Еноксапарин-Фармекс розчин д/ін. 10000 анти-Ха МО/мл по 3 мл №1 у флак. багатодоз.

діюча речовина: еноксапарин;

1 мл розчину має у складі 10 000 анти-Ха МО, що еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

додаткові компоненти: спирт бензиловий, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або жовтуватий розчин.

Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТХ В01А В05.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин – низькомолекулярний гепарин, у якого антитромботична та антикоагуляційна дії стандартного гепарину не пов’язані між собою. Діюча речовина представлена у вигляді натрієвої солі.

В очищеній системі in vitro еноксапарин натрію виявляє високу анти-Xa активність (приблизно 100 МО/мг) та низьку анти-IIa (або антитромбінову) активність (приблизно 28 МО/мг), співвідношення яких становить 3,6. Ці антикоагулянтні активності опосередковуються антитромбіном III (ATIII), що обумовлює антитромботичні ефекти у людей.

Окрім анти-Xa/IIa активності, було виявлено додаткові антитромботичні та протизапальні властивості еноксапарину у здорових добровольців та у хворих, а також в експериментальних моделях у рамках доклінічних досліджень. До них належать ATIII-залежне інгібування інших факторів зсідання крові, таких як фактор VIIa, індукування ендогенного вивільнення інгібітора шляху тканинного фактора (TFPI), а також зниження вивільнення фактора фон Віллебранда (vWF) з судинного ендотелію у циркуляторне русло. Ці фактори роблять свій внесок у загальний антитромботичний ефект еноксапарину натрію.

При застосуванні з метою профілактики еноксапарин натрію суттєво не впливає на показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). При застосуванні з метою терапія АЧТЧ може подовжуватися у 1,5–2,2 раза порівняно з контрольним часом на фоні максимальної активності лікарський засібу.

Клінічна ефективність та безпека.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень, пов’язаних з хірургічними втручаннями.

Тривала профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) після ортопедичних оперативних втручань.

У подвійно сліпому дослідженні тривалої профілактики після оперативного втручання з приводу протезування кульшового суглоба 179 хворих без будь-яких венозних тромбоемболічних ускладнень, які початково отримували у період стаціонарного терапія еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) підшкірно (п/ш), були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n = 90) один раз на добу п/ш, або плацебо (n = 89) протягом 3 тижнів. Частота виникнення тромбозу глибоких вен (ТГВ) на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі використання еноксапарину натрію у порівнянні з такою у групі плацебо; при цьому не було зареєстровано жодного випадку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА). Випадків виникнення великих кровотеч не спостерігалося.

Дані щодо ефективності представлено у таблиці 1.

Таблиця 1.

В іншому подвійно сліпому дослідженні 262 пацієнти без будь-яких венозних тромбоемболій, яким виконували оперативне втручання з приводу протезування кульшового суглоба та які початково отримували у період стаціонарного терапія еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) п/ш, були рандомізовані для отримання після виписки зі стаціонару або еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) (n = 131) один раз на добу п/ш, або плацебо (n = 131) протягом 3 тижнів. Подібно до результатів першого дослідження, частота ВТЕ на фоні тривалої профілактики була статистично значущо нижчою в групі використання еноксапарину натрію у порівнянні з плацебо як за показником загальної кількості ВТЕ (еноксапарин натрію - 21 [16 %] порівняно з плацебо - 45 [34,4 %]; p =0,001), так і за показником кількості проксимального ТГВ (еноксапарин натрію - 8 [6,1 %] порівняно з плацебо - 28 [21,4 %]; p = < 0,001). Не спостерігалося ніяких відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч між групами використання еноксапарину натрію і плацебо.

Тривала профілактика ТГВ після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань.

У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні порівнювалися за безпекою та ефективністю 4-тижневий і 1-тижневий режими профілактичного використання еноксапарину натрію 332 пацієнтам, яким виконували планові оперативні втручання з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза. Пацієнти отримували еноксапарин натрію (4000 МО (40 мг) п/ш) щодня протягом 6-10 днів, після чого були рандомізовані для отримання або еноксапарину натрію, або плацебо протягом ще 21 доби. У проміжку між 25-м і 31-м днями або раніше, якщо виникали прояви ВТЕ, виконувалася двобічна венографія. Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 3 місяців. Профілактичне використання еноксапарину натрію протягом 4 тижнів після оперативних втручань з приводу онкологічних захворювань органів черевної порожнини або таза статистично значущо знижувало частоту підтверджених результатами венографії тромбозів у порівнянні із профілактичним використанням еноксапарину натрію протягом 1 тижня. Частота ВТЕ в кінці подвійно сліпої фази становила 12,0 % (n = 20) в групі плацебо і 4,8 % (n = 8) в групі еноксапарину натрію; p = 0,02. Ця різниця зберігалася протягом 3 місяців [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Не було виявлено ніяких відмінностей між групами за частотою кровотеч або інших ускладнень протягом подвійно сліпого періоду та періоду подальшого спостереження.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних хворих з гострими захворюваннями, які очікувано спричиняють обмеження рухливості.

У подвійно сліпому багатоцентровому дослідженні в паралельних групах дію еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) або 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш порівнювали з плацебо у рамках профілактики ТГВ у терапевтичних хворих з дуже обмеженою рухливістю (що визначається дистанцією < 10 метрів у межах ≤ 3 днів) у зв’язку з гострим захворюванням. У цьому дослідженні брали участь пацієнти з серцевою недостатністю (функціональний клас III або IV згідно з функціональною класифікацією хронічної серцевої недостатності (NYHA)), гострою дихальною недостатністю або ускладненою хронічною дихальною недостатністю, або гострою інфекцією, або гострим ревматичним захворюванням за умови наявності принаймні одного фактора ризику ВТЕ (вік ≥ 75 років, онкологічне захворювання, раніше перенесена ВТЕ, ожиріння, варикозне розширення вен, гормональна терапія, хронічна серцева або дихальна недостатність).

В цілому у дослідження було включено 1102 пацієнти, а досліджуване терапія отримували 1073 пацієнти. Терапія тривало протягом 6-14 днів (медіана тривалості становила 7 днів). При застосуванні у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу п/ш еноксапарин натрію статистично значущо знижував частоту виникнення ВТЕ у порівнянні з плацебо. Дані щодо ефективності представлено у таблиці 2.

Таблиця 2.

Через приблизно 3 місяці після включення хворих у дослідження частота виникнення ВТЕ в групі використання еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг) залишалася статистично значущо нижчою у порівнянні з групою плацебо.

Загальна частота виникнення кровотеч та частота великих кровотеч становили відповідно 8,6 % і 1,1 % в групі плацебо, 11,7 % і 0,3 % в групі використання еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) та 12,6 % і 1,7 % в групі використання еноксапарину натрію у дозі 4000 МО (40 мг).

Терапія тромбозу глибоких вен, із тромбоемболією легеневої артерії чи без неї.

У багатоцентровому дослідженні в паралельних групах 900 хворих з гострим ТГВ нижніх кінцівок, з ТЕЛА або без неї, були рандомізовані для стаціонарного терапія або еноксапарином натрію у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу підшкірно, або еноксапарином натрію у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин підшкірно, або гепарином у вигляді пероральновенного болюсу (5000 МО) з подальшим безперервним інфузійним введенням (для досягнення АЧТЧ від 55 до 85 секунд). В цілому у дослідженні було рандомізовано 900 хворих, усі вони отримували досліджуване терапія. Усі пацієнти також отримували варфарин натрію (доза коригувалася відповідно до показника протромбінового часу з метою досягнення значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) від 2,0 до 3,0), терапія яким розпочиналося у межах 72 годин після початку використання еноксапарину натрію або стандартної терапії гепарином та продовжувалося протягом 90 днів. Еноксапарин натрію або стандартна терапія гепарином призначалися протягом щонайменше 5 днів та до досягнення цільового МНВ на фоні використання варфарину натрію. Обидві схеми використання еноксапарину натрію були еквівалентними стандартній терапії гепарином за зниженням ризику рецидивних венозних тромбоемболій (ТГВ та/або ТЕЛА). Дані щодо ефективності представлені у таблиці 3.

Таблиця 3.

Частота великих кровотеч становила відповідно 1,7 % в групі використання еноксапарину натрію 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу, 1,3 % в групі використання еноксапарину натрію 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу і 2,1 % в групі використання гепарину.

Терапія нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST.

У масштабному багатоцентровому дослідженні 3171 пацієнт, включений у період гострої фази нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без зубця Q, був рандомізований для отримання у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (100-325 мг один раз на добу) або еноксапарину натрію у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) кожні 12 годин, або нефракціонованого гепарину (НФГ) в/в з коригуванням дози залежно від рівня АЧТЧ. Пацієнти отримували стаціонарне терапія протягом мінімум 2 днів та максимум 8 днів до клінічної стабілізації, проведення процедур реваскуляризації або виписки зі стаціонару. За пацієнтами здійснювали спостереження до 30 днів. У порівнянні з гепарином еноксапарин натрію статистично значущо знижував сукупну частоту стенокардії, інфаркту міокарда та смерті з 19,8 до 16,6 % (зниження відносного ризику становило 16,2 %) на 14-й день. Це зниження сукупної частоти утримувалося і через 30 днів (з 23,3 до 19,8 %; зниження відносного ризику становило 15 %). Не спостерігалося статистично значущих відмінностей за частотою розвитку великих кровотеч, хоча крововиливи у місці п/ш ін’єкції виникали частіше.

Терапія гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, для яких ймовірне подальше використання коронарної ангіопластики.

У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 хворих з гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, після того як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної пероральновенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО з наступним невідкладним підшкірним введенням 100 анти-Ха МО/кг, а потім – підшкірних ін’єкцій по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення пероральновенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з наступною постійною інфузією в дозі, що була скоригована за активованим частковим тромбопластиновим часом. Підшкірні ін’єкції еноксапарину вводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 годин (у 75 % не менше 6 днів). Половині хворих, які отримували гепарин, лікарський засіб вводили не менше 48 годин (у 89,5 % випадків ≥ 36 годин). Усі хворі також отримували аспірин протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих віком ≥ 75 років скорегували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної пероральновенної ін’єкції.

У ході дослідження 4716 (23 %) хворим зробили коронарну ангіопластику на тлі антитромботичної терапії із використанням замаскованих досліджуваних лікарський засібів. Хворі не отримували додаткових доз, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну пероральновенну ін’єкцію еноксапарину, 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до надування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин дозволив значно знизити частоту первинних кінцевих подій (комбінована кінцева, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини, які мали місце протягом 30-денного періоду після зарахування до дослідження: 9,9 % у групі еноксапарину порівняно з 12 % у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику – 17 % (р < 0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча у групі еноксапарину (3,4 % порівняно з 5 %, р < 0,001, зниження відносного ризику – 31 %). Смертність була нижча в групі еноксапарину зі статистично значущою різницею між групами (6,9 % порівняно з 7,5 %, р = 0,11).

Перевага еноксапарину з точки зору первинного кінцевого показника була беззастережною незалежно від підгрупи: вік, стать, локалізація інфаркту міокарда, діабет або інфаркт міокарда в анамнезі, тип призначеного тромболітика та проміжок між першими клінічними ознаками та початком терапія.

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу порівняно з нефракціонованим гепарином з точки зору первинного критерію ефективності як у хворих, що пройшли коронарну ангіопластику в 30-денний період після зарахування до дослідження (10,8 % порівняно з 13,9 %, 23 % зниження відносного ризику), так і у хворих, до яких не застосовували коронарну ангіопластику (9,7 % порівняно з 11,4 %, 15 % зниження відносного ризику).

Частота сильних кровотеч до 30-го дня була значно вища у групі еноксапарину (2,1 %) порівняно з групою гепарину (1,4 %). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища в групі еноксапарину (0,5 %), ніж у групі гепарину (0,1 %), тоді як частота пероральночерепних крововиливів в обох групах була схожою (0,8 % за умови еноксапарину порівняно з 0,7 % за умови гепарину).

Аналіз комбінованих критеріїв, за допомогою яких визначали клінічну користь, показав статично значущу перевагу (р < 0,0001) еноксапарину над нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику на 14 % на користь еноксапарину (11 % порівняно з 12,8 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву, інфаркту міокарда та тяжкої кровотечі (критерії ТІМІ) до 30-го дня, і 17 % (10,1 % порівняно з 12,2 %) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смертності, рецидиву інфаркту міокарда та пероральночерепного крововиливу до 30-го дня.

Розлади функції печінки. За даними наукової літератури, використання еноксапарину натрію 4000 МО (40 мг) для хворих з цирозом печінки (клас B-C за класифікацією Чайлда - П’ю) є безпечним та ефективним для профілактика тромбозу ворітної вени. При цьому слід відмітити, що дослідження, описані у літературі, можуть мати певні обмеження. Потрібно дотримуватися обережності щодо хворих з розладим функції печінки, оскільки вони більш схильні до виникнення кровотеч (див. розділ «Особливості використання») і наразі не проводилося жодних формальних досліджень з дозування лікарський засібу для хворих з цирозом печінки (клас A, B або C за класифікацією Чайлда -П’ю).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали за тривалістю періоду плазмової анти-Ха та анти-ІІа активності при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторних підшкірних введень і після одноразової пероральновенної ін’єкції.

Біодоступність. Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (приблизно 100 %). Максимальна плазмова активність спостерігається через 3 − 4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18 ± 0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43 ± 0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1,01 ± 0,14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна пероральновенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин забезпечили максимальну концентрацію рівнів антифактора Ха, що дорівнює 1,16 МО/мл (n = 16), та середню експозицію, що відповідає 88 % рівноважного рівня. Рівноважний рівень досягається на другий день терапія.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Інтрасуб’єктна та інтерсуб’єктна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям по 4000 анти-Ха МО 1 раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15 % вище, ніж після одноразової дози. Рівень активності еноксапарину в рівноважному стані добре передбачуваний за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу рівноважний рівень досягається на 3-4-й день з середньою експозицією приблизно на 65 % вище, ніж після одноразової дози, і при максимальному, і при мінімальному рівнях анти-Ха активності, що дорівнює 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця в стадії насиченості є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Плазмова анти-ІІа активність після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижче за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3 − 4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози в 100 анти-Ха МО/кг 2 рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить близько 5 л і наближений до об’єму крові.

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфатизація, деполімеризація).

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вище, ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення близько 4 годин після однієї підшкірної дози і близько 7 годин після повторного введення.

У низькомолекулярного гепарину зниження плазмової анти-ІІа активності наступає швидше, ніж анти-Ха активності.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) та з жовчю.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить близько 10 % від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40 % дози.

Групи високого ризику.

Хворі літнього віку. Виведення уповільнене внаслідок фізіологічно зниженої функції нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція таких хворих залишається в прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком терапія низькомолекулярним гепарином (НМГ) хворим старше 75 років потрібно систематично проводити обстеження функції нирок.

Розлади функції печінки. У дослідженні за участю хворих з вираженим цирозом печінки, які отримували еноксапарин натрію у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу, зниження максимального рівня анти-Ха активності асоціювалося зі збільшенням тяжкості розлади функції печінки (яка оцінювалася за класифікацією Чайлда - П’ю). Це зниження пояснювалося головним чином зниженням рівня антитромбіну III (AT III), яке було вторинним щодо зниження синтезу AT III у хворих з розладим функції печінки.

Розлади функції нирок. Спостерігалася лінійна залежність між плазмовим кліренсом анти-Ха активності та кліренсом креатиніну у рівноважному стані, що свідчить про зниження кліренсу еноксапарину натрію у хворих з розладим функції нирок. Експозиція анти-Xa активності, виражена через показник AUC (площа під кривою „концентрація/час“), у рівноважному стані граничною мірою зростала при легкому порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) та при помірному порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) після багатократного п/ш введення лікарський засібу у дозах 4000 МО (40 мг) один раз на добу. У хворих з тяжким розладим функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) рівень AUC у рівноважному стані значущо зростав в середньому на 65 % після багатократного п/ш введення лікарський засібу у дозі 4000 МО (40 мг) один раз на добу (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Особливості використання»).

Гемодіаліз. Фармакокінетика еноксапарину натрію при гемодіалізі була подібною до такої в контрольній групі після однократного в/в введення лікарський засібу у дозах 25 МО, 50 МО або 100 МО/кг (0,25, 0,50 або 1,0 мг/кг), проте рівень AUC при цьому був удвічі вищим у порівнянні з контрольною групою.

Маса тіла. Після багатократного п/ш введення лікарський засібу у дозі 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу середній рівень AUC анти-Xa активності був граничною мірою вищий у рівноважному стані у здорових добровольців з ожирінням (ІМТ 30-48 кг/м²) у порівнянні з контрольною групою осіб без ожиріння, тоді як максимальний рівень анти-Xa активності в плазмі крові не збільшувався. У осіб з ожирінням при п/ш застосуванні лікарський засібу спостерігався нижчий кліренс після внесення поправки на масу тіла.

При застосуванні лікарський засібу у дозах без поправки на масу тіла було виявлено, що після однократного п/ш введення лікарський засібу у дозі 4000 МО (40 мг) експозиція анти-Xa активності була на 52 % вищою у жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) і на 27 % вищою у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) у порівнянні з контрольними особами з нормальною масою тіла (див. розділ «Особливості використання»).

Фармакокінетичні взаємодії. При одночасному застосуванні еноксапарину натрію та тромболітиків не спостерігалося ніякої фармакокінетичної взаємодії між ними.

Доклінічні дані з безпеки. Окрім антикоагулянтних ефектів еноксапарину натрію, не спостерігалося ніяких ознак небажаного впливу при застосуванні лікарський засібу у дозі 15 мг/кг/добу у 13-тижневих дослідженнях токсичності лікарський засібу після п/ш введення у щурів та собак та у дозі 10 мг/кг/добу у 26-тижневих дослідженнях токсичності лікарський засібу після п/ш і в/в введення у щурів та мавп.

Еноксапарин натрію не продемонстрував ніякої мутагенної активності за результатами досліджень in vitro, в тому числі тесту Еймса, аналізу прямих мутацій у клітинах лімфоми мишей, а також ніякої кластогенної активності за результатами аналізу аберації хромосом у лімфоцитах людини in vitro та аналізу аберації хромосом у кістковому мозку щурів in vivo.

Дослідження, проведені на вагітних самках щурів та кролів з п/ш введенням еноксапарину у дозах до 30 мг/кг/добу, не виявили ніяких доказів тератогенного впливу або фетотоксичності лікарський засібу. Було показано, що еноксапарин натрію не виявляє ніякого впливу на фертильність або резасібивну функцію самців та самок щурів при п/ш введенні у дозах до 20 мг/кг/добу.

Лікарський засіб показаний для використання дорослим для:

• Профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних хворих з помірним та високим ризиком, особливо у хворих, які підлягають ортопедичним або загальнохірургічним оперативним втручанням, в тому числі оперативним втручанням з приводу онкологічних захворювань.
• Профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень у терапевтичних хворих з гострими захворюваннями (такими як гостра серцева недостатність, дихальна недостатність, тяжкі інфекції або ревматичні захворювання) та зниженою рухливістю, які мають підвищений ризик виникнення венозної тромбоемболії.
• Профілактики тромбоутворення у екстракорпоральному кровообігу у період проведення гемодіалізу.
• Терапія тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), за винятком випадків ТЕЛА, при яких може бути необхідним проведення тромболітичної терапії або хірургічного втручання;
• При гострому коронарному синдромі:
• для терапія нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI), у комбінації з пероральним прийомом ацетилсаліцилової кислоти;
• для терапія гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), в тому числі у хворих, яким планується медикаментозне терапія або подальше черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ).

Еноксапарин натрію протипоказаний до використання пацієнтам з такими станами:

• Гіперчутливість до еноксапарину натрію, гепарину або його похідних, в тому числі інших низькомолекулярних гепаринів, або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
• Наявність в анамнезі імуноопосередкованої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) у межах останніх 100 днів або за наявності циркулюючих антитіл (див. також розділ «Особливості використання»).
• Активна клінічно значуща кровотеча і стани з високим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі нещодавно перенесений геморагічний інсульт, виразка шлунково-кишкового тракту, присутність злоякісного новоутворення з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному мозку, спинному мозку або очах, відоме або підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або серйозні вади розвитку інтраспінальних або інтрацеребральних судин.
• Спінальна або епідуральна анестезія або локорегіонарна анестезія, якщо еноксапарин натрію використовувався для терапія у межах попередніх 24 годин (див. розділ «Особливості використання»).
• Гіперчутливість до бензилового спирту.
• З огляду на вміст бензилового спирту (див. розділ «Склад») еноксапарин натрію у формі випуску в багатодозових флаконах не слід призначати новонародженим та недоношеним новонародженим (див. розділи «Особливості використання» та «Використання в час вагітності або лактації»).

Не рекомендується одночасне використання з нижчезазначеними лікарський засібами.

Медикаменти, які впливають на гемостаз (див. розділ «Особливості використання»). Деякі засоби, що впливають на гемостаз, рекомендується відміняти до призначення терапія еноксапарином натрію, за винятком випадків, коли такі засоби абсолютно показані. Якщо така комбінація показана, еноксапарин натрію потрібно використовувати при уважному клінічному та лабораторному моніторингу.

До лікарський засібів, що впливають на гемостаз, належать:

• саліцилати для системного використання, ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах і нестероїдні протизапальні лікарський засіби (НПЗП), в тому числі кеторолак;
• інші тромболітики (наприклад альтеплаза, ретеплаза, стрептокіназа, тенектеплаза, урокіназа) та антикоагулянти (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Лікарський засіби, одночасне використання з якими потрібно здійснювати обережно.

Інші медикаменти, які впливають на гемостаз, такі як:

• інгібітори агрегації тромбоцитів, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, що застосовується в антиагрегантній дозі (кардіопротекція), клопідогрель, тиклопідин та антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa, що показані при гострому коронарному синдромі, - через ризик виникнення кровотечі;
• декстран 40;
• глюкокортикоїди для системного використання.

Медикаменти, які збільшують рівні калію. Медикаменти, які збільшують рівні калію в сироватці крові, можуть призначатися одночасно з еноксапарином натрію при уважному клінічному та лабораторному моніторингу (див. розділи «Особливості використання» та «Небажані реакції»).

Загальні застереження.

Еноксапарин натрію не можна призначати як взаємозамінний (одиниця за одиницю) замість інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ). Ці медикаменти відрізняються своїми процесами виробництва, молекулярними масами, специфічними анти-Xa і анти-IIa активностями, одиницями активності, дозуванням та клінічною ефективністю і безпекою. Це обумовлює відмінності у фармакокінетиці та біологічній активності (наприклад в антитромбіновій активності, взаємодії з тромбоцитами).

У зв’язку з цим потрібно уважно вивчати інструкції для медичного використання, специфічні для кожного патентованого лікарського засобу, та дотримуватися їх.

Наявність гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) в анамнезі (> 100 днів).

Використання еноксапарину натрію пацієнтам, в анамнезі яких є імуноопосередкована ГІТ у межах останніх 100 днів або у яких наявні циркулюючі антитіла, протипоказане (див. розділ «Коли не застосовують»). Циркулюючі антитіла можуть залишатися протягом кількох років.

Еноксапарин натрію слід використовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, в анамнезі яких (> 100 днів) є імуноопосередкована ГІТ, без циркулюючих антитіл. Рішення щодо використання еноксапарину натрію у такомза умови потрібно вживати лише після уважної оцінки співвідношення користі/ризику та після того, як було розглянуто ймовірність використання альтернативних негепаринових засобів терапія (наприклад данапароїду натрію або лепірудину).

Моніторинг вмісту тромбоцитів.

Також при застосуванні НМГ існує ризик появи ГІТ, опосередкованої антитілами, яка, як правило, розвивається у проміжку між 5-м та 21-м днями після початку терапія еноксапарином натрію.

Ризик ГІТ вищий у хворих, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається переважно після кардіохірургічних втручань та у хворих з онкологічними захворюваннями.

У зв’язку з цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початком терапія еноксапарином натрію, а також регулярно надалі у період такого терапія.

За наявності клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри у місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактоїдні реакції на фоні терапія), потрібно визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, що такі прояви можуть у них виникнути і що у такомза умови їм потрібно повідомити про це свого лікаря.

У клінічній практиці за умови наявності підтвердженого значного зниження рівня тромбоцитів (30-50 % від початкового значення) потрібно одразу відмінити еноксапарин натрію і перевести пацієнта на інший альтернативний негепариновий засіб терапія.

Геморагічні явища.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, може виникнути кровотеча/крововилив будь-якої локалізації. При кровотечі слід дослідити її походження та розпочати відповідне терапія.

Еноксапарин натрію, які і будь-який інший антикоагулянтний лікарський засіб, потрібно використовувати обережно при станах, які підвищують імовірність кровотечі, таких як:

• розлади гемостазу;
• наявність в анамнезі пептичної виразки;
• нещодавно перенесений ішемічний інсульт;
• тяжка артеріальна гіпертензія;
• нещодавній розвиток діабетичної ретинопатії;
• оперативне втручання на нервовій системі або очах;
• одночасне використання медикаментів, які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лабораторні аналізи.

Еноксапарин натрію у дозах, що застосовуються для профілактики венозної тромбоемболії, не має суттєвого впливу на час кровотечі, загальні коагуляційні показники, а також не впливає на агрегацію тромбоцитів та зв’язування фібриногену з тромбоцитами.

При застосуванні лікарський засібу у вищих дозах може зростати показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та активованого часу згортання (АЧЗ). Оскільки не існує лінійної залежності між зростанням АЧТЧ та АЧЗ і збільшенням антитромботичної активності еноксапарину натрію, то ці показники є ненадійними і не можуть використовуватися для моніторингу активності еноксапарину натрію.

Використання лікарський засібу при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції.

Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція не повинні виконуватися у межах 24 годин після використання еноксапарину натрію у терапевтичних дозах (див. також розділ «Коли не застосовують»).

Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом при одночасному застосуванні еноксапарину натрію та проведенні процедур спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції, що призводило до довгострокового або необоротного паралічу. Ці випадки є рідкісними при застосуванні еноксапарину натрію за схемою 4000 МО (40 мг) один раз на добу або у нижчих дозах. Ризик виникнення таких ускладнень є вищим при застосуванні післяопераційних постійних епідуральних катетерів, при одночасному застосуванні інших лікарський засібів, які впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні лікарський засіби, при проведенні травматичних або повторних епідуральних або спінальних процедур та у хворих, в анамнезі яких є оперативні втручання на хребті або деформації хребта.

Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч, пов’язаних із одночасним використанням еноксапарину натрію та проведенням процедур епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або спінальної пункції, слід брати до уваги фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію (див. розділ «Фармакокінетика»). Встановлювати або видаляти епідуральний катетер або виконувати люмбальну пункцію найкраще тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію є низьким, проте точний час досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий. Слід додатково брати до уваги, що виведення еноксапарину натрію є більш тривалим у хворих з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Якщо лікар прийме рішення використовувати антикоагулянтну терапію при проведенні епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції, необхідне ретельне спостереження з метою виявлення будь-яких симптомів неврологічних розладів, таких як біль по серединній лінії спини, сенсорні та моторні розлади (відчуття оніміння або слабкості у нижніх кінцівках), розлади функції кишечнику та/або сечового міхура. Слід проінструктувати хворих про необхідність одразу повідомляти лікаря про виникнення будь-яких із зазначених вище симптомів. Якщо підозрюється утворення спінальної гематоми, потрібно одразу розпочати належні заходи із діагностики та терапія, в тому числі розглянути питання щодо проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо таке терапія може не запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.

Некроз шкіри / шкірний васкуліт. Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри та шкірного васкуліту на фоні використання низькомолекулярних гепаринів; у таких випадках потрібно одразу відмінити лікарський засіб.

Гострий генералізований екзантематозний пустульоз . Повідомлялося про випадки виникнення гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (ГГЕП).

Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації. Для зведення до мінімуму ризику кровотечі після інструментальних процедур на судинах у рамках терапія нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) потрібно чітко дотримуватися рекомендованих інтервалів між введенням доз еноксапарину натрію. Важливо досягти гемостазу у місці пункції після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). За умови використання пристрою для закриття місця пункції судини інтродьюсер можна видалити одразу ж після процедури. Якщо використовується метод ручного притискання судини, інтродьюсер має бути видалений через 6 годин після останньої в/в або п/ш ін’єкції еноксапарину натрію. Якщо терапія еноксапарином натрію має бути продовжене, наступну заплановану дозу слід ввести не раніше ніж через 6-8 годин після видалення інтродьюсера. За місцем встановлення катетера слід спостерігати для своєчасного виявлення ознак кровотечі або утворення гематоми.

Гострий інфекційний ендокардит. Використання гепарину пацієнтам з гострим інфекційним ендокардитом, як правило, не рекомендується з огляду на ризик церебральних крововиливів. Якщо таке використання розцінено як абсолютно необхідне, рішення слід вживати лише після уважної індивідуальної оцінки співвідношення користі/ризику.

Механічні штучні клапани серця. Використання еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у хворих з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. Повідомлялося про окремі випадки тромбозу штучних клапанів серця у хворих з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. Наявність факторів, які можуть обумовлювати додатковий ризик, в тому числі основне захворювання та недостатні клінічні дані, обмежують оцінку таких випадків. Деякі з таких випадків спостерігалися у вагітних жінок, у яких тромбоз призводив до смерті матері і плода.

Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця. Використання еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. У клінічному дослідженні, в якому вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця отримували еноксапарин натрію (100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу) з метою зниження ризику тромбоемболій, у 2 з 8 жінок утворилися згустки крові, які призвели до блокування клапану та до смерті матері і плода. У післяреєстраційний період надходили окремі повідомлення про тромбоз клапанів у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. У вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця можливий підвищений ризик тромбоемболій.

Пацієнти літнього віку. При застосуванні лікарський засібу у профілактичному діапазоні доз у хворих літнього віку не спостерігалося зростання схильності до кровотеч. У хворих літнього віку (особливо хворих віком від 80 років) підвищується ризик геморагічних ускладнень при застосуванні лікарський засібу у терапевтичних дозах. Для хворих віком понад 75 років, які отримують терапія лікарський засібом з приводу інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), рекомендується ретельний клінічний моніторинг і може бути доцільним зниження дози (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Фармакокінетика»).

Розлади функції нирок. У хворих з розладим функції нирок спостерігається збільшення експозиції еноксапарину натрію, що підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких хворих рекомендований ретельний клінічний моніторинг, а також може бути доцільним біологічний моніторинг шляхом визначення анти-Xa активності (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Фармакокінетика»).

Еноксапарин натрію не рекомендований до використання пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу у період гемодіалізу.

Для хворих з тяжким розладим функції нирок (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв), з огляду на суттєве зростання експозиції еноксапарину натрію, рекомендується коригування дози лікарський засібу як при терапевтичному, так і при профілактичному застосуванні (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Пацієнтам з розладим функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується.

Розлади функції печінки. Еноксапарин натрію слід використовувати обережно пацієнтам з розладим функції печінки через підвищення ризику кровотеч. Коригування дози за результатами моніторингу рівнів анти-Xa активності є ненадійним для хворих з цирозом печінки і не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) та у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) спостерігалося збільшення експозиції еноксапарину натрію, який застосовувався у профілактичних дозах (без поправки на масу тіла), що підвищує ризик кровотеч. У зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ожирінням. У хворих з ожирінням відмічається підвищений ризик виникнення тромбоемболій. Безпека та ефективність використання профілактичних доз лікарський засібу пацієнтам з ожирінням (ІМТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м²) не вивчені у достатній мірі, і наразі немає єдиної думки щодо доцільності коригування дози для цієї категорії хворих. За цими пацієнтами потрібно здійснювати ретельне спостереження щодо можливих симптомів тромбоемболій.

Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону у надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії (див. розділ «Небажані реакції»), особливо у хворих з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, вже наявним метаболічним ацидозом та у хворих, які отримують медикаменти, що здатні підвищувати рівні калію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно періодично контролювати вміст калію в плазмі крові, особливо у хворих з підвищеним ризиком.

Відстежуваність. Низькомолекулярні гепарини є біологічними лікарськими засобами. З метою поліпшення їх відстежуваності рекомендується, щоб медичні працівники записували торгову назву та номер серії введеного лікарський засібу у документацію пацієнта.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність.

Відсутні докази того, що еноксапарин проникає через плацентарний бар’єр у людей у період другого та третього триместрів вагітності. Інформація стосовно першого триместру наразі відсутня.

У період досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності або тератогенності лікарський засібу виявлено не було (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані експериментів на тваринах, показали, що проникнення еноксапарину через плаценту є мінімальним.

Еноксапарин натрію слід призначати вагітним лише за умови встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні.

За вагітними жінками, які отримують еноксапарин натрію, потрібно уважно спостерігати щодо виникнення ознак кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а також потрібно застерегти таких пацієнток про ризик геморагічних явищ. В цілому наявні дані вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток у порівнянні з цим ризиком у невагітних жінок, окрім ризику, який спостерігається у вагітних зі штучними клапанами серця (див. розділ «Особливості використання»).

Якщо планується епідуральна анестезія, рекомендується перед її виконанням відмінити терапія еноксапарином натрію (див. розділ «Особливості використання»).

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується еноксапарин у грудне молоко у людини. У щурів в період лактації проникнення еноксапарину або його метаболітів у молоко є дуже низьким.

Всмоктування еноксапарину натрію при пероральному прийомі є малоймовірним, тому його можна використовувати у період лактації.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу еноксапарину натрію на фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували ніякого впливу лікарський засібу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив еноксапарину натрію на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами відсутній або незначний.

Шлях введення – підшкірний (за винятком хворих з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST, яким необхідне пероральновенне болюсне введення).

Рекомендований для використання дорослим.

Лікарський засіб не слід вводити пероральном’язово.

1 мл розчину для ін’єкцій еквівалентний приблизно 10000 анти-Ха МО еноксапарину.

Дозування.

Профілактика венозних тромбоемболічних ускладнень у хірургічних хворих з помірним та високим ризиком.

Індивідуальний тромбоемболічний ризик у хворих може бути оцінений за допомогою валідованої моделі (шкали) стратифікації ризиків.

• Пацієнтам з помірним ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 2000 МО (20 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Було показано, що передопераційне початкове введення (за 2 години до оперативного втручання) еноксапарину натрію у дозі 2000 МО (20 мг) є ефективним та безпечним при оперативних втручаннях з помірним ризиком.

У хворих групи помірного ризику профілактичне терапія еноксапарином натрію слід продовжувати протягом періоду тривалістю щонайменше 7-10 днів, незалежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Профілактику потрібно продовжувати доти, доки у пацієнта більше не буде відмічатися суттєво знижена рухливість.

• Пацієнтам з високим ризиком тромбоемболічних подій рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку бажано вводити за 12 годин до оперативного втручання шляхом підшкірної (п/ш) ін’єкції. Якщо є потреба у початку профілактичного використання еноксапарину натрію за більш ніж 12 годин до оперативного втручання (наприклад, пацієнт високого ризику, який очікує на відстрочене ортопедичне хірургічне втручання), останню ін’єкцію слід використовувати не пізніше ніж за 12 годин до оперативного втручання і відновити профілактичне використання через 12 годин після оперативного втручання.
• Для хворих, які підлягають великому ортопедичному хірургічному втручанню, рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 5 тижнів.
• Для хворих з високим ризиком венозних тромбоемболій (ВТЕ), яким виконують оперативні втручання на органах черевної порожнини або таза з приводу онкологічних захворювань, рекомендується тривала тромбопрофілактика − до 4 тижнів.

Профілактика венозних тромбоемболій у терапевтичних хворих.

Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 4000 МО (40 мг) один раз на добу, яку вводять шляхом п/ш ін’єкції.

Профілактичне терапія еноксапарином натрію потрібно здійснювати протягом періоду тривалістю щонайменше 6-14 днів, залежно від стану відновлення (наприклад рухливості). Користь такого терапія протягом періоду тривалістю більше 14 днів наразі не визначена.

Терапія тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА)

Еноксапарин натрію потрібно вводити п/ш у вигляді ін’єкції 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу або у вигляді ін’єкцій 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу.

Схему дозування обирає лікар з огляду на результати індивідуальної оцінки, яка має включати оцінку ризику тромбоемболічних ускладнень та ризику геморагічних ускладнень. Схему дозування по 150 МО/кг (1,5 мг/кг) один раз на добу слід призначати пацієнтам без ускладнень з низьким ризиком рецидиву ВТЕ. Схему дозування по 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу слід призначати усім іншим пацієнтам, таким як пацієнти з ожирінням, симптомною ТЕЛА, онкологічними захворюваннями, рецидивними ВТЕ або тромбозом проксимальних вен (клубової вени).

Еноксапарин натрію застосовують в середньому протягом 10 днів. За потрібності слід розпочати прийом пероральних антикоагулянтів (див. «Перехід із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти і навпаки» у кінці цього розділу).

Профілактика утворення тромбів у період гемодіалізу.

Рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг). Пацієнтам з високим ризиком геморагічних ускладнень дозу слід знизити до 50 МО/кг (0,5 мг/кг) при наявності подвійного судинного доступу або до 75 МО/кг (0,75 мг/кг) при наявності єдиного судинного доступу.

У період гемодіалізу еноксапарин натрію слід вводити в артеріальну частину контуру на початку сеансу діалізу. Цієї дози, як правило, вистачає для проведення діалізу впродовж 4 годин. Однак при виникненні фібринових кілець, наприклад коли сеанс триває довше, ніж звичайно, можна ввести додаткову дозу від 50 МО до 100 МО/кг (від 0,5 до 1 мг/кг).

Даних щодо використання еноксапарину натрію пацієнтам для профілактики або терапія та у період сеансів гемодіалізу немає.

Гострий коронарний синдром: терапія нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI).

• Для терапія нестабільної стенокардії та NSTEMI рекомендована доза еноксапарину натрію становить 100 МО/кг (1 мг/кг), яку вводять кожні 12 годин шляхом підшкірної ін’єкції та призначають у комбінації з антитромбоцитарною терапією. Терапія слід використовувати протягом принаймні 2 днів та продовжувати до клінічної стабілізації пацієнта. Звичайна тривалість терапія становить від 2 до 8 днів.
• Для усіх хворих, які не мають ускладнень, рекомендується використання ацетилсаліцилової кислоти перорально у початковій навантажувальній дозі 150-300 мг (пацієнти, які ще не отримували ацетилсаліцилову кислоту) та підтримувальній дозі 75-325 мг/добу довгостроково незалежно від стратегії терапія.
• Для терапія гострого STEMI рекомендована доза еноксапарину натрію – однократне пероральновенне (в/в) введення болюсно 3000 МО (30 мг) плюс доза 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш з наступним введенням лікарський засібу у дозі 100 МО/кг (1 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 10000 МО (100 мг) для кожної з перших двох доз, що вводяться п/ш). Слід одночасно призначати відповідну антитромбоцитарну терапію, наприклад ацетилсаліцилову кислоту перорально (75-325 мг один раз на добу), за відсутності протипоказань. Рекомендована тривалість терапія становить 8 днів або до виписки пацієнта зі стаціонару, залежно від того, що відбудеться раніше. При застосуванні разом із тромболітичною терапією (фібринспецифічною або нефібринспецифічною) еноксапарин натрію слід вводити у проміжку від 15 хвилин до початку фібринолітичної терапії та 30 хвилин після початку фібринолітичної терапії.
• Особливості дозування лікарський засібу пацієнтам віком ≥ 75 років наводяться нижче («Пацієнти літнього віку»).
• Пацієнтам, яким виконують ЧКВ, за умови введення останньої дози еноксапарину натрію п/ш менш ніж за 8 годин до роздування балона додаткові дози лікарський засібу більше не потрібні. Якщо останнє п/ш введення лікарський засібу було більш ніж за 8 годин до роздування балона, потрібно ввести в/в болюсно 30 МО/кг (0,3 мг/кг) еноксапарину натрію.

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність використання еноксапарину натрію педіатричним пацієнтам наразі не встановлені.

Пацієнти літнього віку. При усіх показаннях, окрім інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), пацієнтам літнього віку зниження дози не потрібне, за винятком випадків розлади функції нирок (див. нижче «Розлади функції нирок» і розділ «Особливості використання»).

Для терапія інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) пацієнтам літнього віку (≥ 75 років) не можна вводити початковий в/в болюс лікарський засібу. Використання лікарський засібу починають з дози 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш кожні 12 годин (максимум 7500 МО (75 мг) для кожної з перших двох п/ш доз, з подальшим використанням лікарський засібу в дозі 75 МО/кг (0,75 мг/кг) п/ш для решти доз). Особливості дозування лікарський засібу для літніх хворих з розладим функцій нирок див. нижче у підрозділі «Розлади функції нирок» та розділі «Особливості використання».

Розлади функції печінки. Наразі доступні лише обмежені дані щодо використання лікарський засібу пацієнтам з розладим функції печінки (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Фармакокінетика»), тому щодо цієї категорії хворих слід дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади функції нирок (див. розділи «Особливості використання» і «Фармакокінетика»).

Тяжке розлади функції нирок. Еноксапарин натрію не рекомендований до використання пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу у період гемодіалізу.

Таблиця 4.

Дозування для хворих з тяжким розладим функції нирок

(кліренс креатиніну 15-30 мл/хв)

Рекомендована корекція дози не стосується використання лікарський засібу для гемодіалізу.

• Розлади функції нирок помірного та легкого ступеня тяжкості. Хоча для хворих з розладим функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується, за станом таких хворих потребує уважного клінічного спостереження.

Спосіб використання. Лікарський засіб Еноксапарин-Фармекс не можна вводити пероральном’язово.

Для профілактики венозних тромбоемболічних ускладнень після оперативних втручань, терапія ТГВ і ТЕЛА, терапія нестабільної стенокардії та NSTEMI еноксапарин натрію слід вводити шляхом п/ш ін’єкцій.

• Для терапія гострого STEMI використання лікарський засібу слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції з подальшим негайним п/ш введенням.
• Для профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу у період гемодіалізу лікарський засіб вводиться у артеріальну лінію діалізного контуру.

Техніка виконання п/ш ін’єкції.

Введення лікарський засібу бажано здійснювати у положенні пацієнта лежачи. Еноксапарин натрію вводиться шляхом глибокої п/ш ін’єкції.

При використанні багатодозових флаконів рекомендується використовувати шприци, які дозволяють набрати з флакона необхідну кількість лікарський засібу, показану для введення, з розрахунку на масу тіла пацієнта. Будь ласка, майте на увазі, що у деяких випадках неможливо отримати точну дозу через характер градуювання на шприці і тоді потрібно округлити величину об’єму до найближчого показника градуювання.

Вводити лікарський засіб потрібно поперемінно у ліву та праву передньобічні або задньобічні стінки живота.

Голку потрібно вводити на повну довжину вертикально у складку шкіри, яка м'яко утримується між великим та вказівним пальцями. Складку шкіри потрібно утримувати, поки ін’єкція не буде завершена. Не слід розтирати місце ін’єкції після введення лікарський засібу.

Якщо пацієнт вводить лікарський засіб собі самостійно, йому слід дотримуватися інструкції для медичного використання даного лікарського засобу.

В/в (болюсна) ін’єкція [лише при застосуванні лікарський засібу за показанням гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI)].

Для терапія гострого STEMI використання лікарський засібу слід розпочинати з однократної в/в болюсної ін’єкції, з подальшим негайним п/ш введенням.

Для в/в ін’єкції можна використовувати або багатодозовий флакон, або попередньо наповнений шприц.

Еноксапарин натрію слід вводити через систему для в/в інфузій. Його не можна змішувати або призначати одночасно з іншими лікарськими засобами. Для уникнення можливого змішування еноксапарину натрію з іншими лікарськими засобами обраний в/в доступ потрібно промити достатньою кількістю фізіологічного розчину хлориду натрію або глюкози до введення в/в болюсу еноксапарину натрію та після нього, щоб очистити порт введення від медикаментів. Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9 %) або з 5 % розчином глюкози.

Початковий болюс 3000 МО (30 мг). Для введення початкового болюсу 3000 МО (30 мг) за допомогою градуйованого попередньо наповненого шприца потрібно видалити зі шприца надлишковий об’єм так, щоб у шприці залишилося лише 3000 МО (30 мг). Після цього дозу 3000 МО (30 мг) можна безпосередньо вводити в/в.

Додатковий болюс при ЧКВ за умови, коли останнє п/ш введення лікарський засібу виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона. Для хворих, яким виконують ЧКВ, необхідне введення додаткового в/в болюсу 30 МО/кг (0,3 мг/кг), якщо останнє п/ш введення лікарський засібу виконували більш ніж за 8 годин до роздування балона.

Щоб забезпечити точність введення такого невеликого об’єму, рекомендується розвести лікарський засіб до концентрації 300 МО/мл (3 мг/мл).

Набрати необхідний об’єм розведеного розчину у шприц для введення в систему для в/в інфузій.

Після виконання розведення об’єм для введення можна розрахувати за допомогою такої формули: [Об’єм розведеного розчину (мл) = маса тіла пацієнта (кг) x 0,1] або використовуючи таблицю 5. Рекомендується виконувати розведення безпосередньо перед використанням лікарський засібу.

Таблиця 5.

Об’єм, який має бути введений через систему для в/в інфузій після розведення лікарський засібу до концентрації 300 МО (3 мг)/мл.

Введення в артеріальну частину діалізного контуру. Лікарський засіб вводять в артеріальну лінію діалізного контуру з метою профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу у період гемодіалізу.

Перехід із еноксапарину натрію на пероральні антикоагулянти.

Перехід із еноксапарину натрію на антагоністи вітаміну К (АВК). Слід посилити клінічний моніторинг та контроль лабораторних показників [протромбіновий час, виражений через міжнародне нормалізоване відношення (МНВ)] для моніторингу ефекту АВК.

Оскільки існує певний проміжок часу, поки АВК досягне максимуму свого ефекту, слід продовжувати введення еноксапарину натрію у постійній дозі стільки, скільки потрібно для підтримання МНВ у цільовому терапевтичному діапазоні для відповідного показання за результатами двох послідовних аналізів.

Пацієнтам, які отримують на даний час АВК, АВК потрібно відмінити і першу дозу еноксапарину натрію вводити тоді, коли МНВ зменшиться до рівня нижче терапевтичного діапазону.

Перехід із еноксапарину натрію на прямі пероральні антикоагулянти (ППОА) і навпаки. Пацієнтам, які отримують на даний час еноксапарин натрію, еноксапарин натрію потрібно відмінити і розпочати використання ППОА за 0-2 години (залежить від інструкції для медичного використання кожного ППОА) до того часу, коли потрібно вводити наступну заплановану дозу еноксапарину натрію.

Пацієнтам, які отримують на даний час ППОА, першу дозу еноксапарину натрію потрібно вводити тоді, коли потрібно було вводити наступну дозу ППОА.

Використання лікарський засібу при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції. Якщо лікар прийме рішення про необхідність використання антикоагулянтів при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції, рекомендується здійснювати ретельне неврологічне спостереження з огляду на ризик розвитку нейроаксіальної гематоми (див. розділ «Особливості використання»).

Використання профілактичних доз. Потрібно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 12 годин між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у профілактичній дозі та введенням голки або катетера.

При виконанні процедури з пролонгованим доступом потрібно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 12 годин до моменту видалення катетера.

Для хворих з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 24 годин.

Початкове введення еноксапарину натрію 2000 МО (20 мг) за дві години до оперативного втручання не застосовується при проведенні нейроаксіальної анестезії.

Використання лікувальних доз. Потрібно витримати інтервал без проведення пункцій тривалістю принаймні 24 години між останньою ін’єкцією еноксапарину натрію у лікувальній дозі та введенням голки або катетера (див. також розділ «Коли не застосовують»).

При виконанні процедури з пролонгованим доступом потрібно витримати аналогічний інтервал тривалістю принаймні 24 години до моменту видалення катетера.

Для хворих з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв слід зважити доцільність подвоєння часу до виконання пункції/встановлення або видалення катетера до принаймні 48 годин.

Пацієнти, які отримують лікарський засіб за схемою з введенням двічі на добу (тобто 75 МО/кг (0,75 мг/кг) двічі на добу або 100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу), повинні пропустити другу дозу еноксапарину натрію, щоб забезпечити достатній проміжок часу до встановлення або видалення катетера.

У цих часових точках все ще виявляються анти-Xa рівні лікарський засібу, і дотримання цих інтервалів часу не гарантує, що вони можуть запобігти розвитку нейроаксіальної гематоми.

Отже, не слід використовувати еноксапарин натрію протягом принаймні 4 годин після спінальної/епідуральної пункції та після видалення катетера. Інтервал часу слід визначати за результатами оцінки співвідношення користі/ризику, яка має враховувати як ризик тромбозу, так і ризик кровотечі при цій процедурі з огляду на фактори ризику, наявні у цього пацієнта.

Діти.

Через відсутність відповідних даних не рекомендується використовувати НМГ у педіатричній практиці.

Лікарський засіб має у складі бензиловий спирт і його не слід використовувати новонародженим та недоношеним новонародженим (див. розділ «Коли не застосовують»).

Прояви. Ненавмисне передозування еноксапарину натрію внаслідок в/в, екстракорпорального або п/ш введення може призводити до геморагічних ускладнень. Після перорального прийому навіть досить високих доз всмоктування еноксапарину натрію є малоймовірним.

Терапія. Антикоагулянтні ефекти лікарський засібу можуть бути значною мірою нейтралізовані повільним в/в введенням протаміну. Доза протаміну залежить від введеної дози еноксапарину натрію:

• 1 мг протаміну нейтралізує антикоагулянтний ефект 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений у межах попередніх 8 годин.
• Можна використовувати інфузійне введення протаміну у дозі 0,5 мг на кожні 100 МО (1 мг) еноксапарину натрію, якщо еноксапарин натрію був введений за більш ніж 8 годин до використання протаміну або якщо було визначено необхідність призначення другої дози протаміну.
• Через 12 годин після введення еноксапарину натрію використання протаміну може бути не потрібним.

Проте навіть при застосуванні високих доз протаміну анти-Xa активність еноксапарину натрію ніколи не нейтралізується повною мірою (максимум приблизно на 60 %) (див. інструкції для медичного використання протамінових солей).

Частота визначалася таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не можна оцінити за наявними даними). В межах кожної групи за системами органів небажані реакції представлено в порядку зниження ступеня їхньої серйозності.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Часто: геморагічні явища, геморагічна анемія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз.

Рідко: еозинофілія.

Рідко: випадки імуноалергічної тромбоцитопенії з тромбозом; у деяких з цих випадків тромбоз був ускладнений інфарктом органів або ішемією кінцівок (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади з боку імунної системи.

Часто: алергічна реакція.

Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції, в тому числі шок.

Розлади з боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Розлади з боку судин.

Рідко: спінальна гематома (або нейроаксіальна гематома). Ці реакції призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, в тому числі до тривалого або необоротного паралічу (див. розділ «Особливості використання»).

Гепатобіліарні розлади.

Дуже часто: підвищення рівнів печінкових ферментів (головним чином рівнів трансаміназ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми).

Нечасто: гепатоцелюлярне ураження печінки.

Рідко: холестатичне ураження печінки.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: кропив’янка, свербіння, еритема.

Нечасто: бульозний дерматит.

Рідко: алопеція, шкірний васкуліт, некроз шкіри, який виникає, як правило, у місці ін’єкції (цим явищам зазвичай передує пурпура або еритематозні бляшки, інфільтровані та болісні). Вузлики у місці ін’єкції (запальні вузлики, які являли собою некістозні «кишені» еноксапарину). Вони розсмоктуються через кілька днів та не вимагають відміни лікарського засобу.

Частота невідома: гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП).

Розлади з боку опорно-рухового апарату, сполучної тканини та кісток.

Рідко: остеопороз після тривалої терапії (протягом більш ніж 3 місяців).

Загальні розлади та реакції в місці введення лікарський засібу.

Часто: гематома у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, інша реакція у місці ін’єкції (наприклад набряк, крововилив, гіперчутливість, запалення, об'ємне утворення, біль або інші реакції).

Нечасто: місцеве подразнення, некроз шкіри у місці ін’єкції.

Зміни за результатами обстежень.

Рідко: гіперкаліємія (див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Опис окремих небажаних реакцій.

Геморагічні явища. Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень, деякі з них були летальними. У хірургічних хворих геморагічні ускладнення розцінювалися як серйозні у таких випадках: якщо геморагічне ускладнення обумовлювало значуще клінічне явище або якщо воно супроводжувалося зниженням рівня гемоглобіну ≥ 2 г/дл чи вимагало переливання 2 або більше стандартних одиниць лікарський засібів крові. Ретроперитонеальні та пероральночерепні крововиливи завжди розцінювались як серйозні.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, можуть виникати геморагічні явища при наявності супутніх факторів ризику, таких як: органічні ураження, при яких існує імовірність виникнення кровотечі, інвазивні процедури або супутнє використання медикаментів, що впливають на гемостаз (див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 6.

* Такі як гематома, екхімоз (окрім того, який спостерігається у місці ін’єкції), гематома рани, гематурія, носова кровотеча і шлунково‑кишкова кровотеча.

Тромбоцитопенія та тромбоцитоз. Таблиця 7.

^** Збільшення вмісту тромбоцитів > 400 Г/л.

Пацієнти дитячого віку. Безпека та ефективність використання еноксапарину натрію дітям на сьогодні не вивчені (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

2 роки.

Строк придатності після відкриття флакона – не більше 28 днів.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 °C.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Підшкірна ін’єкція. Не змішувати з іншими лікарськими засобами.

Пероральновенна (болюсна) ін’єкція (виключно для терапія гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST). Еноксапарин натрію можна безпечно вводити з фізіологічним розчином хлориду натрію (0,9 %) або з 5 % розчином глюкози (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

По 3 мл в багатодозовому флаконі, по 1 багатодозовому флакону в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній коробці.

За рецептом.

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.

Про всі випадки побічних реакцій потрібно інформувати виробника:

ТОВ «Фармекс Груп», Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100, тел.: +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/forma-137-o/