Епісіндан ліофілізат для р-ну д/інф. по 10 мг №1 у флак.

діюча речовина: epirubicin;

1 флакон має у складі епірубіцину гідрохлориду 10 мг або 50 мг;

додаткові компоненти: лактози моногідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218).

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

червоно-помаранчевий єдиний компакт або фрагменти пористого виду.

Цитотоксичні антибіотики та споріднені лікарський засіби. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТХ L01D B03.

Фармакодинаміка. Механізм дії епірубіцину визначається його здатністю утворювати комплекси з ДНК. Експериментальні дослідження на клітинних культурах показали, що епірубіцин швидко проникає в клітину і потрапляє в ядро, де гальмує синтез нуклеїнових кислот та мітоз. Активність епірубіцину була підтверджена на численних експериментальних моделях, зокрема на клітинних лініях лейкемії L1210 і P388, саркоми SA 180 (тверда та асцитна форма), меланоми В₁₆, раку молочної залози, раку легенів Льюїса та раку товстої кишки 38. Крім того, ефект був продемонстрований і на людських пухлинах, трансплантованих безтимусним «голим» мишам (меланома та рак молочної залози, легенів, простати, яєчників).

Фармакокінетика.

У хворих з нормальною печінковою та нирковою функцією рівні епірубіцину в плазмі крові після пероральновенного введення 60–150 мг/м² демонструють триекспоненційний характер зниження з дуже швидкою першою фазою та повільною кінцевою фазою із середнім напівперіодом життя приблизно 40 годин. Ці дози перебувають у межах лінійності фармакокінетики як щодо плазмового кліренсу, так і щодо метаболічного профілю.

Високі значення плазмового кліренсу епірубіцину (0,9 л/хв) та уповільнене виведення свідчать про великий об’єм розподілу.

Серед ідентифікованих метаболітів найбільш важливими були епірубіцинол (13-ОН-епірубіцин), глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу. Від доксорубіцину епірубіцин відрізняє 4’-О-глюкуронідація, і це може пояснювати більш швидке виведення епірубіцину та меншу його токсичність. Плазмові рівні основного метаболіту (13-ОН-епірубіцин) постійно були нижчими та майже паралельними рівням незміненого лікарський засібу.

Близько 9–10 % введеної дози виводяться із сечею протягом 48 годин. Епірубіцин в основному виводиться печінкою; близько 40 % уведеної дози виводяться з жовчю протягом 72 годин. Ослаблення функції печінки призводить до підвищення плазмових рівнів лікарський засібу, що вимагає зниження дози.

Лікарський засіб показаний при таких захворюваннях:

• рак молочної залози;
• злоякісні лімфоми;
• саркома м’яких тканин;
• рак шлунка;
• рак печінки;
• рак підшлункової залози;
• рак прямої кишки;
• рак шийно-лицьової ділянки;
• рак легенів;
• рак яєчників;
• лейкемія.

Епісіндан при пероральноміхуровому введенні ефективний:

• для терапія перехідноклітинного раку сечового міхура;
• для терапія карциноми in situ сечового міхура;
• для профілактики рецидивів поверхневого раку сечового міхура після трансуретральної резекції.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, інших антрациклінів та антрацендіонів.

Період лактації.

Активна депресія функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів терапія із використанням інших протипухлинних засобів або радіотерапії.

Пероральновенне введення протипоказано пацієнтам з:

• тяжкою міокардіальною недостатністю, кардіоміопатіями, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, тяжкою аритмією, нестабільною стенокардією;
• персистуючою мієлосупресією;
• тяжким розладим функції печінки;
• наявною гострою генералізованою інфекцією;
• попереднім терапіям максимальними кумулятивними дозами епірубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами (див. розділ «Особливості використання»).

Пероральноміхурове введення протипоказано пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, інвазивною пухлиною, що проростає у сечовий міхур, запаленням сечового міхура та пацієнтам з гематурією. Особлива увага потрібна за умови труднощів у проведенні катетеризації (зокрема, уретральна непрохідність, викликана значним пероральноміхуровим новоутворенням).

Нижчезазначених запобіжних заходів слід дотримуватися при застосуванні всіх протипухлинних лікарський засібів.

• Персонал повинен мати належну підготовку з техніки розведення і введення.
• Вагітних не слід допускати до роботи з лікарський засібом.
• Персонал, який працює з лікарський засібом, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, захисний халат, одноразові рукавички і маску.
• Робоча зона повинна бути пристосована для розчинення лікарський засібу (бажано з системою з вертикальним ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена абсорбуючим папером на пластиковій основі.
• Усі засоби, що використовуються при введенні лікарський засібу чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації при високій температурі.
• За умови випадкового потрапляння лікарський засібу на шкіру або в очі слід одразу промити уражену ділянку шкіри великою кількістю води з милом, а очі промити розчином натрію бікарбонату. Уражені ділянки повинен уважно оглянути спеціаліст.
• За умови випадкового забруднення предметів розчином лікарський засібу їх слід промити 1 % розчином натрію гіпохлориту, а потім великою кількістю води.
• Усі матеріали, використані для прибирання, знищують, як вказано вище.

Терапія Епісінданом повинні проводити тільки кваліфіковані лікарі, які мають досвід використання протипухлинних лікарський засібів.

Епісіндан головним чином застосовують у комбінації з іншими протипухлинними лікарський засібами при хіміотерапії. Може розвиватися адитивна токсичність, що особливо негативно впливає на кістковий мозок, органи кровотворення і травний тракт (див. розділ «Особливості використання»). Використання епірубіцину у комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими потенційно кардіотоксичними лікарський засібами, а також сумісне використання інших кардіоактивних лікарський засібів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів) вимагає уважного контролю функції серця протягом усього курсу терапія.

Епірубіцин екстенсивно метаболізується печінкою. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину (див. розділ «Особливості використання»).

Не слід використовувати антрацикліни, зокрема епірубіцин, у комбінації з іншими кардіотоксичними лікарськими засобами, якщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта (див. розділ «Особливості використання»). Пацієнти, які одержують антрацикліни після припинення терапія іншими кардіотоксичними засобами, особливо такими, що мають тривалий період напіввиведення, наприклад трастузумабом, можуть також знаходитися у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності. Заявлений період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28–38 днів, і лікарський засіб може знаходитися у кровообігу до 27 тижнів. Таким чином, лікарям за умови можливості слід уникати проведення терапії на основі антрациклінів протягом 27 тижнів після припинення терапія трастузумабом. Якщо антрацикліни застосовували до цього, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця.

Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.

Одночасне використання циметидину призводить до збільшення площі під кривою (АUС) епірубіцину на 50 %, тому слід припинити прийом циметидину на період терапія епірубіцином.

Введення паклітакселу перед використанням Епісіндану може призвести до підвищення плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та його метаболітів, проте останні не є ані токсичними, ані активними. Супутнє використання паклітакселу або доцетакселу після введення епірубіцину не впливало на фармакокінетику епірубіцину. Цю комбінацію можна використовувати при багатоступінчастому введенні двох медикаментів. Інфузію епірубіцину і паклітакселу слід проводити з інтервалом як мінімум у 24 години між використанням цих двох засобів.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику Епісіндану та, можливо, посилювати його пригнічувальну дію на кістковий мозок.

У ході одного з досліджень виявили, що доцетаксел може збільшувати концентрації метаболітів епірубіцину у плазмі крові при його застосуванні одразу після введення Епісіндану.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові в тканини і може впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

Сумісне призначення α2b-інтерферону може спричинити скорочення термінального елімінаційного періоду напіввиведення і зниження загального кліренсу епірубіцину.

Слід враховувати ймовірність вираженого розлади гемопоезу при (попередньому) лікуванні лікарський засібами, що впливають на кістковий мозок (тобто цитостатичними засобами, сульфонамідами, хлорамфеніколом, дифенілгідантоїном, похідними амідопірину, антиретровірусними засобами).

Посилення мієлосупресії ймовірне у хворих, які проходили комбіновану терапію антрацикліном і дексразоксаном.

Загальні відомості

Епісіндан слід використовувати тільки під наглядом кваліфікованих лікарів, які мають досвід проведення цитотоксичної терапії.

До початку терапія епірубіцином пацієнти повинні відновитися після гострої токсичності (наприклад після стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої терапії цитотоксичними засобами.

Терапія високими дозами епірубіцину (наприклад > 90 мг/м² кожні 3–4 тижні) спричиняє у цілому такі ж побічні явища, що спостерігаються при стандартних дозах (< 90 мг/м² кожні 3–4 тижні); може збільшитися ступінь тяжкості нейтропенії і стоматиту/мукозиту. Терапія високими дозами епірубіцину вимагає особливої уваги щодо можливого виникнення клінічних ускладнень, пов’язаних з глибокою мієлосупресією.

Серцева функція. Терапія антрациклінами призводить до ризику виникнення кардіотоксичності, що може проявлятися ранніми (тобто гострими) або пізніми (тобто відстроченими) розладими.

Ранні (тобто гострі) розлади. Ранні прояви кардіотоксичності епірубіцину полягають в основному у розвитку синусової тахікардії та/або змінах кривої електрокардіограми (ЕКГ), таких як неспецифічні зміни S-T сегмента T-хвилі. Також зареєстровано повідомлення про випадки тахіаритмії, включаючи передчасне скорочення шлуночка, шлуночкову тахікардію і брадикардію, а також передсердно-шлуночкову і міжшлуночкову блокаду. Такі ефекти зазвичай не є передумовою для подальшого розвитку уповільненої кардіотоксичності, вони рідко є клінічно значущими, і зазвичай їх не слід розглядати як показання для припинення терапія епірубіцином.

Пізні (тобто відстрочені) розлади. Уповільнена кардіотоксичність зазвичай розвивається на завершальному етапі курсу терапія епірубіцином або через 2–3 місяці після завершення терапії, але також зареєстровано повідомлення про її пізніші прояви (через декілька місяців або років після завершення терапія). Уповільнена кардіоміопатія проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцити, плевральний випіт і ритм галопу.

Застійна серцева недостатність (ЗСН) із загрозою для життя є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і відображає токсичність лікарського засобу, що обмежує кумулятивну дозу.

Ризик розвитку ЗСН швидко зростає зі збільшенням загальних кумулятивних доз епірубіцину, що перевищують 900 мг/м²; перевищувати подібну кумулятивну дозу слід тільки з особливою обережністю (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Слід оцінювати серцеву функцію хворих до початку терапія епірубіцином і уважно її контролювати у процесі терапії з метою мінімізації ризику виникнення серйозної серцевої недостатності.

Ризик можна зменшити за допомогою регулярного моніторингу фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) у період проведення курсу терапія зі швидким припиненням введення епірубіцину при перших ознаках розлади функції серця. Належним кількісним методом повторної оцінки функції серця (оцінка LVEF) є багатоступінчаста радіоізотопна ангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ЕхоКГ). Рекомендують проведення базової оцінки функції серця за допомогою ЕКГ і сканування MUGA або ЕхоКГ, особливо для хворих із факторами ризику, що збільшують імовірність кардіотоксичності. Слід проводити повторне визначення LVEF за допомогою MUGA або ЕхоКГ, особливо при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Відповідну техніку використовують для оцінки при подальшому спостереженні.

З огляду на можливий ризик розвитку кардіоміопатії, перевищувати кумулятивну дозу епірубіцину 900 мг/м² можна лише у виняткових випадках.

Фактори ризику кардіотоксичності можуть спостерігатися у хворих з активним або прихованим серцево-судинним захворюванням, у хворих, які одержували попередньо або одночасно з епірубіцином променеву терапію ділянки середостіння/ділянки перикарду, у хворих, які раніше одержували терапія іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також при одночасному застосуванні інших медикаментів, що можуть пригнічувати скорочувальну здатність серця, чи кардіотоксичних медикаментів (наприклад трастузумабу) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); у підвищеній зоні ризику знаходяться пацієнти літнього віку.

Серцева недостатність (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація [NYHA], клас II–IV) спостерігалася у хворих, які отримують монотерапію трастузумабом або комбіновану терапію з антрациклінами, такими як епірубіцин. Вона може варіювати від помірної до тяжкої, її асоціювали з виникненням летальних наслідків.

Трастузумаб і антрацикліни, наприклад епірубіцин, не слід використовувати у комбінації, якщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта у період добре контрольованих клінічних випробувань. Пацієнти, які раніше одержували антрацикліни, також знаходяться у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності при застосуванні трастузумабу, хоча ризик є меншим, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу і антрациклінів.

Оскільки зазначений період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 4–5 тижнів (28–38 днів), трастузумаб може знаходитися у кровообігу до 20–27 тижнів після припинення його використання. Пацієнти, які отримують антрацикліни, наприклад епірубіцин, після припинення терапія трастузумабом, можуть знаходитися у підвищеній зоні ризику розвитку кардіотоксичності. Таким чином, лікарям, при можливості, слід уникати проведення терапії на основі антрацикліну протягом 27 тижнів після припинення терапія трастузумабом. Якщо застосовуються антрацикліни, наприклад епірубіцин, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнта.

Якщо з’являються прояви серцевої недостатності при застосуванні трастузумабу після терапія епірубіцином, потрібно використовувати стандартні лікарський засіби.

Слід проводити особливо ретельний моніторинг серцевої функції хворих, які одержують високі кумулятивні дози, а також хворих, які входять до групи ризику. Однак кардіотоксичність, пов’язана з епірубіцином, може розвиватися і при нижчих кумулятивних дозах, незалежно від наявності факторів ризику.

Імовірно, що токсичність епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів є адитивною.

Гематологічна токсичність. Як і інші цитотоксичні засоби, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль слід оцінювати до початку і у ході кожного циклу терапія епірубіцином, включаючи диференціальний підрахунок лейкоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважним проявом гематологічної токсичності епірубіцину і найпоширенішим проявом гострої токсичності даного лікарського засобу, що обмежує дозу.

Зазвичай лейкопенія і нейтропенія виявляються у більш тяжкій формі при застосуванні високих доз, досягаючи у більшості випадків найнижчого рівня між 10-м і 14-м днями після введення цього лікарського засобу; вони зазвичай мають тимчасовий характер, причому рівень лейкоцитів і нейтрофілів у більшості випадків повертається до норми на 21-й день.

Також ймовірні тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.

Вторинний лейкоз. Повідомлялося про випадки виникнення вторинного лейкозу, із передлейкемічною фазою або без неї, у хворих, які одержували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз спостерігається частіше, якщо подібні медикаменти застосовують у комбінації з антинеопластичними лікарський засібами, що руйнують ДНК, у комбінації з променевою терапією, якщо проводилося інтенсивне попереднє терапія хворих цитотоксичними лікарський засібами або при підвищених дозах антрациклінів. Подібним видам лейкозу може передувати латентний період тривалістю від 1 до 3 років (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин є еметогенним. Зазвичай одразу після введення цього лікарського засобу розвивається мукозит/стоматит, у тяжкій формі він може прогресувати протягом кількох днів і призводити до утворення виразок на слизовій оболонці. За 3 тижні терапія у більшості хворих цей побічний ефект зникає.

Функція печінки. Гепатобіліарна система є основним шляхом виведення епірубіцину з організму. До початку терапії епірубіцином і у ході терапія слід оцінювати загальні рівні білірубіну і аспартатамінотрансферази у сироватці крові. У хворих з підвищеним рівнем білірубіну або аспартатамінотрансферази ймовірне зниження кліренсу лікарський засібу зі збільшенням загальної токсичності. Таким пацієнтам рекомендують зниження дози (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Фармакокінетика»). Пацієнтам із тяжкими розладими функції печінки не слід використовувати епірубіцин (див. розділ «Коли не застосовують»).

Функція нирок. Слід регулярно перевіряти рівні креатиніну сироватки крові до початку і у період терапія. Пацієнтам з рівнем креатиніну сироватки крові > 5 мг/дл необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Реакції у місці введення. Флебосклероз може виникнути у результаті ін’єкції у судини невеликого розміру або повторних ін’єкцій у одну і ту ж саму вену. Дотримання рекомендованих методик введення сприяє мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін’єкції (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Екстравазація. Екстравазація епірубіцину у процесі пероральновенного введення може спричиняти місцеві больові відчуття, тяжкі пошкодження тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірно-жирової клітковини) і некроз тканини. При появі ознак екстравазації у ході пероральновенного введення епірубіцину слід одразу припинити інфузію цього лікарського засобу. Побічний ефект екстравазації антрациклінами можна попередити або зменшити за допомогою одразуго використання спеціальної терапії, наприклад, дексразоксаном (див. відповідні інструкції до використання). Біль у пацієнта можна полегшити шляхом охолодження місця ін’єкції з підтриманням охолодженого стану із використанням гіалуронової кислоти і ДМСО. За станом пацієнта слід вести особливо ретельне спостереження у подальшому, оскільки некроз тканин може розвинутися через кілька тижнів. Якщо відбувається екстравазація, слід проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої ділянки.

Інше. Як і за умови використання інших цитотоксичних лікарський засібів, при застосуванні епірубіцину були зареєстровані окремі випадки розвитку тромбофлебіту і тромбоемболії, включаючи легеневу емболію (у деяких випадках летальну).

Синдром лізису пухлини. Епірубіцин може спричиняти гіперурикемію в результаті екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин під впливом цього лікарського засобу (синдром лізису пухлини). Отже, у ході терапія слід контролювати рівні сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну в крові. Гідратація, підлужування сечі та профілактика алопуринолом для попередження гіперурикемії можуть мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій. Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, включаючи епірубіцин, може призвести до тяжких, у т.ч. летальних, інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути призначені, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.

Вплив на резасібивну функцію. Епірубіцин може спричиняти генотоксичний вплив. Чоловікам і жінкам, які приймають епірубіцин, слід використовувати відповідні засоби контрацепції. Пацієнтам, які бажають мати дітей, після завершення терапія цим лікарським засобом слід порекомендувати, за можливості, розглянути питання про отримання генетичної консультації.

Додаткові попередження і запобіжні заходи при інших способах введення

Пероральноміхурове введення. Введення епірубіцину може призводити до появи симптомів хімічного циститу (наприклад дизурії, поліурії, ніктурії, странгурії, гематурії, розладу сечовипускання, некрозу стінки сечового міхура) і зморщування сечового міхура. Особливу увагу слід приділяти проблемам, пов’язаним із катетеризацією (таким як непрохідність уретри через пероральноміхурові пухлини великого розміру).

Інтраартеріальне введення. Інтраартеріальне введення Епісіндану (транскатетерна емболізація артерій з метою терапія локальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) може спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що виникають після пероральновенного використання лікарський засібу) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (ймовірно, пов’язаних із рефлюксом лікарський засібу в артерії шлунка) і стриктури жовчних протоків у результаті медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих тканин.

Додаткові компоненти

Лікарський засіб має у складі метилпарагідроксибензоат, що може викликати алергічні реакції (можливо, із затримкою), а у виняткових випадках – бронхоспазм.

До складу лікарський засібу Епісіндан входить лактоза. Цей лікарський засіб не слід вживати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або розладим мальабсорбції глюкози-галактози.

Вагітність

У період терапія жінкам резасібивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та користуватися ефективними засобами контрацепції.

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні епірубіцину вагітним ймовірне ураження плода.

За умови використання Епісіндану у час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє у період використання цього лікарський засібу, її слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода.

Немає жодних досліджень за участю вагітних жінок. Епісіндан слід використовувати у час вагітності, тільки якщо потенційна користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко. У зв’язку з тим, що багато лікарський засібів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а також у зв’язку з ймовірністю серйозних побічних проявів, спричинених лікарський засібом Епісіндан, у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам слід припинити лактації до початку використання лікарський засібу.

Фертильність

Епірубіцин може викликати пошкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують терапія Епісінданом, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції і, якщо це доречно і можливо, звернутися за порадою до лікаря щодо збереження сперми у зв’язку з ймовірністю необоротного безпліддя, викликаного терапією.

Епісіндан може викликати аменорею і передчасне настання менопаузи у жінок.

Епірубіцин не впливає на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами.

Епісіндан застосовують пероральновенно чи пероральноміхурово; не вводити пероральном’язово або інтратекально.

Пероральновенне введення.

Схема використання при стандартному дозуванні.

При монотерапії Епісінданом як антибластомним лікарський засібом рекомендована доза для дорослих становить 60–90 мг/м² площі поверхні тіла, яку вводять шляхом пероральновенної ін’єкції протягом 5–10 хвилин з інтервалами 21 день.

При виборі схеми дозування слід враховувати гематологічну картину і стан кісткового мозку. При ознаках токсичності, зокрема нейтропенії/нейтропенічної лихоманки і тромбоцитопенії (що може спостерігатися і на 21 день), може виникнути потреба у модифікації дози або затримці введення наступної дози.

Схема використання при призначенні високих доз.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах для терапія раку легенів Епісіндан потрібно вводити відповідно до нижчезазначених схем:

• дрібноклітинний рак легенів у хворих, які раніше не отримували терапія, — 120 мг/м² в 1^-й день кожні 3 тижні;
• недрібноклітинний рак легенів (епідермоїдний, сквамозний та аденокарцинома) у хворих, які раніше не отримували терапія, — 135 мг/м² в 1^-й день або 45 мг/м² в 1^-й, 2^-й, 3^-й дні кожні 3 тижні.

Рак молочної залози.

Дози до 135 мг/м² (при монотерапії Епісінданом) та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), які вводили кожні 3–4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

При ад’ювантній терапії раку молочної залози на початкових стадіях рекомендовані дози варіюють від 100 мг/м² до 120 мг/м² кожні 3–4 тижні.

Лікарський засіб слід вводити шляхом пероральновенної болюсної ін’єкції протягом 5–10 хвилин або пероральновенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.

Рекомендується використовувати нижчі дози (60–75 мг/м² або 105–120 мг/м² у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього терапія із використанням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього віку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом 2–3 послідовних днів.

При застосуванні в комбінованій терапії з іншими протипухлинними лікарський засібами дози Епісіндану слід відповідним чином зменшувати.

Оскільки основним шляхом елімінації лікарський засібу є гепатобіліарна система, пацієнтам з порушеною функцією печінки дозу Епісіндану слід знижувати, щоб уникнути посилення загальної токсичності.

У цілому, якщо рівень білірубіну перебуває в діапазоні 1,4–3 мг/100 мл, а рівень затримки бромсульфофталеїну (БСФ) становить 9–15 %, рекомендується призначати половину звичайної дози.

Якщо ж рівень білірубіну та рівень затримки БСФ перевищують вищезгадані, рекомендується призначати чверть звичайної дози.

Помірне розлади функції нирок не є достатньою причиною для зміни рекомендованих доз через низький рівень екскреції Епісіндану нирками.

Пероральноміхурове введення.

При лікуванні перехідноклітинної папілярної карциноми рекомендується проводити щотижневі інстиляції по 50 мг, які повторюють протягом 8 тижнів. За умови розвитку місцевої токсичності (хімічного циститу) доцільно знизити дозу до 30 мг. При лікуванні карциноми in situ дозу можна підвищити до 80 мг згідно з індивідуальною переносимістю пацієнта.

Для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції поверхневих пухлин рекомендується проводити щотижневі інстиляції по 50 мг, які слід повторювати протягом 4 тижнів, після чого інстиляція тієї ж дози один раз на місяць триває до повного року.

Спосіб використання.

Пероральновенне використання.

Пероральновенне введення через систему для пероральновенних інфузій повинно тривати 5–10 хвилин. Слід переконатись, що голка правильно введена у вену, причому флакон із фізіологічним розчином повинен уже бути встановлений. Ця техніка знижує ризик екстравазації лікарський засібу та забезпечує ймовірність промивання вени фізіологічним розчином наприкінці введення лікарський засібу. Витікання Епісіндану з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз можливий у результаті ін’єкції в тонкі судини або при повторних ін’єкціях в одну і ту саму вену.

Пероральноміхурове використання.

Розчин Епісіндану, який вводять через катетер, повинен лишатися в сечовому міхурі протягом однієї години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. У період інстиляції пацієнт повинен повертатися з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину лікарський засібу на стінки сечового міхура.

Приготування розчину.

Епісіндан слід розводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або стерильній воді для ін'єкцій. Вміст флакона знаходиться під від’ємним тиском. З метою профілактика утворенню аерозолю у період розчинення слід дотримуватися обережності після введення голки у флакон. Слід запобігати вдиханню аерозолю лікарський засібу у період приготування розчину. Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед використанням. Дозволяється лише одноразовий відбір лікарський засібу з флакона.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин слід використати одразу. При неможливості одразуго використання розчин потрібно використати протягом 24 годин за умов зберігання при температурі 2–8 ºС.

При зберіганні розчину для ін’єкцій у холодильнику лікарський засіб може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2–4 години за умов кімнатної температури (15–25 ºС) і похитування флакона з розчином.

Для пероральновенного використання

Слід віддавати перевагу 0,9 % розчину натрію хлориду, оскільки таким чином утворюється ізотонічний розчин, який переноситься краще.

Таблиця 1.

Для пероральноміхурового використання встановлену дозу Епісіндану потрібно завжди розчиняти у 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або стерильної дистильованої води. Після додавання розчинника флакон струшують до повного розчинення лікарський засібу.

Безпека та ефективність використання лікарський засібу дітям не досліджувалися.

Гостре передозування епірубіцином спричиняє тяжку мієлосупресію (переважно у вигляді лейкопенії і тромбоцитопенії), токсичну дію на травний тракт (в основному мукозит) і гострі серцеві ускладнення. Повідомлялося про випадки латентної серцевої недостатності, пов’язаної із використанням антрациклінів, у період від кількох місяців до кількох років після завершення терапія (див. розділ «Особливості використання»). Хворих слід уважно обстежувати. За умови появи симптомів серцевої недостатності хворих слід лікувати традиційними способами.

Терапія симптоматичне. Епірубіцин не виводиться шляхом діалізу.

За частотою небажані реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

У більше ніж 10 % хворих можуть виникати небажані реакції. Найпоширеніші побічні явища включають мієлосупресію, побічну дію на травний тракт, анорексію, алопецію, інфекції.

Таблиця 2.

Пероральноміхурове введення

Оскільки після пероральноміхурового введення реабсорбується тільки невелика кількість активної речовини, тяжкі системні небажані реакції, а також алергічні реакції на даний лікарський засіб зустрічаються рідко. Часто повідомлялося про місцеві реакції, такі як відчуття печіння і часте сечовипускання (полакіурія).

Іноді спостерігається бактеріальний або хімічний цистит (див. розділ «Особливості використання»). Дані небажані реакції є в основному оборотними.

4 роки.

Зберігати у заводській упаковці при температурі не вище 25 ^оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не допускається контакт епірубіцину з розчинами, які мають лужну реакцію, тому що це може спричинити гідроліз лікарський засібу.

Епірубіцин не слід змішувати з гепарином через їх хімічну несумісність, що може призвести до преципітації.

Епісіндан може використовуватися в комбінації з іншими протипухлинними засобами, але їх не рекомендується змішувати.

По 10 або 50 мг у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Сіндан Фарма СРЛ

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Актавіс Італія С.п.А.

Actavis Italy S.p.A.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності:

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

B-dul Ion Mihalache 11, sector 1, Bucharest, 011171, Romania.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.