Ентивіо порошок д/конц. для р-ну д/інф. по 300 мг №1 у флак.

діюча речовина: ведолізумаб;

1 флакон має у складі 300 мг ведолізумабу;

додаткові компоненти: L-гістидин, L-гістидину моногідрохлорид, L-аргініну гідрохлорид, сахароза, полісорбат 80.

Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий порошок або щільна маса.

Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A33.

Фармакодинаміка.

Ведолізумаб є селективним кишечним імуносупресивним біологічним лікарський засібом. Ведолізумаб являє собою гуманізовані моноклональні антитіла, які специфічно зв’язуються з інтегрином α₄β₇, що експресується переважно на лімфоцитах класу Т-хелперів, які мають афінітет до тканин кишечнику. Зв’язуючись з α₄β₇ цих лімфоцитів, ведолізумаб інгібує їх адгезію до адгезивних молекул адресину слизової оболонки кишечнику 1 (MAdCAM-1), проте не інгібує їх адгезію до адгезивних молекул судинних клітин 1 (VCAM-1). MAdCAM-1 експресуються переважно на ендотеліальних клітинах кишечнику і відіграють принципово важливу роль у міграції Т-лімфоцитів до тканин шлунково-кишкового тракту. Ведолізумаб не зв’язується з інтегринами α₄β₁ і α_Eβ₇ і не інгібує їхню функцію.

Інтегрин α₄β₇ експресується у певної підгрупи лімфоцитів пам’яті класу Т-хелперів, які мігрують переважно у тканини шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та викликають запалення, характерне для виразкового коліту і хвороби Крона, що є хронічними запальними імунологічно опосередкованими захворюваннями ШКТ. Ведолізумаб зменшує запалення шлунково-кишкового тракту в хворих з виразковим колітом. Інгібування взаємодії α₄β₇ з MAdCAM-1 під дією ведолізумабу перешкоджає трансміграції у тканини кишечнику специфічних лімфоцитів памʼяті класу Т-хелперів через ендотелій судин в дослідженнях на тваринах та обумовлює оборотне 3-кратне збільшення вмісту цих клітин у периферичній крові. Мишачий прекурсор ведолізумабу зменшував запалення шлунково-кишкового тракту

при коліті у дослідженнях на тваринах з використанням експериментальної моделі виразкового коліту.

У здорових добровольців, у хворих з виразковим колітом та у хворих з хворобою Крона ведолізумаб не збільшує в периферичній крові вміст нейтрофілів, базофілів, еозинофілів, В-хелперів та цитотоксичних Т-лімфоцитів, лімфоцитів памʼяті класу Т-хелперів, моноцитів або клітин-кілерів, і при його застосуванні не спостерігалося лейкоцитозу.

Ведолізумаб не впливав на імунний нагляд та запалення в центральній нервовій системі (ЦНС) при експериментальному аутоімунному енцефаломієліті у дослідженнях на тваринах, що є експериментальною моделлю розсіяного склерозу. Ведолізумаб не впливав на імунну відповідь при антигенній стимуляції дерми та м’язів (див. розділ «Особливості використання»). І навпаки, ведолізумаб пригнічував імунну відповідь на введення антигенів шлунково-кишкового тракту у здорових добровольців (див. розділ «Особливості використання»).

У клінічних дослідженнях, де ведолізумаб застосовувався в дозах в діапазоні від 2 до 10 мг/кг, у хворих спостерігалося насичення рецепторів α₄β₇ на підгрупах циркулюючих лімфоцитів, які беруть участь в імунному нагляді у кишечнику, більш ніж на 95 %.

Ведолізумаб не впливав на міграцію CD4⁺ і CD8⁺ клітин у ЦНС, що підтверджується відсутністю змін співвідношення CD4⁺/CD8⁺ у лікворі за результатами порівняння до та після введення ведолізумабу здоровим добровольцям. Ці дані узгоджуються з результатами досліджень на тваринах, що не виявили жодних ефектів лікарський засібу щодо імунного нагляду в ЦНС.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ведолізумабу після однократного та багатократного введення лікарський засібу вивчалася у здорових добровольців та у хворих з активним перебігом виразкового коліту помірного або тяжкого ступеня або хворобою Крона.

У хворих, яким вводили ведолізумаб у дозі 300 мг у вигляді 30-хвилинної інфузії на тижні 0 та 2, середні концентрації в сироватці крові на тижні 6 становили 27,9 мкг/мл (стандартне відхилення [СВ] ± 15,51) при виразковому коліті та 26,8 мкг/мл (СВ ± 17,45) при хворобі Крона. Починаючи з тижня 6, пацієнти отримували 300 мг ведолізумабу кожні 8 тижнів або кожні 4 тижні. У хворих з виразковим колітом середні концентрації в сироватці крові у рівноважному стані становили 11,2 мкг/мл (СВ ± 7,24) і 38,3 мкг/мл (СВ ± 24,43) відповідно. У хворих з хворобою Крона середні концентрації в сироватці крові у рівноважному стані становили 13,0 мкг/мл (СВ ± 9,08) і 34,8 мкг/мл (СВ ± 22,55) відповідно.

Розподіл. Популяційні фармакокінетичні аналізи вказують на те, що об’єм розподілу ведолізумабу становить приблизно 5 літрів. Зв’язування ведолізумабу з білками плазми крові не оцінювалося. Ведолізумаб – це терапевтичні моноклональні антитіла, і його зв’язування з білками плазми крові не очікується.

Ведолізумаб не проникає через гематоенцефалічний бар’єр після пероральновенного введення. У здорових добровольців ведолізумаб після пероральновенного введення у дозі 450 мг не виявлявся у лікворі.

Виведення. Популяційні фармакокінетичні аналізи вказують на те, що загальний кліренс ведолізумабу становить приблизно 0,169 л/добу і час напіввиведення з сироватки крові – 24 дні. Точний шлях виведення ведолізумабу з організму невідомий. Популяційні фармакокінетичні аналізи вказують на те, що низький вміст альбуміну, більша маса тіла, попереднє терапія лікарськими засобами з групи антитіл до фактора некрозу пухлин (ФНП) та присутність в організмі антитіл до ведолізумабу можуть прискорювати кліренс ведолізумабу, однак вираженість цих ефектів не розцінюється як клінічно значуща.

Лінійність. Ведолізумаб демонстрував лінійну фармакокінетику при концентраціях в сироватці крові вище 1 мкг/мл.

Особливі групи хворих. Згідно із популяційними фармакокінетичними аналізами, вік не впливає на кліренс ведолізумабу у хворих із виразковим колітом та хворобою Крона. Формальні дослідження щодо впливу ниркової або печінкової недостатності на фармакокінетику ведолізумабу не проводились.

• Терапія активного перебігу неспецифічного виразкового коліту помірної та тяжкої форми у дорослих хворих при відсутності адекватної відповіді, втраті відповіді або непереносимості стандартної терапії або антагоністів фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α).
• Терапія активного перебігу хвороби Крона помірної та тяжкої форми у дорослих хворих при відсутності адекватної відповіді, втраті відповіді або непереносимості стандартної терапії або антагоністів фактора некрозу пухлини альфа (ФНП-α).

Гіперчутливість до діючої речовини або до інших компонентів лікарський засібу.

Активний перебіг тяжких інфекцій, таких як туберкульоз, сепсис, цитомегаловірус, лістеріоз та опортуністичні інфекції, зокрема прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ) (див. розділ «Особливості використання»).

Дослідження взаємодії не проводились.

Досліджували сумісне використання ведолізумабу з кортикостероїдами, імуномодуляторами (азатіоприн, 6-меркаптопурин та метотрексат) та аміносаліцилатами у дорослих хворих із виразковим колітом та хворобою Крона. Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом сумісне використання ведолізумабу із цими лікарськими засобами не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику ведолізумабу. Не проводилися дослідження впливу ведолізумабу на фармакокінетику лікарський засібів, які застосовували сумісно.

Вакцинація.

Слід обережно використовувати живі вакцини, зокрема живі вакцини для перорального використання, сумісно з лікарський засібом Ентивіо^® (див. розділ «Особливості використання»).

Ведолізумаб слід використовувати у медичних установах, забезпечених обладнанням для надання невідкладної медичної допомоги за умови виникнення гострих реакцій гіперчутливості, включаючи анафілаксію. Відповідний моніторинг та медичні заходи повинні бути доступні для одразуго використання при введенні лікарський засібу Ентивіо^®.

Слід наглядати за пацієнтами протягом кожного інфузійного введення лікарський засібу. При перших двох введеннях потрібно спостерігати протягом приблизно 2 годин після завершення інфузії щодо ознак та симптомів тяжких реакцій гіперчутливості. При наступних введеннях лікарський засібу слід спостерігати за пацієнтами протягом 1 години після завершення інфузії.

Відстеження.

Для поліпшення відстеження біологічних медикаментів слід чітко реєструвати назву та номер серії введеного лікарський засібу.

Реакції, пов’язані з інфузією, та реакції гіперчутливості.

У ході клінічних досліджень повідомлялось про розвиток реакцій, пов’язаних з інфузією, та реакцій гіперчутливості, в основному від легкого до помірного ступеня тяжкості (див. розділ «Небажані реакції»).

При розвитку тяжких реакцій, пов’язаних з інфузією, анафілактичних реакцій або інших тяжких реакцій слід одразу припинити використання лікарський засібу Ентивіо^® та розпочати відповідну терапію (наприклад, адреналіном або антигістамінними лікарський засібами) (див. розділ «Коли не застосовують»).

При розвитку пов’язаних з інфузією реакцій легкого або помірного ступеня тяжкості слід зменшити швидкість інфузії або припинити введення лікарський засібу та розпочати відповідну терапію. Після зникнення легких або помірних реакцій, пов’язаних з інфузією, інфузійне введення лікарський засібу можна відновити. Лікарям потрібно розглянути необхідність попередньої терапії (наприклад, антигістамінними лікарський засібами, гідрокортизоном та/або парацетамолом) перед наступною інфузією пацієнтам із реакціями, пов’язаними з інфузією ведолізумабу, від легкого до помірного ступеня тяжкості в анамнезі для мінімізації ризиків (див. розділ «Небажані реакції»).

Інфекції.

Ведолізумаб є селективним кишечним антагоністом інтегрину, що не має визначеної системної імуносупресивної активності.

Лікарі повинні брати до уваги потенційно підвищений ризик опортуністичних інфекцій або інфекцій, для яких кишечник є захисним бар’єром (див. розділ «Небажані реакції»).

Терапія лікарський засібом Ентивіо^® не слід починати у хворих із активним перебігом тяжких інфекцій до моменту, поки інфекції не будуть контрольованими. Лікарям слід розглянути ймовірність утримання від терапія лікарський засібом хворих, у яких спостерігається розвиток тяжких інфекцій при тривалому застосуванні лікарський засібу Ентивіо^®. Слід проявляти обережність за умови можливості використання ведолізумабу пацієнтам із контрольованою хронічною тяжкою інфекцією або повторними тяжкими інфекціями в анамнезі. Слід уважно спостерігати за інфекціями до початку, у період та при закінченні терапія лікарський засібом. Лікарський засіб Ентивіо^® протипоказано використовувати пацієнтам із активним туберкульозом (див. розділ «Коли не застосовують»). Перед початком терапії ведолізумабом хворих потрібно перевірити щодо наявності туберкульозу згідно із місцевою практикою. За умови діагностування латентного туберкульозу слід розпочати відповідне протитуберкульозне терапія згідно із місцевими рекомендаціями до початку терапії ведолізумабом. Пацієнтам, у яких діагностували туберкульоз у період терапії ведолізумабом, слід припинити дану терапію до моменту виліковування інфекції.

Використання деяких антагоністів інтегрину та деяких імунодепресантів системного використання асоціювалось із розвитком прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), яка є рідкісною опортуністичною інфекцією, спричиненою вірусом Джона Канінгема (JC), що часто призводить до летального наслідку. Зв’язуючись із α₄β₇ інтегрином, який в основному експресується на поверхні лімфоцитів кишечнику, ведолізумаб має імунодепресивний вплив на кишечник. Незважаючи на те, що системний імунодепресивний ефект не спостерігався у здорових добровольців, вплив на функцію імунної системи у хворих із запальними захворюваннями кишечнику невідомий.

У період клінічних досліджень використання ведолізумабу не повідомлялось про випадки розвитку ПМЛ. Однак лікарі повинні спостерігати за пацієнтами, що приймають ведолізумаб, щодо розвитку або загострення неврологічних ознак та симптомів, зазначених у медичній літературі, та направити пацієнта до лікаря-невролога за умови їх виникнення. Пацієнтам потрібно надати картку-попередження з інформацією про безпеку (див. розділ «Спосіб використання та дози»). За умови підозри на розвиток ПМЛ слід утриматися від терапія ведолізумабом. При підтвердженні ПМЛ слід відмінити використання лікарський засібу.

Злоякісні новоутворення.

Пацієнти із виразковим колітом та хворобою Крона мають підвищений ризик виникнення злоякісних новоутворень. Імуномоделюючі медикаменти можуть підвищити ризик розвитку злоякісних новоутворень (див. розділ «Небажані реакції»).

Біологічні лікарський засіби.

Клінічні дослідження щодо використанням ведолізумабу пацієнтам, які раніше отримували терапія наталізумабом або ритуксимабом, відсутні. Слід проявляти обережність при застосуванні лікарський засібу Ентивіо^® таким пацієнтам.

Пацієнтам, які раніше застосовували наталізумаб, зазвичай слід зачекати мінімум 12 тижнів до початку терапії лікарський засібом Ентивіо^®, якщо інше не показано за клінічним станом пацієнта.

Дані клінічних досліджень щодо сумісного використання ведолізумабу з біологічними імуносупресантами невідомі. Тому використання лікарський засібу Ентивіо^® пацієнтам, які приймають такі лікарський засіби, не рекомендується.

Живі пероральні вакцини.

У період плацебо-контрольованих досліджень із залученням здорових добровольців разова доза 750 мг ведолізумабу не знижувала рівень захисного імунітету до вірусу гепатиту В у хворих, яким застосували рекомбінантну вакцину поверхневого антигену віpycy гепатиту В трьома дозами пероральномʼязово. Пацієнти, які приймали ведолізумаб, мали нижчий рівень сероконверсії після використання інактивованої пероральної вакцини проти холери. Вплив на інші вакцини для перорального та назального використання невідомий. Всім пацієнтам рекомендується пройти вакцинацію згідно із поточними рекомендаціями щодо вакцинацій до початку терапії лікарський засібом Ентивіо^®. Пацієнтам, які приймають ведолізумаб, можна продовжувати отримувати інактивовані вакцини. Дані щодо вторинної передачі інфекції живими вакцинами у хворих, які застосовують ведолізумаб, відсутні. Вакцину проти грипу потрібно використовувати інʼєкційно згідно зі встановленою клінічною практикою. Інші живі вакцини можна сумісно використовувати з ведолізумабом тільки тоді, коли користь переважає потенційний ризик.

Індукція ремісії при хворобі Крона.

Індукція ремісії при хворобі Крона у деяких хворих може тривати приблизно 14 тижнів. Причини цього повністю невідомі і, ймовірно, пов’язані з механізмом дії. Це слід брати до уваги, особливо пацієнтам із тяжким перебігом захворювання, які не отримували терапію антагоністами ФНП-α на попередніх етапах.

Субгруповий аналіз, проведений у період клінічних досліджень, показав, що ведолізумаб є менш ефективним при індукції ремісії при хворобі Крона у хворих, які не отримують супутню терапію кортикостероїдами, ніж у хворих, які її отримують (незважаючи на сумісне використання імуномодуляторів).

Використання в час вагітності або лактації.

Жінки резасібивного віку.

Жінкам резасібивного віку рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції для профілактика вагітності та продовжити їх використання щонайменше протягом 18 тижнів після останнього введення лікарський засібу Ентивіо^®.

Вагітність.

Дані щодо використання ведолізумабу вагітним жінкам обмежені. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на резасібивну токсичність. Лікарський засіб Ентивіо^® слід використовувати у час вагітності, коли користь від використання переважає потенційний ризик для матері та дитини.

Годування груддю.

Було виявлено, що ведолізумаб проникає у грудне молоко людини. Вплив ведолізумабу на немовлят невідомий. Використання ведолізумабу жінкам, які годують груддю, повинно враховувати переваги терапії для матері та потенційні ризики для немовляти.

Фертильність.

Дані щодо впливу ведолізумабу на фертильність людини невідомі. Вплив на фертильність представників чоловічої та жіночої статі у тварин формально не досліджували.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Ентивіо^® має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, оскільки у невеликої кількості хворих повідомлялось про випадки запаморочення.

Слід розпочинати та проводити терапію під наглядом лікаря, який спеціалізується на діагностиці та лікуванні виразкового коліту або хвороби Крона. Пацієнтам слід надати інструкцію для медичного використання лікарського засобу та картку-попередження пацієнта.

Виразковий коліт. Рекомендована доза становить 300 мг лікарський засібу Ентивіо^® у вигляді пероральновенної інфузії. Рекомендується введення на 0, 2 та 6 тижнях, після цього – кожні 8 тижнів.

Продовження терапії хворих з виразковим колітом слід уважно переглянути, якщо протягом 10 тижнів не спостерігається ознак терапевтичного ефекту (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Деякі пацієнти, у яких спостерігається зниження відповіді на терапія, можуть отримати користь від збільшення частоти пероральновенного використання лікарський засібу у дозі 300 мг кожні 4 тижні.

Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на терапія лікарський засібом Ентивіо^®, слід знизити дозу та/або припинити терапію кортикостероїдами відповідно до стандартів терапія.

Відновлення терапії. За умови коли терапію лікарський засібом було призупинено і є необхідність її відновлення, можна розглянути використання лікарський засібу Ентивіо^® кожні 4 тижні. У період клінічних досліджень повідомлялось про призупинення терапії на період до 1 року. При відновленні терапії ефективність лікарський засібу відновлювалась без підвищення частоти побічних явищ або реакцій на інфузію (див. розділ «Небажані реакції»).

Хвороба Крона. Рекомендована доза становить 300 мг лікарський засібу Ентивіо^® у вигляді пероральновенної інфузії. Рекомендується введення на 0, 2 та 6 тижнях, після цього – кожні 8 тижнів.

Пацієнти з хворобою Крона, які не відповідають на терапію, можуть отримати ефект від введення лікарський засібу на 10 тижні терапія (див. розділ «Особливості використання»). Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на терапія, рекомендується продовжувати терапія кожні 8 тижнів, починаючи з 14 тижня терапії. Пацієнтам із хворобою Крона не слід продовжувати терапія лікарський засібом, якщо до 14 тижня терапія не спостерігається терапевтичного ефекту (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Деякі пацієнти, у яких спостерігається зниження відповіді на терапія, можуть отримати користь від збільшення частоти використання лікарський засібу у дозі 300 мг кожні 4 тижні.

Пацієнтам, у яких спостерігається відповідь на терапія лікарський засібом Ентивіо^®, слід знизити дозу та/або припинити терапію кортикостероїдами відповідно до стандартів терапія.

Відновлення терапії. За умови коли терапію лікарський засібом було призупинено і є необхідність її відновлення, можна розглянути використання лікарський засібу Ентивіо^® кожні 4 тижні. У період клінічних досліджень повідомлялось про призупинення терапії на період до 1 року. При відновленні терапії ефективність лікарський засібу відновлювалась без підвищення частоти побічних явищ або реакцій на інфузію (див. розділ «Небажані реакції»).

Пацієнти літнього віку не потребують коригування дози. Популяційний аналіз даних показав відсутність впливу віку на фармакокінетичні параметри.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю. Використання лікарський засібу Ентивіо^® таким пацієнтам не досліджували. Спеціальні рекомендації щодо дозування відсутні.

Спосіб використання.

Лікарський засіб Ентивіо^® призначений тільки для пероральновенного використання. Лікарський засіб має бути відновлений та розведений перед використанням (див. інструкцію з розведення нижче). Ентивіо^® слід вводити у вигляді пероральновенної інфузії не менше ніж протягом 30 хвилин. Слід спостерігати за станом пацієнта у період та після інфузії (див. розділ «Особливості використання»).

Інструкція з розведення.

1. Приготування розчину Ентивіо^® для пероральновенного введення проводиться з дотриманням стерильності.

2. Видалити захисний ковпачок з флакона та обробити резинову пробку проспиртованим тампоном. Приготувати відновлений розчин ведолізумабу, використовуючи 4,8 мл стерильної води для ін’єкцій кімнатної температури (20 – 25 °C), за допомогою шприца з голкою розміром 21 – 25.

3. Вставити голку шприца у центральну частину гумової пробки флакона. Струмінь рідини слід спрямовувати на стінку флакона для уникнення надмірного спінювання розчину.

4. Обережно круговими рухами перемішувати вміст флакона протягом 15 секунд. Не можна струшувати та перевертати флакон.

5. Слід залишити флакон на 20 хвилин при кімнатній температурі (20 – 25 °C) для відновлення та осідання піни за умови її утворення. Флакон можна обережно повертати круговими рухами для перевірки повного розчинення лікарський засібу протягом цього часу. Якщо лікарський засіб повністю не розчинився протягом 20 хвилин, потрібно залишити його ще на 10 хвилин.

6. Перед подальшим розведенням відновлений розчин слід візуально перевірити на наявність твердих часток та/або зміну кольору (знебарвлення). Розчин повинен бути прозорим або опалесцентним, від безбарвного до світло-жовтого кольору, вільним від видимих часток. Відновлений розчин з невідповідними кольоровими характеристиками та видимими твердими частками використовувати не можна.

7. Після досягнення розчинення слід обережно перевернути флакон 3 рази.

8. Одразу набрати 5 мл (300 мг) відновленого лікарський засібу Ентивіо^®, використовуючи шприц з голкою розміром 21 – 25.

9. Додати 5 мл (300 мг) відновленого лікарський засібу Ентивіо^® до інфузійного пакета з 250 мл 0,9 % розчину хлориду натрію (немає потрібності видаляти 5 мл 0,9 % розчину хлориду натрію з інфузійного пакета перед додаванням лікарський засібу Ентивіо^®). Не можна додавати будь-які інші медикаменти до розведеного розчину лікарський засібу Ентивіо^® або до системи для пероральновенного вливання. Потрібно застосувати розчин для інфузій протягом 30 хвилин.

Після приготування відновленого розчину його слід використати одразу. Не можна зберігати відновлений розчин або розведений розчин для інфузій для повторного використання. Флакон з лікарський засібом призначений тільки для одноразового використання. Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти. Безпека та ефективність використання ведолізумабу дітям віком до 17 років включно не встановлена. Відповідні дані відсутні.

У період клінічних досліджень застосовувались дози до 10 мг/кг, що приблизно в 2,5 раза перевищує рекомендовану дозу. Дозолімітуюча токсичність у клінічних дослідженнях не спостерігалась.

Короткий зміст профілю безпеки

Найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції: інфекції (такі як назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт, грип та синусит), головний біль, нудота, пірексія, втома, кашель, артралгія.

Клінічно значущих відмінностей у загальному профілі безпеки та побічних реакціях у хворих, які отримували ведолізумаб у вигляді підшкірних ін’єкцій, не спостерігалося порівняно з профілем безпеки, який спостерігався в клінічних дослідженнях у хворих, яким вводили ведолізумаб пероральновенно.

Використання ведолізумабу досліджували у період трьох плацебо-контрольованих клінічних досліджень із залученням хворих із виразковим колітом (дослідження GEMINI 1) та хворобою Крона (GEMINI 2 та 3). У період двох контрольованих досліджень (GEMINI 1 та 2) із залученням 1434 хворих, які отримували ведолізумаб у дозі 300 мг на тижні 0 та тижні 2, а потім кожні 8 або 4 тижні з тижня 6 протягом періоду до 52 тижнів, та із залученням 297 хворих, які отримували плацебо у період до 52 тижнів, повідомлялось про розвиток побічних реакцій у 84 % хворих, які отримували ведолізумаб, та у 78 % хворих плацебо-групи. Протягом 52 тижнів серйозні небажані реакції виникали у 19 % хворих, які приймали ведолізумаб, та у 13 % хворих плацебо-групи. При застосуванні ведолізумабу кожні 8 тижнів та кожні 4 тижні спостерігався подібний рівень побічних ефектів у клінічних дослідженнях фази 3. У зв’язку з розвитком побічних реакцій припинили терапія 9 % хворих, які приймали ведолізумаб, та 10 % хворих плацебо-групи. У період сукупних досліджень GEMINI 1 та 2 у ≥ 5 % хворих спостерігались такі небажані реакції як нудота, назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, артралгія, гіпертермія, втома, головний біль, кашель. У 4 % хворих, які застосовували ведолізумаб, повідомлялось про розвиток реакцій, пов’язаних з інфузією.

У ході меншого за тривалістю (10-тижневого) плацебо-контрольованого індукційного дослідження GEMINI 3 небажані реакції були подібними до тих, що спостерігалися у період тривалих 52-тижневих клінічних досліджень, та виникали з меншою частотою.

В іншому дослідженні 279 хворих приймали ведолізумаб на тижні 0 та 2, пізніше ‒ застосовували плацебо до 52 тижня. У 84 % цих хворих виникали небажані реакції, а у 15 % ‒ серйозні небажані реакції.

Пацієнти (n=1822), що були попередньо залучені до фази 2 та 3, були включені до відкритого дослідження ведолізумабу, що триває, та отримували ведолізумаб у дозі 300 мг кожні 4 тижні.

Нижче наводяться небажані реакції, про які повідомлялося в клінічних дослідженнях та у період постмаркетингового використання, за класами систем органів.

Небажані ефекти за частотою^* виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (≥1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100) та дуже рідко (< 1/10000). ). У межах кожної групи за частотою небажані реакції подаються у порядку зниження їхньої серйозності.

Інфекції та інвазії.

Дуже часто: назофарингіт.

Часто: бронхіт, гастроентерит, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, синусит, фарингіт.

Нечасто: інфекції дихальних шляхів, вульвовагінальний кандидоз, кандидоз порожнини рота, оперізуючий лишай.

Дуже рідко: пневмонія.

З боку імунної системи.

Дуже рідко: анафілактична реакція, анафілактичний шок.

З боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: парестезія.

З боку органів зору.

Дуже рідко: нечіткість зору.

З боку судинної системи.

Часто: артеріальна гіпертензія.

З боку дихальної системи.

Часто: орофарингеальний біль, закладеність носа, кашель.

З боку травної системи.

Часто: анальний абсцес, анальна тріщина, нудота, диспепсія, запор, здуття живота, метеоризм, геморой.

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: висип, свербіж, екзема, еритема, нічна пітливість, акне.

Нечасто: фолікуліт.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Дуже часто: артралгія.

Часто: м’язові спазми, біль у спині, м’язова слабкість, втома, біль у кінцівках.

Загальні розлади та зміни в місці введення.

Часто: гіпертермія.

Нечасто: реакція в місці інфузії (включаючи біль у місці інфузії, подразнення в місці інфузії), реакції, пов’язані з інфузією, озноб, відчуття холоду.

*Частота базується на даних клінічних досліджень при пероральновенному введенні, за винятком випадків, коли зазначено.

Опис окремих побічних реакцій.

Реакції, пов’язані з інфузією. У ході контрольованих досліджень GEMINI 1 та 2 у 4 % хворих, які застосовували ведолізумаб, та у 3 % хворих плацебо-групи спостерігались небажані реакції, які були визначені як реакції, пов’язані з інфузією (див. розділ «Особливості використання»). Жодна з реакцій, пов’язаних з інфузією, не спостерігалась частіше ніж 1 %. Більшість реакцій на інфузію були від легкого до помірного ступеня тяжкості і у < 1 % випадків призводили до припинення терапія лікарський засібом. Реакції, пов’язані з інфузією, загалом минали самостійно або із мінімальним втручанням після інфузії. Більшість реакцій спостерігались протягом перших 2 годин. Реакції, пов’язані з інфузією, протягом перших двох годин частіше виникали у хворих, що приймали ведолізумаб, порівняно з пацієнтами плацебо-групи. Більшість реакцій, пов’язаних з інфузією, не були серйозними та виникали протягом першої години після закінчення інфузії.

Повідомлялось про розвиток 1 серйозної побічної реакції у пацієнта із хворобою Крона у період другого інфузійного введення (відмічались такі прояви, як задишка, бронхоспазм, кропив’янка, припливи, висип, підвищення артеріального тиску та серцевого ритму), яку було успішно врегульовано припиненням інфузії, використанням антигістамінних лікарський засібів та пероральновенного використання гідрокортизону. У хворих, які отримували терапія ведолізумабом на тижні 0 та 2 з подальшим використанням плацебо, після втрати відповіді на терапія та відновлення терапії ведолізумабом не спостерігалось підвищення рівня розвитку реакцій, пов’язаних з інфузією.

Інфекції. У ході контрольованих досліджень GEMINI 1 та 2 рівень розвитку інфекцій був 0,85 на пацієнто-рік при застосуванні ведолізумабу та 0,70 у групі плацебо. Інфекції переважно включали назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, синусит та інфекції сечовивідних шляхів. Більшість хворих продовжували прийом ведолізумабу після зникнення ознак інфекції.

У період контрольованих досліджень GEMINI 1 та 2 рівень розвитку тяжких інфекцій був 0,07 на пацієнто-рік при застосуванні ведолізумабу та 0,06 у плацебо-групі. З часом не спостерігалось значного підвищення рівня розвитку тяжких інфекцій.

Тяжкі інфекції у хворих, яким застосовували ведолізумаб у період контрольованих відкритих досліджень, включали туберкульоз, сепсис (іноді з летальним наслідком), сальмонельозну септицемію, лістеріозний менінгіт, цитомегаловірусний коліт.

У клінічних дослідженнях з пероральновенним введенням ведолізумабу частота інфекцій у хворих, які отримували ведолізумаб, з ІМТ (індекс маси тіла) 30 кг/м² і вище була вищою, ніж у хворих з ІМТ менше 30 кг/м².

У клінічних дослідженнях з пероральновенним введенням ведолізумабу було зареєстровано дещо вищий рівень серйозних інфекцій у хворих, які раніше отримували терапію антагоністами TNFα, порівняно з пацієнтами, які не отримували попередньої терапії антагоністами TNFα.

Імуногенність. У контрольованих дослідженнях GEMINI 1 і 2 ведолізумаб продемонстрував імуногенність на рівні 4 % (у 56 з 1434 хворих, які отримували тривале терапія ведолізумабом, у певний час протягом терапія були виявлені антитіла до ведолізумабу). У 9 з цих 56 хворих позитивна реакція на антитіла була персистуючою (антитіла до ведолізумабу виявлялися на двох або більше візитах у рамках дослідження) і у 33 хворих виробилися нейтралізуючі антитіла до ведолізумабу.

Частота визначення антитіл до ведолізумабу, виявлених у хворих через 16 тижнів після прийому останньої дози ведолізумабу (через приблизно 5 періодів напіввиведення лікарський засібу після прийому останньої дози), становила приблизно 10 % у дослідженнях GEMINI 1 і 2.

У контрольованих дослідженнях GEMINI 1 і 2 у 5 % (3 з 61) хворих, у яких були виявлені небажані явища, що за оцінкою дослідника належали до реакцій, пов'язаних з інфузією, позитивна реакція на антитіла до ведолізумабу була персистуючою.

Загалом не було визначено ніякої явної кореляції між виробленням антитіл до ведолізумабу та клінічною відповіддю на лікарський засіб або небажаними явищами. Проте кількість хворих, у яких виробилися антитіла до ведолізумабу, була занадто обмеженою, щоб можна було зробити остаточну оцінку.

Злоякісні новоутворення. Загалом результати клінічних досліджень не вказують на підвищений ризик злоякісних новоутворень при лікуванні ведолізумабом, проте кількість випадків злоякісних новоутворень була невеликою і тривалий вплив був обмеженим. Оцінка довгострокової безпеки триває.

3 роки.

Доведена стабільність відновленого розчину у флаконі становить 8 годин при температурі від 2 до 8 °С. Доведена стабільність розведеного у 0,9 % розчині натрію хлориду лікарський засібу в інфузійному пакеті становить 12 годин при температурі від 20 до 25 °С або протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °С. Комбінована стабільність лікарський засібу Ентивіо^® у флаконі та інфузійному пакеті з 0,9 % розчином натрію хлориду становить 12 годин при температурі від 20 до 25 °C або 24 години при температурі від 2 до 8 °C. 24-годинний термін зберігання може включати період перебування до 8 годин при температурі від 2 до 8 °С для відновленого розчину у флаконі та до 12 годин при температурі від 20 до 25 °С для розведеного розчину в інфузійному пакеті; години, що залишаються до досягнення періоду часу 24 години, інфузійний пакет повинен зберігатися у холодильнику (2–8 °C).

Не заморожувати відновлений розчин у флаконі або в інфузійному пакеті.

¹До 30 хвилин для відновленого розчину.

²Мається на увазі, що відновлений розчин одразу розчиняють у 0,9 % розчині хлориду натрію і зберігають виключно у інфузійному пакеті. Час перебування відновленого розчину у флаконі слід віднімати від часу перебування розведеного розчину в інфузійному пакеті.

³Цей період може включати зберігання до 12 годин при температурі від 20 до 25 °С.

Зберігати при температурі 2-8 °C у заводській упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці!

У зв’язку із відсутністю досліджень щодо сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Порошок для концентрату для розчину для інфузій у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Делфарм Новара С.р.л., Італія/Delpharm Novara S.r.l., Italy.

Віа Кроза, 86-28065 Черано (НО), Італія/Via Crosa, 86-28065 Cerano (NO), Italy.