Ентекавір таблетки, в/плів. обол. по 1 мг №30 у конт.

діюча речовина: ентекавір;

1 таблетка має у складі ентекавіру 0,5 мг або 1 мг (у вигляді моногідрату);

додаткові компоненти: кальцію карбонат, крохмаль прежелатинізований, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісахариди соєві, кислота лимонна моногідрат, натрію стеарилфумарат; таблетки 0,5 мг: Opadry White 13B58802 (гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь (Е 1521), полісорбат 80 (Е 433)); таблетки 1 мг: Opadry Pink 03B84566 (гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (E 171), поліетиленгліколь (Е 1521), заліза оксид червоний (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 0,5 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору, трикутної форми, двоопуклі, з написом «J» з одного боку і «110» – з іншого;

таблетки 1 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, трикутної форми, двоопуклі, з написом «J» з одного боку і «111» – з іншого.

Противірусні засоби для системного використання, нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код ATХ J05A F10.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ентекавір, аналог гуанозинового нуклеозиду, що володіє активністю проти полімерази HBV, ефективно фосфорилюється до форми активного трифосфату (TФ), яка має пероральноклітинний період напіввиведення 15 годин. Конкуруючи з природним субстратом дезоксигуанозину ТФ, ентекавір-ТФ функціонально пригнічує 3 активності вірусної полімерази: (1) праймінг HBV-полімерази, (2) зворотну транскрипцію негативної нитки ДНК з прегеномного РНК-месенджера і (3) синтез позитивної нитки ДНК HBV. Ентекавір-TФ K_i для ДНК-полімерази HBV становить 0,0012 мкМ. Ентекавір-ТФ є слабким інгібітором клітинних ДНК-полімераз α, β і δ із значеннями K_i від 18 до 40 мкМ. Крім того, високі експозиції ентекавіру не мали обґрунтованих побічних реакцій на синтез γ-полімерази або мітохондріальної ДНК у клітинах HepG2 (K_i > 160 мкМ).

Противірусна активність. Ентекавір інгібував синтез ДНК HBV (зниження 50 %, EC₅₀) у концентрації 0,004 мкМ у людських клітинах HepG2, трансфекованих HBV дикого типу. Середнє значення EC₅₀ для ентекавіру проти LVDr HBV (rtL180M і rtM204V) становило 0,026 мкМ (діапазон 0,010–0,059 мкМ). Рекомбінантні віруси, що кодують резистентні до адефовіру заміни як rtN236T, так і rtA181V, залишалися повністю сприйнятливими до ентекавіру.

Аналіз інгібуючої активності ентекавіру проти групи лабораторних і клінічних ізолятів ВІЛ-1 із використанням різних клітин і умов аналізу дав значення EC₅₀ у межах від 0,026 до > 10 мкМ; нижчі значення EC₅₀ спостерігалися, коли в аналізі використовували знижені рівні вірусу. У культурі клітин ентекавір обрав для заміщення M184I при мікромолярних концентраціях, що підтверджує інгібуючий тиск при високих концентраціях ентекавіру. Варіанти ВІЛ, що містять заміщення M184V, показали втрату сприйнятливості до ентекавіру (див. розділ «Особливості використання»).

У комбінованих тестах на HBV у культурі клітин абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, тенофовір або зидовудин не були антагоністами до анти-HBV-активності ентекавіру в широкому діапазоні концентрацій. В антивірусних тестах на ВІЛ ентекавір при мікромолярних концентраціях не був антагоністом до анти-ВІЛ-активності в культурі клітин цих шести НІЗТ або емтрицитабіну.

Резистентність у культурі клітин. Порівняно з HBV дикого типу віруси LVDr, що містять заміщення rtM204V і rtL180M у межах зворотної транскриптази, демонструють 8-кратну знижену чутливість до ентекавіру. Включення додаткових ETVr амінокислотних замін rtT184, rtS202 або rtM250 знижує чутливість до ентекавіру в культурі клітин. Заміни, що спостерігаються у клінічних ізолятах (rtT184A, C, F, G, I, L, M або S; rtS202 C, G або I; та/або rtM250I, L або V), додатково знижували сприйнятливість до ентекавіру в 16‒741 раз порівняно з вірусом дикого типу. Ламівудин-резистентні штами, що містять rtL180M плюс rtM204V у комбінації з амінокислотним заміщенням rtA181C, давали 16–122-кратне зниження фенотипової сприйнятливості до ентекавіру. Заміни ETVr на залишки rtT184, rtS202 і rtM250 мають помірний вплив лише на чутливість до ентекавіру і не спостерігалися у відсутності заміни LVDr у більш ніж 1000 секвенованих зразках хворих. Резистентність опосередковується зниженням звʼязування інгібітора зі зміненою HBV зворотною транскриптазою, а резистентний HBV демонструє знижену здатність до реплікації у культурі клітин.

Клінічний досвід. Демонстрація користі ґрунтується на гістологічних, вірусологічних, біохімічних і серологічних відповідях після 48 тижнів терапія у період активних контрольованих клінічних випробувань за участю 1633 дорослих із хронічною інфекцією гепатиту В, доказами реплікації вірусу та компенсованим захворюванням печінки. Безпека та ефективність ентекавіру також оцінювалися в клінічному дослідженні з активним контролем за участю 191 пацієнта з HBV-інфекцією з декомпенсованим захворюванням печінки та в клінічному дослідженні за участю 68 хворих з коінфікованими HBV та ВІЛ.

У дослідженнях за участю хворих з компенсованим захворюванням печінки гістологічне поліпшення визначалося як зниження на ≥ 2 бали показника некрозапальних захворювань за Кноделлом порівняно з початковим рівнем без погіршення показника фіброзу за Кноделлом. Відповіді хворих із початковим показником фіброзу Кноделла 4 (цироз) були порівнянними із загальними відповідями на всі показники ефективності (усі пацієнти мали компенсоване захворювання печінки). Високі вихідні некрозапальні показники Knodell (> 10) були пов’язані з більшим гістологічним поліпшенням у хворих, які раніше не отримували нуклеозиди. Базові рівні АЛТ ³ у 2 рази вище верхньої межі норми та базові рівні ДНК HBV £ 9,0 log10 копій/мл були пов’язані з вищою частотою вірусологічної відповіді (48-й тиждень ДНК HBV < 400 копій/мл) у хворих, які раніше не отримували нуклеозиди, HBeAg-позитивних. Незалежно від початкових характеристик, більшість хворих продемонстрували гістологічну та вірусологічну відповідь на терапія.

Вік/стать: не було помітної різниці в ефективності ентекавіру залежно від статі (≈ 25 % жінок у клінічних дослідженнях) або віку (≈ 5 % хворих віком від 65 років).

Довгострокове подальше дослідження

Дослідження було рандомізованим обсерваційним відкритим дослідженням фази 4 для оцінки довгострокового ризику терапія ентекавіром (ETV, n = 6216) або іншого стандартного терапія HBV нуклеозидними (кислотними) методами (не ETV) (n = 6162) до 10 років у хворих із хронічною інфекцією HBV (CHB). Основними клінічними наслідками, оціненими в дослідженні, були загальні злоякісні новоутворення (сукупна подія злоякісних новоутворень ГЦК і не ГЦК), прогресування гепатиту В, пов’язаного з печінкою, злоякісні новоутворення не ЦК, ГЦК та смерті, включаючи летальні випадки, пов’язані з печінкою. У цьому дослідженні ETV не було пов’язано з підвищеним ризиком злоякісних новоутворень порівняно з використанням інших видів злоякісних новоутворень, як оцінено за сукупною кінцевою точкою загальної кількості злоякісних новоутворень (ETV n = 331, не-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8–1,1]), або індивідуальна кінцева точка злоякісного новоутворення без ГЦК (ETV n = 95, не-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82–1,5]). Зафіксовані випадки прогресування хвороби гепатиту В, пов’язаної з печінкою, і ГЦК були порівнянними як у групах ETV, так і в групах без ETV. Найбільш часто зареєстрованим злоякісним новоутворенням як у групах ETV, так і в групах без ETV був ГЦК, за яким слідували злоякісні новоутворення шлунково-кишкового тракту.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Ентекавір швидко абсорбується з максимальною концентрацією у плазмі крові (C_max), що спостерігається у проміжку 0,5–1,5 години. Абсолютна біодоступність не визначена. Виходячи з екскреції незміненого лікарський засібу із сечею, біологічна доступність оцінюється щонайменше на 70 %. Існує дозо-пропорційне збільшення значень C_max і AUC після багаторазових доз у діапазоні 0,1–1 мг. Стаціонарний стан досягається через 6–10 днів після одноразового щоденного прийому з приблизно дворазовим накопиченням. C_max і мінімальна концентрація (C_min) у стаціонарному стані становить 4,2 і 0,3 нг/мл відповідно для дозування 0,5 мг та 8,2 і 0,5 нг/мл відповідно для дозування 1 мг. Таблетки і пероральний розчин були біоеквівалентними у здорових добровольців, тому обидві лікарські форми можна використовувати як взаємозамінні.

Прийом 0,5 мг ентекавіру зі стандартною їжею з високим вмістом жирів (945 ккал, 54,6 г жиру) або легкою їжею (379 ккал, 8,2 г жиру) призводив до мінімальної затримки в абсорбції (1–1,5 години після вживання їжі проти 0,75 години натще), зниження C_max на 44–46 % і зниження AUC на 18–20 %. Нижчі C_max і AUC при прийомі з їжею не вважаються клінічно значущими у хворих, які не отримували нуклеозиди, але можуть впливати на ефективність у хворих, несприйнятливих до ламівудину (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Розподіл. Розрахунковий обсяг розподілу ентекавіру перевищує загальний обʼєм води в організмі. Звʼязування білка з білком сироватки крові людини in vitro становить ≈ 13 %.

Біотрансформація. Ентекавір не є субстратом, інгібітором або індуктором ферментної системи CYP450. Після введення ¹⁴C-ентекавіру не спостерігалося ніяких окисних або ацетильованих метаболітів і незначних кількостей метаболітів II фази, глюкуронідних і сульфатних конʼюгатів.

Виведення. Ентекавір виводиться переважно нирками з виділенням незміненого лікарський засібу у сечі в стаціонарному стані приблизно 75 % дози. Нирковий кліренс не залежить від дози і коливається у межах 360–471 мл/хв; припускають, що ентекавір зазнає як клубочкової фільтрації, так і канальцевої секреції. Після досягнення пікового рівня плазмова концентрація ентекавіру знижувалася у двоекспоненційному порядку з кінцевим періодом напіввиведення ≈ 128–149 годин. Спостережуваний індекс накопичення лікарський засібу становить ≈ 2 рази при одноразовому щоденному дозуванні, що свідчить про ефективний період напіввиведення приблизно 24 години.

Печінкова недостатність. Фармакокінетичні параметри у хворих з помірною або тяжкою печінковою недостатністю були подібні до тих, що спостерігалися у хворих з нормальною функцією печінки.

Ниркова недостатність. Кліренс ентекавіру знижується зі зниженням кліренсу креатиніну. Через 4 години гемодіалізу видаляється ≈ 13 % дози, а 0,3 % видаляється за допомогою CAPD.

Після трансплантації печінки. Експозиція ентекавіру у HBV-інфікованих реципієнтів печінки при стабільній дозі циклоспорину A або такролімусу (n = 9) була приблизно у 2 рази більше експозиції у здорових людей з нормальною функцією нирок. Змінена функція нирок спричиняла збільшення експозиції ентекавіру у цих хворих (див. розділ «Особливості використання»).

Стать. Показник AUC був на 14 % вищим у жінок, ніж у чоловіків через відмінності у функції нирок і масі тіла. Після коригування відмінностей у кліренсі креатиніну і масі тіла не було різниці в експозиції чоловіків і жінок.

Вік. Оцінювали вплив віку на фармакокінетику ентекавіру, порівнюючи осіб літнього віку у віковому діапазоні 65–83 роки (середній вік жінок – 69 років, чоловіків – 74 роки) з молодими людьми у віковому діапазоні 20–40 років (середній вік жінок – 29 років, чоловіків – 25 років). АUC був на 29 % вищим у хворих літнього віку, ніж у молодих хворих, головним чином через відмінності у функції нирок і масі тіла. Після коригування на відмінності у кліренсі креатиніну і масі тіла пацієнти літнього віку мали на 12,5 % вищу AUC, ніж молоді пацієнти. Популяційний фармакокінетичний аналіз, що охоплював хворих у віковому діапазоні 16–75 років, не ідентифікував вік як істотний вплив на фармакокінетику ентекавіру.

Раса. Популяційний фармакокінетичний аналіз не ідентифікував расу як істотний вплив на фармакокінетику ентекавіру. Однак висновки можна зробити лише для груп білої раси та азіатських груп, оскільки в інших категоріях субʼєктів було дуже мало.

Педіатрична популяція. Стаціонарну фармакокінетику ентекавіру оцінювали у 24 хворих, які не отримували раніше нуклеозиди, і у 19 хворих, які отримували ламівудин, HBeAg-позитивних віком від 2 до < 18 років з компенсованим захворюванням печінки. Експозиція ентекавіру серед осіб, які не отримували раніше нуклеозидів і які приймали дозу ентекавіру 0,015 мг/кг одноразово на добу до максимальної дози 0,5 мг, була подібна до експозиції, досягнутої у дорослих, які приймали дози 0,5 мг 1 раз на добу. C_max, AUC_(0-24) і C_min для цих хворих становили 6,31 нг/мл, 18,33 нг•год/мл і 0,28 нг/мл відповідно.

Ентекавір, таблетки, показаний для терапія хронічної вірусної інфекції гепатиту В (HBV, ВГВ) у дорослих із:

• компенсованим захворюванням печінки та ознаками активної реплікації вірусу, постійно підвищеним рівнем аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові і гістологічними ознаками активного запалення та/або фіброзу;
• декомпенсованим захворюванням печінки (див. розділ «Особливості використання»).

Як для компенсованого, так і для декомпенсованого захворювання печінки це показання ґрунтується на даних клінічних досліджень у хворих, які не отримували нуклеозиди, з HBeAg-позитивною та HBeAg-негативною інфекцією HBV (щодо хворих із ламівудин-резистентним гепатитом В див. розділи «Особливості використання» та «Спосіб використання та дози»).

Ентекавір також показаний для терапія хронічної HBV-інфекції у педіатричних хворих віком від 2 до < 18 років, які не отримували нуклеозиди, з компенсованим захворюванням печінки, які мають прояви активної реплікації вірусу та постійно підвищений рівень АЛT у сироватці крові або гістологічні дані про помірне або тяжке запалення та/або фіброз. Щодо рішення розпочати терапія у педіатричних хворих див. розділи «Особливості використання» та «Спосіб використання та дози».

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарський засібу.

Оскільки ентекавір переважно виводиться нирками (див. розділ «Фармакокінетика»), одночасне використання з лікарськими засобами, що знижують функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію, може підвищити концентрацію у сироватці крові будь-якого лікарського засобу. Окрім ламівудину, адефовіру дипівоксилу та тенофовіру дизопроксилу фумарату, ефекти одночасного використання ентекавіру з лікарськими засобами, які виділяються нирками або впливають на функцію нирок, не оцінювали. Слід уважно спостерігати за побічними реакціями хворих у період використання ентекавіру разом з такими лікарськими засобами.

Ніяких фармакокінетичних взаємодій між ентекавіром і ламівудином, адефовіром або тенофовіром не спостерігалося.

Ентекавір не є субстратом, індуктором або інгібітором ферментів цитохрому Р450 (CYP450) (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому малоймовірно, що з ентекавіром відбуваються взаємодії, зумовлені CYP450.

Діти

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Ниркова недостатність. Коригування дози рекомендується для хворих із розладими функції нирок (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Запропоновані модифікації дози засновані на екстраполяції обмежених даних, а їх безпека та ефективність не оцінювалися клінічно. Отже, вірусологічну відповідь слід уважно контролювати.

Загострення гепатиту. Спонтанні загострення при хронічному гепатиті В виникають відносно часто і характеризуються швидкоплинним збільшенням АЛT у сироватці крові. Після початку антивірусної терапії у деяких хворих АЛТ у сироватці крові може збільшитися, оскільки рівень ДНК ВГВ у сироватці крові знижується (див. розділ «Небажані реакції»). Серед хворих, які отримували терапія ентекавіром, загострення мали середній час початку 4–5 тижнів. У хворих із компенсованою хворобою печінки збільшення АЛТ у сироватці крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією печінки. Пацієнти з розвиненою хворобою печінки або цирозом можуть піддаватися підвищеному ризику декомпенсації печінки після загострення гепатиту, тому їх слід уважно контролювати у період терапії.

Також було повідомлено про гостре загострення гепатиту у хворих, які припинили терапію проти гепатиту В (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Загострення після терапія зазвичай повʼязані з підвищенням ДНК HBV, і більшість із них, можливо, самообмежені. Проте повідомляли про серйозні загострення, включаючи летальні випадки.

Серед хворих, які раніше не отримували нуклеозиди та які лікувалися ентекавіром, загострення після терапія мали серединний час початку 23–24 тижні, і більшість із них були зареєстровані у HBeAg-негативних хворих (див. розділ «Небажані реакції»). Печінкову функцію потрібно контролювати з повторними інтервалами клінічних та лабораторних спостережень протягом щонайменше 6 місяців після припинення терапії гепатиту B. Якщо це доречно, відновлення терапії гепатиту B може бути виправданим.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки. Вищий рівень серйозних печінкових побічних реакцій (незалежно від причинності) спостерігався у хворих із декомпенсованою хворобою печінки, зокрема у хворих із хворобою за класифікацією Чайлда–Туркота–П’ю (ЧТП) класу C, порівняно з показниками у хворих з компенсованою функцією печінки. Крім того, пацієнти з декомпенсованою хворобою печінки можуть піддаватися підвищеному ризику розвитку лактоацидозу та специфічних ниркових побічних явищ, таких як гепаторенальний синдром. Таким чином, клінічні та лабораторні параметри слід уважно контролювати у цій популяції хворих (див. також розділ «Небажані реакції»).

Лактоацидоз і тяжка гепатомегалія зі стеатозом. При використанні аналогів нуклеозидів повідомляли про появу лактоацидозу (за умови відсутності гіпоксемії), іноді з летальним наслідком, що зазвичай повʼязано з тяжкою гепатомегалією та стеатозом печінки. Оскільки ентекавір є нуклеозидним аналогом, цей ризик не може бути виключений. Терапія нуклеозидними аналогами слід припинити, коли відбувається швидке підвищення рівня амінотрансфераз, прогресуючої гепатомегалії або метаболічного лактоацидозу невідомої етіології. Доброякісні прояви травлення, такі як нудота, блювання і біль у животі, можуть свідчити про розвиток лактоацидозу. Тяжкі випадки, іноді з летальним наслідком, були повʼязані з панкреатитом, печінковою недостатністю/печінковим стеатозом, нирковою недостатністю і вищим рівнем сироваткового лактату. Потрібно дотримуватися обережності при призначенні нуклеозидних аналогів будь-якому пацієнтові (особливо жінкам з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювання печінки. За цими пацієнтами слід уважно спостерігати.

Щоб розрізняти підвищення рівня амінотрансфераз через відповідь на терапія і потенційно повʼязане з лактацидозом, лікарі повинні переконатися, що зміни в АЛT були повʼязані з поліпшенням інших лабораторних маркерів хронічного гепатиту B.

Резистентність і специфічні запобіжні заходи для ламівудин-нечутливих хворих. Мутації в HBV-полімеразі, що кодують ламівудин-резистентні заміни, можуть призвести до подальшого виникнення вторинних замін, включаючи повʼязані з резистентністю до ентекавіру (ETVr). У невеликого відсотка ламівудин-нечутливих хворих заміни ETVr на залишки rtT184, rtS202 або rtM250 були наявні на початку дослідження. Пацієнти з резистентним до ламівудину ВГВ піддаються підвищеному ризику розвитку наступної резистентності до ентекавіру, ніж пацієнти без резистентності до ламівудину. Сукупна імовірність виникнення генотипової резистентності до ентекавіру після 1, 2, 3, 4 та 5 років терапія у ламівудин-резистентних дослідженнях становила 6 %, 15 %, 36 %, 47 % та 51 % відповідно. Вірусологічну відповідь слід часто контролювати у популяції, нечутливій до ламівудину, і проводити відповідне тестування на резистентність. У хворих із субоптимальною вірусологічною реакцією після 24 тижнів терапія ентекавіром слід враховувати модифікацію терапія (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Починаючи терапію у хворих з документально зареєстрованою історією резистентного до ламівудину ВГВ, комбінаційне використання ентекавіру та другого противірусного засобу (яке не поділяє перехресної резистентності з ламівудином або ентекавіром) слід розглядати переважно перед монотерапією ентекавіром.

Існуючий раніше ламівудин-резистентний HBV повʼязаний з підвищеним ризиком подальшої резистентності до ентекавіру незалежно від ступеня захворювання печінки; у хворих із декомпенсованою хворобою печінки вірусологічний прорив може бути повʼязаний із серйозними клінічними ускладненнями основного захворювання печінки. Таким чином, у хворих із декомпенсованою хворобою печінки та резистентним до ламівудину ВГВ комбіноване використання ентекавіру плюс другий противірусний лікарський засіб (який не має перехресної резистентності ні з ламівудином, ні з ентекавіром) слід розглядати переважно перед монотерапією ентекавіром.

Педіатрична популяція. Нижчий рівень вірусологічної відповіді (ДНК HBV<50 МО/мл) спостерігався у педіатричних хворих з початковою ДНК HBV ≥ 8,0 log₁₀ МО/мл. Ентекавір слід використовувати таким пацієнтам, тільки якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик для дитини (наприклад, резистентність). Оскільки деякі педіатричні пацієнти можуть вимагати довготривалого або навіть довічного терапія хронічного активного гепатиту В, слід враховувати вплив ентекавіру на майбутні варіанти терапія.

Одержувачі трансплантата печінки. Функцію нирок слід уважно оцінювати до та у період терапії ентекавіром у реципієнтів, які застосовували циклоспорин або такролімус (див. розділ «Фармакокінетика»).

Коінфіковані гепатитом C або D. Немає даних про ефективність ентекавіру у хворих, коінфікованих вірусом гепатиту С або D.

Пацієнти з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ)/ВГВ коінфіковані, які не отримують супутню антиретровірусну терапію. Ентекавір не оцінювали у хворих з ВІЛ/ВГВ-інфекцією, які не отримували ефективного ВІЛ-терапія. Виникнення резистентності до ВІЛ спостерігалося при застосуванні ентекавіру для терапія хронічної інфекції гепатиту В у хворих з ВІЛ-інфекцією, які не отримували високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ). Тому терапію ентекавіром не слід використовувати для ВІЛ/HBV-коінфікованих хворих, які не отримують ВААРТ. Ентекавір не вивчали як терапія ВІЛ-інфекції і не рекомендується для цього використання.

Пацієнти, інфіковані ВІЛ/HBV, які отримували супутню антиретровірусну терапію. Ентекавір був вивчений у 68 дорослих з ко-інфекцією ВІЛ/ВГВ, які отримували ВААРТ схему, що має у складі ламівудин. Немає даних про ефективність ентекавіру у HBeAg-негативних хворих, коінфікованих ВІЛ. Є обмежені дані щодо хворих, коінфікованих ВІЛ, які мають низький рівень клітин CD4 (<200 клітин/мм³).

Загальні. Пацієнтам слід повідомити, що для терапії ентекавіром не доведено, що він знижує ризик передачі ВГВ, тому потрібно вжити відповідних запобіжних заходів.

Використання в час вагітності або лактації.

Жінки резасібивного віку. Враховуючи те, що потенційні ризики для розвитку плода невідомі, жінкам резасібивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію.

Вагітність. Немає адекватних даних про використання ентекавіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали резасібивну токсичність у високих дозах. Потенційний ризик для людини невідомий. Ентекавір не слід використовувати у час вагітності, якщо це не потрібно. Немає даних про вплив ентекавіру на передачу ВГВ від матері до новонародженого. Тому потрібно вживати відповідних заходів для профілактика придбання HBV новонародженим.

Період лактації. Невідомо, чи проникає ентекавір у грудне молоко. Наявні токсикологічні дані у тварин показали екскрецію ентекавіру у молоко. Не можна виключити ризик для немовлят. Грудне годування слід припинити у період використання лікарського засобу Ентекавір.

Резасібивна функція. Токсикологічні дослідження у тварин, яким вводили ентекавір, не показали жодних ознак розлади фертильності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не було проведено жодних досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими автоматизованими системами. Запаморочення, втома і сонливість є поширеними побічними реакціями, які можуть погіршити здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами.

Використовувати лікарський засіб слід під наглядом лікаря, який має досвід терапія хронічного гепатиту В.

Спосіб використання

Ентекавір слід вживати перорально.

Компенсоване захворювання печінки

Пацієнти, які не отримували нуклеозиди: рекомендована доза становить 0,5 мг 1 раз на добу, незалежно від вживання їжі.

Ламівудин-резистентні пацієнти (тобто з ознаками віремії у період використання ламівудину або наявністю мутацій резистентності до ламівудину [LVDr]) (див. розділ «Особливості використання»): рекомендована доза для дорослих становить 1 мг 1 раз на добу, яку слід вживати натщесерце (більше 2 годин до і більше 2 годин після вживання їжі) (див. розділ «Фармакокінетика»). При наявності мутацій LVDr комбіноване використання ентекавіру та другого противірусного засобу (яке не має перехресної резистентності ні з ламівудином, ні з ентекавіром) слід розглядати як перевагу монотерапії ентекавіром (див. розділ «Особливості використання»).

Декомпенсоване захворювання печінки

Рекомендована доза для дорослих хворих з декомпенсованим захворюванням печінки становить 1 мг 1 раз на добу, яку слід вживати натщесерце (більше 2 годин до і більше 2 годин після вживання їжі) (див. розділ «Фармакокінетика»). Для хворих із ламівудин-резистентним гепатитом В див. розділ «Особливості використання».

Тривалість терапії

Оптимальна тривалість терапія невідома. Припинення терапія може розглядатися наступним чином:

• У дорослих хворих з позитивною реакцією на HBeAg терапію слід призначати принаймні до 12 місяців після досягнення сероконверсії HBe (втрати HBeAg і втрати ДНК HBV з виявленням анти-HBe на двох послідовних зразках сироватки крові з інтервалом не менше 3-6 місяців) або до сероконверсії HBs, або до втрати ефективності (див. розділ «Особливості використання»).
• У дорослих хворих з негативною реакцією на HBeAg терапію слід призначати принаймні до сероконверсії HBs або доказів втрати ефективності. При тривалому лікуванні більше 2 років рекомендується регулярна переоцінка, щоб підтвердити, що продовження обраної терапії залишається ефективним для пацієнта.

У хворих із декомпенсованим захворюванням печінки або цирозом припинення терапія не рекомендується.

Педіатрична популяція

Для відповідного дозування у педіатричній популяції застосовуються таблетки 0,5 мг.

Рішення про терапія педіатричних хворих має ґрунтуватися на уважному розгляді індивідуальних потреб хворих і з посиланням на поточні рекомендації з педіатричного терапія, включаючи значення вихідної гістологічної інформації. Переваги довготривалого пригнічення вірусології з продовженням терапії потрібно зважити проти ризику тривалого терапія, включаючи появу резистентного вірусу гепатиту В.

АЛT у сироватці крові повинна бути постійно підвищена протягом щонайменше 6 місяців до терапія педіатричних хворих із компенсованою хворобою печінки через HBeAg-позитивний хронічний гепатит В і принаймні 12 місяців у хворих з HBeAg-негативним захворюванням.

Педіатричним пацієнтам з масою тіла не менше 32,6 кг слід призначати щоденну дозу 1 таблетка 0,5 мг незалежно від вживання їжі.

Тривалість терапії для дітей

Оптимальна тривалість терапія невідома. Відповідно до чинних рекомендацій педіатричної практики, припинення терапія може розглядатися наступним чином:

• У HBeAg-позитивних педіатричних хворих терапію слід призначати протягом щонайменше 12 місяців після досягнення сероконверсії ДНК і HBeAg, які не можна виявити (втрати HBeAg і виявлення анти-HBe на двох послідовних зразках сироватки крові, принаймні через 3-6 місяців) або до сероконверсії HBs, або до втрати ефективності. Рівень АЛT та HBV ДНК у сироватці крові слід регулярно контролювати після припинення терапія (див. розділ «Особливості використання»).
• У HBeAg-негативних педіатричних хворих терапія слід призначати до сероконверсії HBs або доказів втрати ефективності.

Фармакокінетику у педіатричних хворих із розладими функції нирок або печінки не вивчали.

Пацієнти літнього віку: не потрібно коригувати дозування залежно від віку. Дозу слід коригувати відповідно до функції нирок у пацієнта (див. рекомендації щодо дозування при порушенні функції нирок та розділ «Фармакокінетика»).

Стать і раса: не потрібно коригувати дозування залежно від статі чи раси.

Ниркова недостатність: кліренс ентекавіру знижується зі зниженням кліренсу креатиніну (див. розділ «Фармакокінетика»). Коригування дози рекомендується для хворих з кліренсом креатиніну <50 мл/хв, у тому числі для тих, які знаходяться на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі (CAPD). Рекомендується зменшити добову дозу, застосовуючи таблетки 0,5 мг; дозу можна регулювати шляхом збільшення інтервалу дозування, як показано в таблиці. Запропоновані модифікації дози засновані на екстраполяції обмежених даних, а їх безпека та ефективність не оцінювалися клінічно. Отже, вірусологічну відповідь слід уважно контролювати.

* У дні гемодіалізу призначати ентекавір після гемодіалізу.

Печінкова недостатність: для хворих із розладими функції печінки не потрібно коригувати дозу.

Діти.

Ентекавір не рекомендується використовувати дітям віком до 2 років, оскільки в цій популяції безпеку та ефективність не було встановлено.

Ентекавір, таблетки 0,5 мг, використовувати дітям з масою тіла не менше 32,6 кг.

Щодо рішення розпочати терапія у дітей див. розділи «Особливості використання» та «Спосіб використання та дози».

Досвід передозування ентекавіром у хворих є обмеженим. Здорові добровольці, які отримували до 20 мг/добу протягом до 14 днів, і одноразові дози до 40 мг не мали жодних непередбачуваних побічних реакцій. Якщо відбувається передозування, пацієнта слід контролювати на наявність ознак токсичності та при потрібності проводити стандартне підтримуюче терапія.

Резюме профілю безпеки

У клінічних дослідженнях у хворих з компенсованим захворюванням печінки найчастішими побічними реакціями будь-якої тяжкості з принаймні можливим відношенням до ентекавіру були головний біль (9 %), втома (6 %), запаморочення (4 %) і нудота (3 %). Повідомляли також про загострення гепатиту у період і після припинення терапії ентекавіром (див. розділ «Особливості використання», «Опис обраних побічних реакцій»).

Перелік побічних реакцій

Оцінка побічних реакцій базується на досвіді постмаркетингового спостереження та чотирьох клінічних дослідженнях, в яких пацієнти з хронічною інфекцією гепатиту В та компенсованою хворобою печінки отримували подвійне сліпе терапія з ентекавіром або ламівудином до 107 тижнів. У цих дослідженнях профілі безпеки, включаючи лабораторні відхилення, були порівнянні з ентекавіром 0,5 мг на добу (пацієнти, які раніше не отримували нуклеозиди, HBeAg-позитивних або негативних, які отримували терапія у середньому протягом 53 тижнів), ентекавіром 1 мг на добу (ламівудин-нечутливі пацієнти, які отримували терапія у середньому протягом 69 тижнів) і ламівудином.

Небажані реакції, що принаймні пов'язані з терапіям ентекавіром, зазначені за органами систем організму. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10000, < 1/1000). У межах кожної групи частот небажані реакції представлені у порядку зниження проявів.

Повідомляли про випадки лактоацидозу, часто у звʼязку з декомпенсацією печінки, іншими серйозними захворюваннями або впливом медикаментів (див. розділ «Особливості використання»).

Терапія понад 48 тижнів: продовження терапія ентекавіром протягом середньої тривалості 96 тижнів не виявило нових сигналів безпеки.

Опис обраних побічних реакцій

Аномалії лабораторних досліджень: у клінічних дослідженнях з пацієнтами, які раніше не отримували нуклеозиди, 5 % мали підвищення АЛT > 3 рази від початкового рівня, а < 1 % мали підвищення АЛT > у 2 рази від початкового рівня разом із загальним білірубіном > 2 рази верхньої межі норми (ВМН) і > 2 разів від початкового рівня. Рівень альбуміну < 2,5 г/дл спостерігався в <1 % хворих, рівень амілази > 3 рази від початкового рівня ‒ у 2 %, рівень ліпази > 3 рази від початкового рівня ‒ у 11 % і тромбоцитів < 50000/мм³ ‒ у < 1 %.

У клінічних дослідженнях з ламівудин-нечутливими пацієнтами у 4 % спостерігалося підвищення АЛT > 3 рази від початкового рівня, а <1 % ‒ підвищення АЛT > 2 рази від початкового рівня разом із загальним білірубіном > 2 рази ВМН і > 2 рази від початкового рівня. Рівень амілази > 3 рази від початкового рівня спостерігався у 2 % хворих, рівень ліпази > 3 рази від початкового рівня ‒ у 18 %, тромбоцити < 50000/мм³ ‒ у <1 %.

Загострення у період терапія: у дослідженнях з пацієнтами, які раніше не отримували нуклеозиди, при лікуванні підвищення рівня АЛT > 10 разів ВМН і > 2 рази від початкового рівня спостерігалося у 2 % хворих, які отримували ентекавір, проти 4 % хворих, які отримували ламівудин. У дослідженнях з ламівудин-нечутливими пацієнтами, при лікуванні підвищення рівня АЛТ > 10 разів ВМН і > 2 разів від початкового рівня відзначалося у 2 % хворих, які отримували ентекавір, проти 11 % хворих, які отримували ламівудин. Серед хворих, які отримували ентекавір, підвищення рівня АЛТ при лікуванні в середньому тривало протягом 4-5 тижнів, зазвичай вирішувалося після продовження терапія і в більшості випадків було повʼязано зі зниженням вірусного навантаження ≥ 2 log₁₀/мл, які передували або збігалися з підвищенням АЛT. У період терапія рекомендується періодичний моніторинг функції печінки.

Загострення після припинення терапія. Повідомляли про гострі загострення гепатиту у хворих, які припинили терапію проти вірусу гепатиту В, включаючи терапію ентекавіром (див. розділ «Особливості використання»). У період досліджень у хворих, які раніше не отримували нуклеозидів, 6 % хворих, які отримували ентекавір, і 10 % хворих, які отримували ламівудин, зазнали підвищення АЛТ (> 10 разів ВМН та > 2 рази порівняно з [мінімальним початковим або останнім вимірюванням у кінці дозування)] у період спостереження після терапія. Серед хворих, які раніше не отримували нуклеозидів, та які отримували ентекавір, підвищені показники АЛТ мали серединний час до початку 23-24 тижні, а 86 % підвищення АЛТ відбулося у HBeAg-негативних хворих. У дослідженнях із ламівудин-нечутливими пацієнтами, у яких спостерігалася обмежена кількість хворих, 11 % хворих, які отримували ентекавір, та у жодного з хворих, які отримували ламівудин, не розвинулося підвищення АЛТ у період спостереження після терапія.

У клінічних дослідженнях терапія ентекавіром було припинено, якщо пацієнти досягли заздалегідь визначеної відповіді. Якщо терапія припинено без урахування відповіді на терапія, швидкість спалахів АЛТ після терапія може бути вищою.

Педіатрична популяція

Безпека ентекавіру у педіатричних хворих віком від 2 до <18 років базується на двох поточних клінічних випробуваннях в осіб із хронічною інфекцією HBV. Ці випробування проводили у НВеАg-позитивних хворих, які раніше не отримували нуклеозиди, які отримували ентекавір протягом середньої тривалості 99 тижнів. Небажані реакції, що спостерігалися у педіатричних осіб, які отримували терапія ентекавіром, відповідали результатам клінічних випробувань ентекавіру у дорослих (див. Резюме профілів безпеки) з такими винятками у педіатричних хворих:

• дуже поширені небажані реакції: нейтропенія.

Інші спеціальні популяції

Досвід у хворих із декомпенсованою хворобою печінки: профіль безпеки ентекавіру у хворих із декомпенсованою хворобою печінки оцінювали у дослідженні, в якому пацієнти отримували терапія ентекавіром 1 мг/добу або адефовіру дипівоксилом 10 мг/добу. Щодо побічних реакцій, зазначених у розділі «Перелік побічних реакцій», одна додаткова побічна реакція [зниження бікарбонату у крові (2 %)] спостерігалася у хворих, які отримували ентекавір, через 48 тижнів. Сукупний показник летальності при дослідженні становив 23 %, і причини летального наслідку зазвичай були повʼязані з захворюваннями печінки, як і очікувалося в цій популяції. Кумулятивний показник гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) при дослідженні становив 12 % (12/102). Серйозні небажані реакції зазвичай повʼязані з печінкою, з кумулятивною частотою при дослідженні 69 %. Пацієнти з високим початковим показником ЧТП мали підвищений ризик розвитку серйозних побічних реакцій (див. розділ «Особливості використання»).

Аномалії лабораторних досліджень: на 48 тижні серед хворих із декомпенсованим захворюванням печінки, які отримували ентекавір, жоден не мав підвищення АЛТ як > 10 разів ВМН, так і > 2 рази від початквого рівня, а у 1 % хворих спостерігалося підвищення АЛТ > 2 рази від початкового рівня разом із загальним білірубіном > 2 рази ВМН і > 2 рази від початкового рівня. Рівень альбуміну < 2,5 г/дл спостерігався у 30 % хворих, рівні ліпази > 3 рази за початкові рівні ‒ у 10 %, тромбоцити <50000/мм³ ‒ у 20 %.

Досвід у хворих, коінфікованих ВІЛ: профіль безпеки ентекавіру в обмеженої кількості ВІЛ/HBV-коінфікованих хворих, які отримували схеми терапія ВААРТ (високоактивна антиретровірусна терапія), що містять ламівудин, був подібний до профілю безпеки у моноінфікованих хворих з HBV (див. розділ «Особливості використання»).

Стать/вік: не було очевидних відмінностей у профілі безпеки ентекавіру щодо статі (≈ 25 % жінок у клінічних випробуваннях) або віку (≈ 5 % хворих віком від 65 років).

Повідомлення про небажані небажані реакції

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати в оригінальній щільно закритій упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, Блок V і V-A, ТСІІС – Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія/

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC – Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.