуванні ставудину, якщо він вводився разом з ламівудином та ефавіренцом.

Розлади мітохондріальної функції. Іn vitro та in vivo було показано, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період. Основними несприятливими явищами, про які повідомлялися, були гематологічні розлади (анемія, нейтропенія) та метаболічні розлади (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто є короткочасними. Надходили повідомлення про деякі неврологічні розлади, що починалися пізніше (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). На сьогодні невідомо, чи неврологічні розлади є тимчасовими, чи постійними. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу аналогів нуклеозиду та нуклеотиду в утробі, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження стосовно можливого розлади мітохондріальної функції за умови наявності відповідних симптомів. Ці результати не впливають на чинні національні рекомендації використовувати антиретровірусне терапія вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії (combination antiretroviral therapy – CART) може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени, що може бути причиною серйозних клінічних станів або посилення симптомів. Типово такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний риніт, генералізовані та (або) осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмонія Pneumocystis jiroveci. Будь-які запальні прояви слід оцінювати та, за умови потрібності, призначати терапія.

У ВІЛ-інфікованих хворих із супутньою інфекцією вірусу гепатиту B може виникнути загострення гепатиту, пов’язане з синдромом імунної реактивації після початку антиретровірусної терапії.

Остеонекроз. Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи використання кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжке пригнічення імунітету, високе значення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігалися, зокрема, у хворих з розвиненим ВІЛ-захворюванням та/або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії (CART). Пацієнтам слід порадити звернутися до лікаря, якщо вони відчувають болі в суглобах, негнучкість суглобів або утруднення у період рухів.

Пацієнти літнього віку. Дію лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА не досліджували у хворих віком понад 65 років. Пацієнти літнього віку часто мають знижену функцію нирок, тому слід дотримуватися обережності при лікуванні цих хворих лікарський засібом Емтрицитабін/тенофовір КРКА.

Емтрицитабін/тенофовір КРКА має у складі лактози моногідрат. Отже, пацієнти з такими рідкісними спадковими проблемами; як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або розлади глюкозо-галактозного всмоктування, не повинні вживати цей лікарський засіб.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність.

Невелика кількість даних щодо вагітних (300–1000 наслідків вагітності) вказує на відсутність мальформації або токсичності для ембріона/новонародженого, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилом. Дослідження на тваринах дії емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу не показують резасібивної токсичності. Тому використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА ймовірне у час вагітності, якщо це потрібно.

Годування груддю.

Емтрицитабін та тенофовір були виявлені в молоці людини. Немає достатньо інформації про наслідки впливу емтрицитабіну та тенофовіру на новонароджених/немовлят. Тому Емтрицитабін/тенофовір КРКА не слід використовувати в період лактації.

Як правило, рекомендується, щоб ВІЛ-інфіковані жінки не годували груддю своїх дітей за будь-яких обставин, щоб уникнути передачі ВІЛ дитині.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження стосовно впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Проте пацієнти мають бути поінформовані, що ймовірне запаморочення у період терапія як емтрицитабіном, так і тенофовіру дизопроксилом.

Терапія повинен розпочинати лікар, який має досвід у лікуванні ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі. Рекомендована доза лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА становить 1 таблетку, яку слід вживати перорально 1 раз на добу. Для оптимізації всмоктування тенофовіру рекомендується прийом лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА з їжею. Навіть легка їжа покращує всмоктування тенофовіру з комбінованої таблетки (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку. Немає доступних даних, на основі яких можна зробити рекомендації стосовно дозування для хворих віком понад 65 років. Проте немає потрібності в коригуванні рекомендуєтьсяї добової дози для дорослих, якщо тільки відсутні докази ниркової недостатності.

Ниркові розлади. Емтрицитабін та тенофовір виводяться із сечею, і експозиція емтрицитабіну та тенофовіру збільшується у хворих з розладим функції нирок. Дані стосовно безпеки та ефективності лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА для хворих з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) обмежені, а дані з безпеки при незначній нирковій недостатності (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв) ще не оцінено. Тому пацієнтам з нирковою недостатністю можна використовувати Емтрицитабін/тенофовір КРКА, тільки якщо потенційна користь терапія вважається такою, що переважає ризики. Для хворих з нирковою недостатністю може бути необхідним ретельне спостереження за функцією нирок (див. розділ «Особливості використання»). Для хворих з кліренсом креатиніну 30–49 мл/хв рекомендується коригування інтервалу між прийомами лікарський засібу. Такі коригування дозування не були підтверджені в клінічних дослідженнях, тому слід уважно спостерігати за клінічною реакцією цих хворих (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакокінетика»).

Незначні ниркові розлади (кліренс креатиніну 50‑80 мл/хв). Вживати по 1 таблетці 1 раз на добу (див. розділ «Особливості використання»).

Помірні ниркові розлади (кліренс креатиніну 30‑49 мл/хв). Рекомендується прийом лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА кожні 48 годин (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти з тяжкими нирковими розладими (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі. Емтрицитабін/тенофовір КРКА не рекомендується для хворих з тяжкими нирковими розладими (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) та пацієнтам, які потребують гемодіалізу, оскільки з комбінованою таблеткою не можна досягти потрібного зниження дози.

Печінкові розлади. Коригування дози не потрібне. Якщо пацієнти із супутнім інфікуванням ВІЛ та вірусним гепатитом типу B (HBV) припиняють використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА, слід проводити ретельний моніторинг стосовно ознак загострення гепатиту (див. розділ «Особливості використання»).

Спосіб використання

Якщо пацієнти мають труднощі з ковтанням, Емтрицитабін/тенофовір КРКА можна подрібнити, додавши приблизно 100 мл води, апельсинового або виноградного соку та відразу прийняти.

Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА і з моменту належного прийому пройшло не більше 12 годин, пацієнту слід якомога швидше прийняти лікарський засіб із їжею та продовжити дотримуватись звичайного розкладу прийому лікарський засібу. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА, і з моменту належного прийому пройшло більше 12 годин, тобто майже настав час вживати наступну дозу лікарський засібу, пацієнту не слід вживати пропущену дозу, а треба продовжити прийом лікарський засібу в звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому лікарський засібу, в прийомі ще однієї таблетки лікарський засібу немає потреби.

Діти.

Протипоказано використовувати Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність використання лікарський засібу не встановлені для цієї вікової групи.

Якщо сталося передозування, за пацієнтом слід спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Небажані реакції»), якщо потрібно, слід використовувати стандартне підтримувальне терапія.

До 30 % дози емтрицитабіну та приблизно 10 % дози тенофовіру може видалятися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

У дослідженні найчастішими побічними реакціями, ймовірно пов’язаними з емтрицитабіном та/або тенофовіру дизопроксилом, були нудота (12 %) і діарея (7 %). Профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу в цьому дослідженні відповідав такому при застосуванні цих речовин окремо з іншими антиретровірусними лікарський засібами.

У хворих, які отримували тенофовіру дизопроксил, спостерігалися рідкісні випадки ниркової недостатності, ниркової неефективності та проксимальної ниркової тубулопатії (у тому числі синдром Фанконі), що іноді призводить до кісткової аномалії (нечасто сприяє переломам). У хворих, які отримують Емтрицитабін/тенофовір КРКА, рекомендується проводити моніторинг функції нирок (див. розділ «Особливості використання»).

Лактатацидоз, тяжка гепатомегалія з жировою дистрофією печінки та ліподистрофія пов’язані з тенофовіру дизопроксилом та емтрицитабіном (див. розділ «Особливості використання»).

Не рекомендується одночасне введення тенофовіру дизопроксилу та диданозину, оскільки це підвищує ризик побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактатацидозом, іноді з летальним наслідком (див. розділ «Особливості використання»).

Припинення терапії лікарський засібом Емтрицитабін/тенофовір КРКА у хворих із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжкими загостреннями гепатиту (див. розділ «Особливості використання»).

Небажані реакції, що, можливо, були пов’язані із впливом емтрицитабіну та тенофовіру дезопроксилу і спостерігалися в дослідженнях та в постмаркетингових дослідженнях, перелічені в таблиці 2 нижче за системами органів організму та частотою. В межах кожної групи за частотою небажані явища наведені в порядку зниження серйозності. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100) або рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблиця 2.

¹ Побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. Не вважається, що вона причинно пов’язана з тенофовіру дизопроксилом за відсутності цього захворювання.

² Див. також «Опис окремих побічних реакцій».

³ Анемія була частою, зміна кольору шкіри (підвищена пігментація) була дуже частою, коли емтрицитабін застосовувався у педіатричних хворих.

⁴ Ця побічна реакція була визначена у період постмаркетингових спостережень, але не спостерігалася в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях у дорослих, у клінічних дослідженнях терапія емтрицитабіном ВІЛ у дітей, в рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях чи програмі розширеного доступу тенофовіру дизопроксилу. Категорія частоти була встановлена зі статистичних розрахунків на основі загальної кількості хворих, які приймали емтрицитабін у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n = 1563) або тенофовіру дизопроксил у межах рандомізованих контрольованих досліджень та програми розширеного доступу (n = 7319).

Опис окремих побічних реакцій

Ниркова недостатність. Оскільки лікарський засіб Емтрицитабін/тенофовір КРКА може призвести до розлади роботи нирок, рекомендується спостерігати за функцією нирок (див. розділ «Особливості використання»).

Взаємодія з диданозином. Одночасний прийом тенофовіру дизопроксилу та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до посилення на 40‑60 % впливу дії диданозину, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рідко повідомлялося про випадки захворювання панкреатитом та лактатацидозом, іноді з летальним наслідком.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні розлади. Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з метаболічними відхиленнями від норми, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінова резистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості використання»).

Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жирів в організмі ВІЛ-інфікованих хворих (ліподистрофія), включаючи втрату периферійного та лицевого підшкірного жиру, підвищену кількість пероральночеревного та нутрощевого жиру, гіпертрофію грудей та накопичення жиру у спинно-шийній ділянці «бичачий горб» (див. розділ «Особливості використання»).

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжкою імунною недостатністю на час введення комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичні або залишкові опортуністичні патогени (див. розділ «Особливості використання»).

Остеонекроз. Випадки остеонекрозу спостерігалися у хворих із факторами ризику, розвиненим ВІЛ-захворюванням або яким тривалий час застосовували комбіновану антиретровірусну терапію (CART). Частота виникнення зазначеного явища невідома (див. розділ «Особливості використання»).

Лактатацидоз та гепатомегалія тяжкої форми з жировою дегенерацією. Про лактатацидоз, що звичайно пов’язаний з жировою дегенерацією печінки, повідомлялося при застосуванні аналогів нуклеозидів. Терапія аналогами нуклеозиду потрібно припинити за умов симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного або молочного ацидозу, гепатомегалії, яка поступово зростає або швидкого підвищення рівнів амінотрансферази (див. розділ «Особливості використання»).

Інші особливі популяції.

Пацієнти літнього віку. Використання лікарський засібу Емтрицитабін/тенофовір КРКА пацієнтам віком понад 65 років не вивчали. Пацієнти літнього віку більш схильні до зниження ниркової функції, тому у період терапія лікарський засібом Емтрицитабін/тенофовір КРКА хворих літнього віку слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки тенофовіру дизопроксил може призвести до нефротоксичності, рекомендується уважно контролювати ниркову функцію всіх хворих з нирковою недостатністю, які приймають лікарський засіб (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти із супутніми інфекціями ВІЛ/ вірусу гепатиту типу B або типу C. У дослідженні GS-01-934 тільки обмежена кількість хворих була водночас інфікована вірусом гепатиту типу B (n = 13) або вірусом гепатиту типу С (n = 26). Профіль побічних реакцій емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу у хворих, одночасно інфікованих ВІЛ/ вірусом гепатиту типу B або ВІЛ/ вірусом гепатиту типу С, був аналогічним тому, що спостерігався у хворих, інфікованих ВІЛ без супутньої інфекції. Проте, як слід очікувати в цій популяції хворих, підвищення рівня АСТ (аспартату трансамінази) та АЛТ (аланіну амінотрансферази) спостерігалися більш часто, ніж в загальній популяції інфікованих ВІЛ.

Загострення гепатиту після припинення терапія. Після припинення терапія у ВІЛ-інфікованих хворих з поєднаною інфекцією HBV виникали клінічні та лабораторні прояви загострення гепатиту (див. розділ «Особливості використання»).

2 роки

Строк придатності після першого відкриття флакона – 1 місяць.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у щільно закритому флаконі для захисту від дії вологи та світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону у коробці.

За рецептом.

КРКА, д. д., Ново место, Словенія/ KRKA, d. d., Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Німеччина/ TAD Pharma GmbH, Germany.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Німеччина/ Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.