Ензикс дуо форте комбі-упак.: таб. + таб., в/плів. обол. №45 в упак.

діючі речовини: еналаприлу малеат; індапамід;

1 таблетка більшого розміру має у складі еналаприлу малеату 20 мг;

додаткові компоненти: лактози моногідрат, магнію карбонат важкий, желатин, кросповідон, магнію стеарат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, меншого розміру має у складі індапаміду 2,5 мг;

додаткові компоненти: лактози моногідрат, повідон К 30, кросповідон, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, тальк; оболонка: гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171).

Таблетки. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

еналаприлу малеат: круглі двоопуклі таблетки білого кольору з рискою з одного боку;

індапамід: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору.

Комбіновані лікарський засіби інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Еналаприл і діуретики.

Код АТХ С09В А02.

Фармакодинаміка.

Ензикс^® Дуо Форте має у складі два окремі медикаменти в одній упаковці: інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) еналаприл і діуретичний засіб індапамід.

Еналаприл.

Еналаприлу малеат являє собою еналаприлову сіль малеїнової кислоти, похідну сполуку двох амінокислот – L-аланіну і L-проліну. Ангіотензин-І-перетворювальний фермент (АПФ) являє собою пептидил-пептидазу, яка виступає каталізатором перетворення ангіотензину-І в речовину, що підвищує артеріальний тиск – ангіотензин-ІІ. Після всмоктування еналаприл зазнає гідролізу з утворенням еналаприлату, який служить інгібітором АПФ. Уповільнення АПФ спричиняє зниження концентрації ангіотензину-ІІ у плазмі, що веде, у свою чергу, до зниження активності реніну у плазмі (за рахунок усунення негативного зворотного зв’язку з виділенням реніну) та до зниження секреції альдостерону.

АПФ є ідентичним кіназі-ІІ. Таким чином, еналаприл також може блокувати зниження концентрації брадикініну, сильного пептидного вазодепресора. Незважаючи на це, роль, яку ця обставина може відігравати в терапевтичній дії еналаприлу, залишається відкритою для вивчення.

Оскільки механізмом, за яким еналаприл знижує артеріальний тиск крові, вважається первинна супресія системи «ренін — ангіотензин — альдостерон», він ефективний навіть за умови терапія хворих на артеріальну гіпертензію при низькому рівні реніну.

Використання еналаприлу пацієнтам з артеріальною гіпертензією спричиняє зниження артеріального тиску і в лежачому, і в стоячому положенні, причому без значного підвищення частоти серцевих скорочень.

Симптоматична поступальна або ортостатична гіпотензія трапляється нечасто. У деяких хворих розвиток оптимального зниження артеріального тиску може потребувати кількох тижнів терапії. Різке і раптове припинення використання еналаприлу не було пов’язане зі швидким підвищенням тиску крові.

Ефективний інгібіторний вплив на активність АПФ зазвичай настає через 2–4 години після перорального прийому індивідуальної дози еналаприлу. Прояв антигіпертензивної активності можна помітити через 1 годину, а максимальне зниження артеріального тиску крові досягається через 4–6 годин після прийому лікарський засібу. Тривалість цього ефекту залежить від дози. Незважаючи на це, за умови використання рекомендуєтьсяго дозування антигіпертензивна та гемодинамічна дія лікарський засібу триває в середньому щонайменше 24 години.

В експериментальних дослідженнях гемодинамічних ефектів з участю хворих зі значним підвищенням артеріального тиску зниження тиску крові супроводжувалося зниженням опору в периферійних артеріях, збільшенням серцевого кровотоку при незначних змінах або навіть при відсутності будь-яких змін частоти серцевих скорочень. Після прийому еналаприлу спостерігалося посилення току крові через нирки; швидкість гломерулярної фільтрації залишалась при цьому незмінною. Не було виявлено жодних ознак утримування натрію або води. Незважаючи на це, у хворих, у яких до початку терапія швидкість гломерулярної фільтрації була низька, після прийому еналаприлу цей показник зазвичай зростав.

У процесі короткотермінових клінічних досліджень у хворих з діабетом і без нього, а також із захворюваннями нирок після прийому еналаприлу можна було спостерігати зниження кількості протеїнів у сечі та виділення імуноглобуліну IgG з сечею.

Якщо еналаприл вживати одночасно з сечогінними лікарський засібами типу тіазидів, то його вплив на зниження тиску крові виявляється щонайменше адитивним. Еналаприл може знижувати або навіть відвертати розвиток гіпокаліємії, зумовленої використанням тіазидів.

Є лише обмежений досвід використання цього лікарський засібу педіатричним пацієнтам з артеріальною гіпертензією віком понад 6 років.

Індапамід.

Індапамід являє собою нетіазидний сульфамід з індольним кільцем, який належить до сімейства діуретичних лікарський засібів. При добовій дозі 2,5 мг індапамід проявляє тривалу антигіпертензивну активність у людини. Експериментальні дослідження продемонстрували, що при дозі 2,5 мг на добу антигіпертензивний ефект виявляється максимальним, а сечогінна дія залишається у доклінічних межах.

При цій антигіпертензивній дозі 2,5 мг на день індапамід послаблює підвищену реакцію судин на норадреналін у хворих з підвищеним артеріальним тиском і зменшує загальний периферійний опір та артеріолярний опір.

Причетність екстраренального, тобто позаниркового механізму дії до антигіпертензивного ефекту продемонстрована підтриманням його антигіпертензивної ефективності у гіпертензивних хворих з нефункціонуючими нирками.

Судинний механізм дії індапаміду включає в себе:

• зниження скорочувальної здатності гладких м’язів судин унаслідок модифікації іонного обміну через мембрани, в основному кальцію;
• розширення судин унаслідок стимуляції синтезу простагландину PGE₂ та вазодилататора і антиагреганта тромбоцитів простацикліну PGI₂;
• посилення дії вазодилататора брадикініну.

Було також продемонстровано, що в результаті короткотермінової, середньотермінової та довготермінової дії у гіпертензивних хворих індапамід:

• зменшує гіпертрофію лівого шлуночка серця;
• не змінює метаболізм ліпідів: тригліцеридів, холестерину ліпопротеїнів низької щільності та холестерину ліпопротеїнів високої щільності;
• не призводить до зміни метаболізму глюкози, навіть у хворих-діабетиків з гіпертензією. Нормалізація артеріального тиску та помітне зниження мікроальбумінурії (мікрокількості білка у сечі) спостерігалися після подовженого використання індапаміду в осіб з артеріальною гіпертензією і діабетом.

Нарешті, одночасне призначення індапаміду разом з іншими антигіпертензивними лікарськими лікарський засібами (бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ангіотензин-І-перетворювального ферменту) поліпшує контроль гіпертензії порівняно з терапією лише одним лікарський засібом.

Фармакокінетика.

Еналаприл.

Абсорбція. Після перорального прийому еналаприл швидко всмоктується, пікові величини концентрації еналаприлу у сироватці крові з’являються протягом 1 години. Спираючись на результати виявлення лікарський засібу в сечі, можна сказати, що ступінь всмоктування еналаприлу після перорального прийому таблетки еналаприлу становить приблизно 60 %. При пероральному прийомі еналаприлу присутність їжі у шлунково-кишковому тракті не впливає на його дію. Після всмоктування пероральна доза еналаприлу швидко та екстенсивно гідролізується з утворенням еналаприлату, сильного інгібітору ангіотензин-І-перетворювального ферменту. Пікові концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються приблизно через 4 години після прийому пероральної дози еналаприлу у вигляді таблеток. Ефективна тривалість періоду напіввиведення лікарський засібу з урахуванням акумуляції еналаприлату після багатократного прийому таблеток еналаприлу становить 11 годин. В осіб з нормальною функцією нирок рівноважні концентрації еналаприлату у сироватці крові були досягнуті через 4 дні терапія.

Розподіл. У всьому діапазоні концентрацій, які характеризуються як терапевтично важливі, зв’язування еналаприлату протеїнами плазми людини не має перевищувати показник 60 %.

Біологічна трансформація. За винятком конверсії з утворенням еналаприлату, не спостерігалося жодних помітних ознак метаболізму еналаприлу.

Виведення з організмую. Виведення еналаприлату з організму відбувається спочатку ренальним шляхом: в основному у вигляді еналаприлату (приблизно 40 % дози) та неперетвореного еналаприлу (приблизно 20 %).

Ниркова недостатність. Виділення еналаприлу та еналаприлату є підвищеним у хворих з нирковою недостатністю. У хворих зі слабким або середнім ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 40–60 мл/хв) рівноважна концентрація еналаприлату (за площею під кривою) була приблизно у 2 рази вищою, ніж у хворих з нормальною функцією нирок після прийому 5 мг лікарський засібу 1 раз на добу. За умови серйозних порушень функції нирок (кліренс креатиніну не перевищує 30 мл/хв) площа під кривою збільшувалась приблизно у 8 разів. Ефективна тривалість періоду напіввиведення еналаприлату після багаторазового прийому таблеток подовжувалась на цьому рівні ниркової недостатності, а час досягнення рівноважних концентрацій затягувався. Еналаприлат може видалятися з організму за допомогою загального гемодіалізу системи кровообігу. Кліренс діалізу становить 62 мл/хв.

Діти та дорослі. Фармакокінетичні дослідження впливу багаторазової дози лікарський засібу були проведені за участю 40 педіатричних хворих чоловічої та жіночої статі з гіпертензією у віці від 2 місяців до ≤ 16 років. Дослідження стосувалися визначення відповідних характеристик після щоденного перорального прийому еналаприлу малеату у дозах від 0,07 до 0,14 мг/кг маси тіла. В цьомза умови не спостерігалося жодних значних відмінностей між фармакокінетичними показниками у дітей та відповідними показниками у дорослих. Одержані дані свідчать про те, що збільшення площі під кривою (AUC) (приведеною до нормального показника величини дози на 1 кг маси тіла на добу) наростає з віком; незважаючи на це, зростання площі AUC не спостерігалось у тих випадках, коли дані приводились до одиниці площі тіла. За умови рівноважних концентрацій середній показник ефективного періоду напіввиведення для акумуляції еналаприлату становив 14 годин.

Індапамід.

Абсорбція. Індапамід швидко і повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається через 1–2 години після використання. Стадія стабільної концентрації настає через 7 діб регулярного прийому.

Розподіл. Зв’язування з протеїном плазми – понад 79 %.

Біологічний період напіввиведення становить від 14 до 24 годин (у середньому 18 годин).

Виведення. Лікарський засіб метаболізується в печінці та виводиться у вигляді неактивних метаболітів, переважно нирками (70 % дози) і з калом (22 %).

Пацієнти з підвищеним ризиком. Фармакокінетичні параметри не змінюються у хворих з нирковою недостатністю. При наявності печінкової недостатності використання тіазидних і тіазидоподібних діуретиків може спричинити печінкову енцефалопатію.

Артеріальна гіпертензія.

Еналаприл.

Гіперчутливість до еналаприлу, до будь-якої допоміжної речовини чи до будь-якого іншого інгібітору АПФ.

Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного із використанням інгібіторів АПФ.

Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

Не слід використовувати Ензикс^® Дуо Форте з лікарський засібами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з розладим функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 60 мл/хв/1,73 м²).

Протипоказано одночасне використання з сакубітрилом/валсартаном через підвищений ризик ангіоневротичного набряку. Еналаприл не слід використовувати протягом 36 годин після останнього прийому сакубітрилу/валсартану – лікарський засібу, що має у складі інгібітор неприлізину, або після переходу з нього на інший лікарський засіб (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості використання»).

Протипоказано вагітним і жінкам, які планують завагітніти (див. «Використання в час вагітності або лактації»).

Індапамід.

Гіперчутливість до індапаміду, інших сульфонамідів або до будь-яких допоміжних речовин; тяжка ниркова недостатність; печінкова енцефалопатія або тяжке розлади функції печінки; гіпокаліємія.

Еналаприл.

Гіпотензивна терапія

Супутній прийом цих лікарський засібів може посилити гіпотензивний ефект еналаприлу. Супутній прийом з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими вазодилататорами може додатково зменшити артеріальний тиск.

Калійзберігаючі діуретики або добавки з калієм

Інгібітори АПФ посилюють спричинену діуретиками втрату калію. Використання калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), а також використання харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Якщо наведені вище засоби показані у зв’язку з гіпокаліємією, їх слід використовувати обережно, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості використання»).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики)

Попереднє терапія діуретиками у великих дозах може призвести до зниження об’єму циркулюючої крові та підвищення ризику артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. розділ «Особливості використання»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення споживання солі чи якщо розпочати терапію з низької дози еналаприлу.

Притидіабетичні лікарський засіби

Епідеміологічні дослідження показали, що сумісне використання інгібіторів АПФ та протидіабетичних лікарський засібів (інсуліну, пероральних гіпоглікемічних засобів) може спричинити зниження рівня глюкози в крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Цей феномен найбільш імовірний протягом перших тижнів сумісного прийому та у хворих з нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості використання», «Небажані реакції»).

Літій сироватки крові

При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і літію повідомляли про оборотне підвищення рівня літію в сироватці крові та токсичність. Супутній прийом інгібіторів АПФ та тіазидних діуретиків може додатково збільшити рівні літію в сироватці крові та підвищити ризик інтоксикації літієм. Не рекомендується прийом еналаприлу з літієм, але якщо така комбінація є потрібною для пацієнта, слід здійснювати ретельний моніторинг рівнів літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості використання»).

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики/снодійні

Супутній прийом певних анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості використання»).

Нестероїдні протизапальні засоби, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2-інгібітори), можуть знижувати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних лікарський засібів. Тому гіпотензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ може бути ослаблений нестероїдними протизапальними засобами, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Одночасний прийом НПЗЗ, включаючи ЦОГ-2-інгібітори, та антагоністів рецепторів ангіотензину II або інгібіторів АПФ спричиняє адитивний ефект на підвищення калію сироватки крові і може призвести до розлади функції нирок. Зазвичай ці явища оборотні.

Зрідка можлива гостра ниркова недостатність, особливо у деяких хворих з розладим функції нирок (наприклад, у хворих літнього віку або хворих зі зниженим об’ємом циркулюючої крові, включаючи тих, хто приймає діуретики). Тому таку комбінацію слід вводити обережно пацієнтам з розладими функції нирок. Пацієнти повинні споживати достатню кількість рідини і потребують уважного контролю функції нирок на початку супутньої терапії та періодично протягом такого терапія.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Подвійна блокада (наприклад, при додаванні інгібітору АПФ до антагоніста рецептора ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися тільки окремими випадками з ретельним контролем артеріального тиску, функції нирок і рівнів електролітів. У період декількох досліджень повідомлялося, що у хворих зі встановленим атеросклеротичним ураженням судин, серцевою недостатністю або діабетом з ураженням кінцівок подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи пов’язана з вищою частотою артеріальної гіпотензії, непритомних станів, гіперкаліємії і погіршення функції нирок (у тому числі гострою нирковою недостатністю) порівняно з такою при застосуванні одного лікарський засібу, що впливає на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Протипоказано використовувати Ензикс^® Дуо Форте з аліскіреном пацієнтам з цукровим діабетом або з розладим функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Коли не застосовують» або «Особливості використання»).

Лікарський засіби золота

Зрідка повідомлялося про нітритоїдні реакції (прояви, що включають набряк обличчя, нудоту, блювання та артеріальну гіпотензію) у хворих, які лікувалися ін’єкційними лікарський засібами золота (натрію ауротіомалат) та сумісно інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Інгібітори мішені рапаміцину у ссавців (mTOR)

Супутній прийом з інгібіторами mTOR (такими як темсиролімус, сиролімус, еверолімус) підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості використання»).

Інгібітори неприлізину

Одночасне використання з інгібіторами неприлізину (такими як сакубітрил, рацекадотрил) може підвищувати ризик виникнення ангіоневротичного набряку. Використання сакубітрилу/валсартану не можна починати до 36 годин після прийому останньої дози еналаприлу. Терапію еналаприлом не можна починати до 36 годин після останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ.

Спирт етиловий

Спирт етиловий підсилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики та β-блокатори

Еналаприл можна безпечно використовувати супутньо з ацетилсаліциловою кислотою (в кардіологічних дозах), тромболітиками та β-блокаторами.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину

Повідомлялося, що у хворих з підтвердженою атеросклеротичною хворобою, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом з ураженням кінцівок супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину асоціюється з вищою частотою появи артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з такою при застосуванні тільки лікарський засібу ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Подвійна блокада (наприклад, комбінування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ) повинна обмежуватись індивідуально визначеними випадками та супроводжуватися ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску.

Індапамід.

Нерекомендовані комбінації

Літій. Ймовірне підвищення рівня літію у плазмі крові та поява симптомів передозування, як і при безсольовій дієті (зниження екскреції літію з сечею). Якщо потрібно призначити діуретик, слід провести ретельний моніторинг рівня літію у плазмі крові та адаптувати дозу літію.

Комбінації, що потребують обережності

Лікарський засіби, що можуть спричинити виникнення пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует»:

• антиаритмічні лікарський засіби класу Іа (квінідин, гідроквінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні лікарський засіби класу ІІІ (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• ­деякі антипсихотичні лікарський засіби:

фенотіазини (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин);

бензаміди (амісульприд, сульпірид, сультоприд, тіаприд);

бутирофенони (дроперидол, галоперидол);

• інші медикаменти: бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин пероральновенний, галофантрин, мізоластин, пентамідин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, вінкамін пероральновенний.

При застосуванні індапаміду з вищезазначеними лікарськими засобами підвищується ризик виникнення шлуночкових аритмій, зокрема torsades de pointes – пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (гіпокаліємія є фактором ризику).

Перед призначенням такої комбінації слід перевірити рівень калію та за умови потрібності відкоригувати його. Слід контролювати клінічний стан хворих, електроліти плазми та ЕКГ. При наявності гіпокаліємії рекомендується призначати лікарський засіби, що не спричиняють torsades de pointes.

Нестероїдні протизапальні лікарський засіби (для системного призначення), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази 2, великі дози саліцилатів (≥ 3 г/добу):

• можуть зменшувати антигіпертензивний ефект індапаміду;
• у зневоднених хворих підвищується ризик виникнення гострої ниркової недостатності (через зниження гломерулярної фільтрації). Перед початком терапія потрібно відновити водний баланс та перевірити функцію нирок.

Інгібітори АПФ. Ймовірне раптове виникнення артеріальної гіпотензії та/або гострої ниркової недостатності у хворих зі зниженим рівнем натрію (особливо у хворих зі стенозом ниркової артерії).

Артеріальна гіпертензія. Якщо попереднє використання діуретика викликало зниження рівня натрію, потрібно за 3 доби до початку терапія інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) припинити прийом діуретика та потім за умови потрібності відновити терапію діуретиком або розпочати прийом інгібітору АПФ з низької початкової дози із подальшим поступовим її підвищенням.

При застійній серцевій недостатності використання інгібітору АПФ слід розпочинати з мінімальної дози та, можливо, після зниження дози попередньо призначеного діуретика, що виводить калій.

У будь-якомза умови потрібно проводити контроль функції нирок (креатиніну плазми) протягом перших тижнів терапія інгібітором АПФ.

Лікарський засіби, що можуть спричинити гіпокаліємію: глюко- та мінералокортикоїди (для системного призначення), амфотерицин В (пероральновенний), тетракозактид, проносні лікарський засіби, що стимулюють перистальтику, – підвищують ризик виникнення гіпокаліємії (адитивний ефект). Слід контролювати та за умови потрібності проводити корекцію рівня калію у плазмі крові, особливу увагу слід приділяти одночасній терапії із серцевими глікозидами. Рекомендується призначати проносні лікарський засіби, що не стимулюють перистальтику.

Супутнє використання медикаментів, які можуть спричиняти розвиток гіпокаліємії чи натріємії, може призвести до розвитку індапамідіндукованого гострого рабдоміолізу.

Серцеві глікозиди. Наявність гіпокаліємії сприяє кардіотоксичності серцевих глікозидів. Слід проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові, ЕКГ-контроль та за умови потрібності коригувати терапія.

Лікарський засіби наперстянки. Гіпокаліємія та/або гіпомагніємія сприяє токсичній дії наперстянки. Рекомендується проводити моніторинг рівня калію, магнію у плазмі крові та ЕКГ-контроль та, за потрібності, коригування терапія.

Баклофен посилює антигіпертензивну дію лікарський засібу. На початку терапії потрібно відновити водно-електролітний баланс пацієнта та контролювати функцію нирок.

Комбінації, щодо використання яких є застереження

Калійзберігаючі діуретики (амілорид, спіронолактон, триамтерен). За умови призначення такої комбінації, не виключається ймовірність виникнення гіпокаліємії (особливо у хворих на цукровий діабет чи із нирковою недостатністю) або гіперкаліємії. Слід проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові, ЕКГ-контроль та за умови потрібності коригувати терапію.

Метформін. Підвищується ризик виникнення молочнокислого ацидозу за умови розвитку функціональної ниркової недостатності внаслідок прийому діуретиків, особливо петльових. Не слід призначати метформін, якщо рівень креатиніну у плазмі крові перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків та 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.

Йодоконтрастні засоби. За умови дегідратації, спричиненої прийомом діуретиків, збільшується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, особливо при застосуванні великих доз йодоконтрастних засобів. Потрібно відновити водний баланс до призначення йодоконтрастних засобів.

Іміпраміноподібні антидепресанти, нейролептики. Посилення антигіпертензивного ефекту та ризику розвитку ортостатичної гіпотензії за рахунок адитивного ефекту.

Солі кальцію. Ймовірне виникнення гіперкальціємії внаслідок зниження елімінації кальцію нирками.

Циклоспорин, такролімус. Ризик підвищення креатиніну у плазмі крові без впливу на рівень циркулюючого циклоспорину, навіть за умови відсутності зниження рівня води/натрію.

Кортикостероїди, тетракозактид (системної дії). Зниження антигіпертензивної дії індапаміду внаслідок затримки води та іонів натрію під впливом кортикостероїдів.

Алопуринол. Одночасне використання з індапамідом може призвести до підвищення частоти виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.

Еналаприл

Симптоматична гіпотензія

Симптоматичну гіпотензію рідко спостерігають у хворих з неускладненою артеріальною гіпертензією. У хворих з артеріальною гіпертензією, які отримують Ензикс® Дуо Форте, симптоматична гіпотензія розвивається частіше при гіповолемії, яка виникає, наприклад, внаслідок терапії діуретиками, обмеження вживання солі, у хворих, які перебувають на гемодіалізі, а також за умови діареї або блювання (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Небажані реакції»). Симптоматичну гіпотензію спостерігали й у хворих із серцевою недостатністю, яка супроводжувалася або не супроводжувалася нирковою недостатністю. Симптоматична гіпотензія розвивалася частіше у хворих з більш тяжкими формами серцевої недостатності, яким застосовували вищі дози петльових діуретиків, з гіпонатріємією або розладими функції нирок. Таким пацієнтам терапія Ензиксом® Дуо Форте слід починати під наглядом лікаря. При зміні дози Ензиксу® Дуо Форте та/або діуретика нагляд має бути особливо ретельним. Аналогічним чином слід вести спостереження за пацієнтами з ішемічною хворобою серця, а також із захворюваннями судин мозку, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку артеріальної гіпотензії хворому слід надати горизонтального положення та, якщо потрібно, ввести пероральновенно фізіологічний розчин. Транзиторна артеріальна гіпотензія при прийомі Ензиксу® Дуо Форте не є протипоказанням для подальшого прийому, який можна продовжувати зазвичай без ускладнень після нормалізації артеріального тиску шляхом відновлення об’єму рідини.

У деяких хворих із серцевою недостатністю з нормальним або зниженим тиском Ензикс® Дуо Форте може додатково знизити рівень артеріального тиску. Така реакція на прийом лікарський засібу є очікуваною та зазвичай не є підставою для припинення терапія. За умови, коли артеріальна гіпотензія стає резистентною до терапія, слід зменшити дозу та/або припинити терапія діуретиком та/або Ензиксом® Дуо Форте.

Аортальний або мітральний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ слід призначати обережно пацієнтам з обструкцією вихідного отвору лівого шлуночка та обструкцією шляху відтоку; їх прийому слід уникати за умови кардіогенного шоку та гемодинамічно значної обструкції.

Розлади функції нирок

Пацієнтам з розладим функції нирок (кліренс креатиніну < 80 мл/хв) початкову дозу еналаприлу слід підбирати залежно від кліренсу креатиніну (див. розділ «Спосіб використання та дози»), а далі — залежно від відповіді на терапія. Для таких хворих потрібен регулярний контроль вмісту калію та рівня креатиніну.

Про розлади функції нирок повідомляли у зв’язку з прийомом еналаприлу, що головним чином спостерігалось у хворих з тяжкою серцевою недостатністю або з захворюванням нирок, включаючи стеноз артерії нирок. При своєчасному виявленні та відповідному лікуванні ниркова недостатність, пов’язана з терапією еналаприлом, зазвичай має оборотний характер.

У деяких хворих з гіпертензією, у яких не було виявлено захворювання нирок до початку терапія, еналаприл сумісно з діуретиками спричиняв зазвичай незначне та скороминуче підвищення вмісту сечовини у крові та креатиніну у сироватці крові. Може бути необхідним зниження дози та/або відміна діуретика. У таких випадках не можна виключати наявності стенозу артерії нирок (див. нижче підрозділ «Реноваскулярна гіпертензія»).

Реноваскулярна гіпертензія

Існує підвищений ризик артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності, коли пацієнти з двостороннім стенозом артерій нирок або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки лікуються інгібіторами АПФ. Втрата функції нирок можлива вже при мінімальних змінах рівня креатиніну в сироватці крові. Таким пацієнтам терапія слід розпочинати малими дозами під ретельним наглядом лікаря з обережним титруванням та моніторингом функції нирок.

Трансплантація нирки

Немає досвіду щодо прийому лікарський засібу Ензикс® Дуо Форте пацієнтами, які недавно перенесли операцію з трансплантації нирки. Тому цим пацієнтам не рекомендується терапія лікарський засібом Ензикс® Дуо Форте.

Печінкова недостатність

Рідко інгібітори АПФ асоціювались із синдромом, що розпочинається з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресує до миттєвого некрозу печінки та (іноді) летального наслідку. Механізм цього синдрому залишається нез’ясованим. Пацієнти, які приймають інгібітори АПФ і у яких розвивається жовтяниця або помітне підвищення ферментів печінки, повинні припинити прийом інгібітору АПФ та перебувати під відповідним медичним спостереженням.

Нейтропенія/агранулоцитоз

У хворих, які приймали інгібітори АПФ, повідомлялося про появу нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У хворих з нормальною функцією нирок та при відсутності інших ускладнюючих факторів нейтропенія виникала рідко. Еналаприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозом судин, які проходять імуносупресивну терапію, терапія алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо вже існує розлади функції нирок. У деяких із цих хворих розвивались серйозні інфекції, які іноді не відповідали на інтенсивну терапію антибіотиками. При призначенні еналаприлу таким пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, а пацієнти повинні повідомляти про будь-який прояв інфекції.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк

При застосуванні інгібіторів АПФ, у т. ч. Ензиксу® Дуо Форте, були описані поодинокі випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані, що виникав у різні періоди терапія. У цих випадках слід одразу припинити терапія Ензиксом® Дуо Форте і встановити постійне спостереження за пацієнтом, щоб упевнитись у повному зникненні симптомів. Лише після цього спостереження можна припинити. Навіть тоді, коли відбувається набряк тільки язика без розлади дихання, пацієнти можуть потребувати подовженого спостереження, оскільки терапія антигістамінними лікарський засібами та кортикостероїдами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальний наслідок через ангіоневротичний набряк гортані або набряк язика. За умови, коли набряк локалізується в ділянці язика, голосової щілини або гортані, особливо у хворих з хірургічними втручаннями на дихальних шляхах в анамнезі, може розвинутися обструкція дихальних шляхів. Коли є залучення язика, глотки або гортані до процесу та це може спричинити обструкцію дихальних шляхів, слід одразу розпочати відповідну терапію, яка може включати підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3–0,5 мл) і/або заходи для забезпечення прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно із пацієнтами інших рас.

Пацієнти з ангіоневротичним набряком в анамнезі, який не пов’язують із використанням інгібіторів АПФ, мають підвищений ризик його виникнення і при лікуванні інгібітором АПФ (див. також розділ «Коли не застосовують»).

Сумісний прийом інгібіторів АПФ з інгібіторами mTOR (такими як темсиролімус, сиролімус, еверолімус) підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Одночасне використання інгібіторів АПФ та інгібіторів неприлізину підвищує ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Коли не застосовують» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Анафілактоїдні реакції у період проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих

Зрідка у хворих, які отримували інгібітори АПФ у період проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих, розвивались анафілактоїдні реакції, що могли бути загрозливими для життя хворих. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітору АПФ.

Анафілактоїдні реакції протягом аферезу ліпопротеїдів низької щільності

Рідко у хворих, які приймали інгібітори АПФ протягом аферезу ліпопротеїдів низької щільності з декстрану сульфатом, виникали анафілактоїдні реакції, що становили загрозу життю. Таких реакцій можна уникнути шляхом тимчасового припинення прийому інгібіторів АПФ перед кожним аферезом.

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі

У хворих, які перебувають на діалізі із використанням мембран високої пропускної здатності (наприклад AN 69®) і застосовують одночасно інгібітор АПФ, іноді розвивалися анафілактоїдні реакції. Тому для таких хворих рекомендується розглянути питання про використання діалізних мембран іншого типу або гіпотензивного засобу іншої групи.

Гіпоглікемія

Пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні лікарський засіби чи інсулін та починають терапію інгібітором АПФ, слід рекомендувати уважно перевіряти рівні цукру в крові, особливо протягом перших декількох місяців супутнього використання (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Кашель

Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить незасібивний стійкий характер і припиняється після відміни лікарський засібу. Кашель унаслідок терапія інгібітором АПФ потрібно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Проведення хірургічних операцій/анестезія

У період великих хірургічних операцій або при анестезії із використанням лікарський засібів, які спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину II вторинно до компенсаторного звільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується шляхом збільшення об’єму рідини.

Гіперкаліємія

Протягом терапія інгібіторами АПФ, включаючи еналаприл, у деяких хворих спостерігалося підвищення рівня калію в крові. Ризик виникнення гіперкаліємії підвищений у хворих з нирковою недостатністю, з погіршеною функцією нирок, віком > 70 років, із цукровим діабетом, транзиторними станами, зокрема зневодненням, гострою серцевою декомпенсацією, метаболічним ацидозом та супутнім прийомом калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду); при використанні харчових добавок або сольових замінників, що містять калій; а також у хворих, які приймають інші лікарський засіби, що можуть спричинити підвищення калію в крові (наприклад гепарин). Зокрема, прийом калійзберігаючих діуретиків, харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, пацієнтами з розладим функції нирок може призвести до значного підвищення рівня калію в крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозні, інколи летальні аритмії. Якщо супутній прийом еналаприлу та будь-якого з вищезгаданих лікарський засібів вважається необхідним, їх слід використовувати обережно, регулярно контролюючи вміст калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій

Зазвичай комбінація літію та еналаприлу не рекомендована (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину

Є дані, що одночасне використання інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (у тому числі гостру ниркову недостатність). Таким чином, не рекомендується подвійна блокада РААС шляхом комбінованого використання інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо подвійна блокада є потрібною, терапія повинна проходити під наглядом спеціалістів з постійним контролем функції нирок, рівня електролітів та показників артеріального тиску. Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II не слід використовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза

Оскільки лікарський засіб має у складі лактозу, він протипоказаний до використання хворим зі спадковими розладими непереносимості галактози, недостатністю лактази чи синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Індапамід

Пацієнти із розладим функції печінки

У хворих із розладим функції печінки використання тіазидоподібних діуретиків може спричинити печінкову енцефалопатію, особливо при розладих електролітного балансу. У такомза умови прийом діуретиків слід одразу припинити.

Хоріоїдальний випіт, гостра міопія і вторинна закритокутова глаукома.

Медикаменти, які містять сульфонаміди або похідні сульфонаміду, можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що призводить до хоріоїдального випоту з дефектом зорового поля, транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Прояви включають початок різкого зниження гостроти зору або очний біль і, зазвичай, виникають протягом декількох годин або декількох тижнів від початку прийому лікарський засібу. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до остаточної втрати зору. Первинним терапіям є припинення прийому лікарський засібів якомога швидше. Якщо пероральноочний тиск залишається неконтрольованим, може потребуватися швидке медичне або хірургічне терапія. Фактором ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми може бути алергія на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Світлочутливість

Повідомлялося про випадки реакцій світлочутливості у хворих, які приймали тіазидні та тіазидоподібні діуретики (див. розділ «Небажані реакції»). При виникненні таких реакцій терапія діуретиками рекомендується припинити. Якщо є необхідність у повторному призначенні діуретиків, слід захистити вразливі ділянки від сонця або від джерел штучного ультрафіолету.

Додаткові компоненти

Лікарський засіб має у складі лактозу, тому його не слід призначати пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази.

Баланс води та електролітів

Ризик розвитку рабдоміолізу

Відомо, що індапамід може викликати гіпокаліємію та гіпонатріємію, що, в свою чергу, може призвести до м’язових порушень/рабдоміолізу, особливо при наявності додаткових факторів ризику (травми, пошкодження м’язів, супутнє використання медикаментів, які можуть спричинити гіпокаліємію чи натріємію).

Натрій

Потрібно контролювати рівень натрію у плазмі крові перед початком терапія та надалі – регулярно у період терапія. Будь-який діуретик може спричинити виникнення гіпонатріємії, що іноді має серйозні наслідки. Зниження рівня натрію у плазмі крові може бути спочатку безсимптомним, тому необхідний регулярний моніторинг. Моніторинг рівня натрію слід проводити частіше у хворих літнього віку та у хворих із цирозом печінки.

Калій

Зниження рівня калію у плазмі крові із виникненням гіпокаліємії є основним ризиком при застосуванні тіазидних та тіазидоподібних діуретиків. Розвиток гіпокаліємії (< 3,4 ммоль/л) потрібно попередити у певних категорій хворих високого ризику, таких як пацієнти літнього віку, пацієнти, які недостатньо харчуються, та/або пацієнти, які приймають багато медикаментів, пацієнти із цирозом печінки, що супроводжується набряками та асцитом, пацієнти з ішемічною хворобою серця та пацієнти з серцевою недостатністю. У таких випадках гіпокаліємія підвищує кардіотоксичність серцевих глікозидів та ризик виникнення аритмій.

Гіпокаліємія, виявлена в зв’язку з низькою концентрацією магнію в сироватці крові, може бути рефрактерною до терапія, якщо не вноситься корекція рівня магнію в сироватці крові.

Пацієнти, які мають подовжений інтервал QТ вродженого або ятрогенного генезу, також належать до групи ризику. Гіпокаліємія, як і брадикардія, можуть сприяти розвитку тяжких порушень серцевого ритму, зокрема пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», що може призвести до летального наслідку.

В усіх вищезазначених випадках необхідний частіший контроль рівня калію у крові. Перший аналіз потрібно зробити протягом 1-го тижня терапія. За умови виявлення гіпокаліємії слід провести її корекцію.

Кальцій

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію із сечею та призводити до незначного і тимчасового підвищення рівня кальцію у плазмі крові. Виражена гіперкальціємія може бути наслідком попереднього недіагностованого гіперпаратиреоїдизму. У такомза умови терапія слід припинити та перевірити функцію паратиреоїдних залоз.

Магній

Було показано, що тіазиди та пов’язані з ними діуретики, включаючи індапамід, збіль- шують екскрецію магнію з сечею, що може спричинити гіпомагніємію.

Глюкоза крові

У хворих на цукровий діабет важливо контролювати глюкозу в крові, особливо при наявності гіпокаліємії.

Сечова кислота

У хворих із підвищеним рівнем сечової кислоти може спостерігатися тенденція до підвищення кількості нападів подагри.

Функція нирок та діуретики

Тіазидні та тіазидоподібні діуретики найбільш ефективні, якщо функція нирок не порушена або якщо розлади є незначними (креатинін плазми крові < 25 мг/л, тобто 220 ммоль/л у дорослих). У хворих літнього віку рівень креатиніну у плазмі крові повинен відповідати віку, масі тіла та статі. Гіповолемія, пов’язана із втратою води та натрію внаслідок використання діуретиків, на початку терапія спричиняє зниження гломерулярної фільтрації. Це може призвести до підвищення рівня сечовини та креатиніну у крові. Така транзиторна функціональна ниркова недостатність не має наслідків в осіб із нормальною функцією нирок, але може погіршити існуючу ниркову недостатність.

У спортсменів індапамід може спричинити позитивну реакцію при проведенні допінг-контролю

Використання в час вагітності або лактації.

Еналаприл

Вагітність

Лікарський засіб не можна використовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти. Якщо у період терапія цим засобом підтверджується вагітність, його використання потрібно одразу припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до використання вагітним.

Інгібітори АПФ при застосуванні у період ІІ та ІІІ триместрів вагітності можуть спричиняти фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) або неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо прийом інгібіторів АПФ відбувався протягом ІІ триместру вагітності, рекомендується ультразвукове обстеження нирок та черепа.

За новонародженими, матері яких приймали інгібітори АПФ, потрібно уважно спостерігати з метою виявлення у них артеріальної гіпотензії (див. розділи «Коли не застосовують», «Особливості використання»).

Годування груддю

Обмежені фармакокінетичні дані свідчать про дуже низькі концентрації у грудному молоці (див. розділ «Фармакокінетика»). Хоча такі концентрації і вважаються клінічно незначущими, використання лікарський засібу Ензикс^® Дуо Форте не рекомендується у період лактації недоношених та немовлят у перші кілька тижнів після народження, оскільки існує гіпотетичний ризик ефектів з боку серцево-судинної системи та нирок, а також через недостатній досвід у цьому питанні. За умови старших немовлят використання лікарський засібу Ензикс^® Дуо Форте у період лактації можна розглядати, якщо терапія необхідне для матері, а за дитиною будуть спостерігати щодо появи будь-яких побічних ефектів.

Індапамід

Вагітність

Слід уникати призначення діуретиків вагітним жінкам та ніколи не використовувати їх для терапія фізіологічних набряків вагітних. Діуретики можуть призвести до фетоплацентарної ішемії із ризиком затримки росту плода.

Годування груддю.

У період лактації використання індапаміду не рекомендоване через наявність даних щодо його проникнення у грудне молоко.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Еналаприлу малеат

Якщо виникає потреба у керуванні автомобілем або у роботі з різними машинами, то слід брати до уваги ризик виникнення запаморочення або підвищеної втомлюваності внаслідок дії еналаприлу.

Індапамід

Не впливає на пильність, але за умови виникнення небажаних реакцій (див. розділ «Небажані реакції»), у тому числі симптомів, пов’язаних зі зниженням артеріального тиску, особливо на початку терапія або за умови використання у комбінації з іншим антигіпертензивним засобом, здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами може бути порушена.

Використовувати за умови, коли монолікарський засіби неефективні.

Ензикс® Дуо Форте: 1 таблетку еналаприлу малеату (20 мг) і 1 таблетку індапаміду (2,5 мг) вживати всередину, вранці, одночасно. Залежно від динаміки показників артеріального тиску доза еналаприлу малеату може бути збільшена до дворазового прийому на добу (2 таблетки по 20 мг).

Еналаприлу малеат.

Доза лікарський засібу становить від початкової 5 мг до максимальної 20 мг, залежно від ступеня артеріальної гіпертензії та стану пацієнта. При артеріальній гіпертензії легкого ступеня рекомендована початкова доза становить 5–10 мг.

У хворих із дуже активованою ренін-ангіотензин-альдостероновою системою (наприклад з реноваскулярною гіпертензією, розладим сольового та/або рідинного балансу, декомпенсацією серцевої функції або тяжкою артеріальною гіпертензією) ймовірне надмірне зниження артеріального тиску після прийому початкової дози еналаприлу. Таким пацієнтам рекомендується початкова доза 5 мг або нижче, а початок терапія повинен проходити під наглядом лікаря.

Попереднє терапія високими дозами діуретиків може призвести до дефіциту рідини та ризику виникнення артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом. Для таких хворих рекомендується початкова доза 5 мг або нижче.

Звичайна підтримуюча доза – 20 мг 1 раз на добу.

Максимальна добова доза еналаприлу малеату – 40 мг (2 таблетки по 20 мг), індапаміду –2,5 мг (1 таблетка).

При хронічній нирковій недостатності кумуляція еналаприлу настає при зниженні фільтрації менше 10 мл/хв. При кліренсі креатиніну 30–80 мл/хв доза еналаприлу малеату має становити 10 мг/добу (½ таблетки по 20 мг).

Ензикс® Дуо Форте не застосовують при кліренсі креатиніну менше 30 мл/хв.

Діти. Ефективність та безпека використання лікарського засобу дітям вивчені недостатньо, тому не слід призначати Ензикс® Дуо Форте цій віковій категорії хворих.

Еналаприл.

Дані щодо передозування лікарський засібу обмежені. Основними ознаками передозування, згідно з наявними даними, є виражена артеріальна гіпотензія, яка починається приблизно через 6 годин після прийому лікарський засібу і збігається з блокадою системи «ренін — ангіотензин», і ступор. Прояви, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати циркуляторний шок, електролітний дисбаланс, ниркову недостатність, гіпервентиляцію легенів, тахікардію, прискорене серцебиття, брадикардію, запаморочення, тривожність та кашель. Рівні еналаприлату у плазмі крові, які перевищують у 100 і 200 разів максимальні рівні, що досягаються при прийомі терапевтичних доз, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлу.

Для терапія передозування рекомендуються пероральновенні інфузії ізотонічного розчину. При появі артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти в горизонтальне положення. Можна розглянути необхідність інфузій ангіотензину ІІ та/або пероральновенного введення катехоламінів. Якщо лікарський засіб був прийнятий недавно, рекомендуються заходи з елімінації еналаприлу малеату (такі як штучне блювання, промивання шлунка, прийом абсорбентів та натрію сульфату). Еналаприлат може бути видалений із системного кровообігу шляхом гемодіалізу (див. розділ «Особливості використання. Еналаприл. Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі»). При брадикардії, що резистентна до терапевтичних засобів, показана терапія за допомогою кардіостимулятора. Слід постійно контролювати важливі показники життєдіяльності, концентрації електролітів та рівень креатиніну в сироватці крові.

Індапамід.

Перш за все прояви гострої інтоксикації мають форму водних та електролітних розладів (гіпонатріємія, гіпокаліємія). Клінічно до них належать нудота, блювання, артеріальна гіпотензія, запаморочення (вертиго), сонливість, поліурія або олігурія до анурії (внаслідок гіповоліємії); судоми, сплутаність свідомості.

Потрібно вивести лікарський засіб з організму: промити шлунково-кишковий тракт, призначити активоване вугілля та відновити водно-електролітний баланс в умовах стаціонару. Симптоматична терапія.

При застосуванні Ензиксу^® Дуо Форте у більшості випадків небажані ефекти були незначними, мали тимчасовий характер і не вимагали відміни терапії.

Нижчезазначені небажані ефекти було зафіксовано у період прийому Ензиксу^® Дуо Форте протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного нагляду. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), частота невідома (не можна визначити за наявними даними).

Еналаприл

З боку системи крові та лімфатичної системи: нечасто – анемія (включаючи апластичну та гемолітичну); рідко – нейтропенія, зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, пригнічення кісткового мозку, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні хвороби.

З боку ендокринної системи: частота невідома – синдром розлади секреції антидіуретичного гормону.

Метаболічні розлади: нечасто – гіпоглікемія у хворих, хворих на діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або інсулін (див. розділ «Особливості використання»).

З боку нервової системи і психіки: часто – депресія, головний біль; нечасто – сплутаність свідомості, сонливість, безсоння, нервозність, парестезії, вертиго; рідко – розлади сну, аномальні сновидіння.

З боку органів зору: дуже часто – затуманений зір.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто – запаморочення; часто – гіпотензія (включаючи ортостатичну гіпотензію), синкопе, біль за грудниною, розлади серцевого ритму, стенокардія, тахікардія; нечасто – ортостатична гіпотензія, прискорене серцебиття, інфаркт міокарда чи інсульт*, можливо внаслідок надмірного зниження тиску у хворих з високим ризиком (див. розділ «Особливості використання»); рідко – феномен Рейно.

З боку дихальної системи: дуже часто – кашель; часто – задишка; нечасто – ринорея, біль у горлі та захриплість, бронхоспазм/астма; рідко – легеневі інфільтрати, риніт, алергічний альвеоліт/еозинофільна пневмонія, фарингіт.

З боку травного тракту: дуже часто – нудота; часто – діарея, абдомінальний біль, зміна смаку; нечасто – кишкова непрохідність, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, анорексія, подразнення шлунка, сухість у роті, пептичні виразки; рідко – стоматит/афтозні виразки, глосит; дуже рідко – ангіоневротичний набряк шлунково-кишкового тракту при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – печінкова недостатність, гепатит гепатоцелюлярний чи холестатичний, гепатит, включаючи некроз, холестаз (у тому числі жовтяниця).

З боку шкіри та підшкірних тканин: часто – висипання, гіперчутливість/ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Особливості використання»); нечасто – підвищене потовиділення, свербіж, кропив’янка, алопеція, почервоніння шкіри обличчя; рідко – множинна еритема, синдром Стівенса – Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пемфігус, еритродермія.

Повідомлялося про розвиток складного симптомокомплексу, який включав деякі або всі з таких проявів: гарячка, серозит, васкуліт, міалгія/міозит, артралгія/артрит, позитивний тест на антинуклеарні антитіла, підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), еозинофілія і лейкоцитоз. Можуть також виникати висипи, фоточутливість та інші реакції з боку шкіри.

З боку сечовидільної системи: нечасто – розлади функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія; рідко – олігурія.

З боку резасібивної системи: нечасто – імпотенція; рідко – гінекомастія.

Загальні розлади та розлади умов введення: дуже часто – астенія; часто – втома; нечасто – м’язові судоми, припливи, дзвін у вухах, відчуття дискомфорту, гарячка.

Зміни лабораторних показників: часто – гіперкаліємія, підвищення креатиніну в сироватці крові; нечасто – підвищення рівня сечовини у крові, гіпонатріємія; рідко – підвищення рівня ферментів печінки, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові.

* Показники захворюваності можна було порівняти з такими в групі плацебо і активних контрольних групах в клінічних випробуваннях.

При виникненні тяжких побічних реакцій терапія слід припинити.

Індапамід

Зазвичай терапія лікарський засібом переноситься добре. Більшість клінічних і лабораторних небажаних реакцій є дозозалежними та можуть бути значно зменшені при застосуванні мінімальної ефективної дози.

Найбільш часто повідомляється про небажані реакції – гіпокаліємія, реакції гіперчутливості, переважно дерматологічні, у осіб зі схильністю до алергічних та астматичних реакції та макулопапульозних висипань.

Інколи спостерігаються зміни водно-електролітного балансу:

• зниження рівня калію та виникнення гіпокаліємії (особливо у хворих з груп ризику);
• гіпонатріємія, що може призвести до гіповолемії та дегідратації організму з можливим розвитком ортостатичної гіпотензії. Супутня втрата іонів хлору може спричинити компенсаторний метаболічний алкалоз;
• збільшення рівня сечової кислоти та глюкози у плазмі крові у період терапія діуретиками, раціональність призначення яких має бути уважно зважена перед призначенням пацієнтам із подагрою або цукровим діабетом;
• гіперкальціємія.

Клінічні прояви.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже рідко – тромбоцитопенія, лейкопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія.

З боку нервової системи

Рідко – запаморочення (вертиго), втомлюваність, головний біль, парестезія;

частота невідома – непритомність.

З боку органів зору

Частота невідома – міопія, розмитість зору, розлади зору, хороїдальний випіт.

З боку серця

Дуже рідко – аритмія;

частота невідома – пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует» (torsades de pointes), що може призвести до летального наслідку (див. розділи «Особливості використання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З боку судинної системи

Дуже рідко – артеріальна гіпотензія.

З боку травної системи

Нечасто – блювання;

рідко – нудота, запор, сухість у роті;

дуже рідко – панкреатит.

З боку нирок та сечовидільної системи

Дуже рідко – ниркова недостатність.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже рідко – розлади функції печінки;

частота невідома – при печінковій недостатності ймовірне виникнення печінкової енцефалопатії (див. розділи «Особливості використання», «Коли не застосовують»), гепатит.

Розлади з боку шкіри та її похідних

Реакції гіперчутливості, головним чином з боку шкіри, у хворих, які мають схильність до алергічних та астматичних реакцій:

часто – макулопапульозні висипи;

нечасто – пурпура;

дуже рідко – ангіоневротичний набряк та/або кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона.

Частота невідома – загострення наявного гострого системного червоного вовчака. Реакції фоточутливості (див. розділ «Особливості використання»).

З боку метаболізму та обміну речовин

Часто – гіпокаліємія.

Нечасто – гіпонатріємія.

Рідко – гіпохлоремія.

Рідко – гіпомагніємія.

Дуже рідко – гіперкальціємія.

Частота невідома – зниження рівня калію з виникненням гіпокаліємії, зокрема серйозної, у певних категорій хворих з високим ризиком (див. розділ «Особливості використання»); гіпонатріємія із гіповолемією може призвести до виникнення дегідратації та ортостатичної гіпотензії; супутня втрата іонів хлору може спричинити вторинний компенсаторний метаболічний алкалоз (частота та вираженість цього явища низькі).

З боку скелетно-м’язової системи: рабдоміоліз.

Дослідження

Частота невідома – подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (див. розділи «Особливості використання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); збільшення рівня сечової кислоти та глюкози у плазмі крові у період терапія діуретиками, раціональність призначення яких має бути уважно зважена перед призначенням пацієнтам із подагрою або цукровим діабетом; підвищення рівня печінкових ферментів.

З боку резасібивної системи.

Нечасто – еректильна дисфункція.

Опис окремих побічних реакцій.

У ІІ та ІІІ фазах досліджень, у яких порівнювали індапамід 1.5 мг та 2,5 мг виявили дозозалежний вплив індапаміду на рівень калію у плазмі крові:

• індапамід 1,5 мг: калій у плазмі крові < 3,4 ммоль/л спостерігали у 10% хворих та < 3,2 ммоль/л у 4% хворих після 4-6 тижнів терапія. Після 12 тижнів терапії середнє зниження рівню калію у сироватці крові становило 0,23 ммоль/л;
• індапамід 2,5 мг: калій у плазмі крові < 3,4 ммоль/л спостерігали у 25% хворих та < 3,2 ммоль/л у 10 % хворих після 4-6 тижнів терапія. Після 12 тижнів терапії середнє зниження рівню калію у сироватці крові становило 0,41 ммоль/л.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °C у заводській упаковці для захисту від світла та вологості.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Комбі-упаковка: 10 таблеток (більшого розміру) 20 мг та 5 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, (меншого розміру) по 2,5 мг у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

«Хемофарм» АД.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Белградський шлях б/н, 26300, м. Вршац, Республіка Сербія.