Епівір таблетки, в/о по 150 мг №60 у флак.

діюча речовина: ламівудин;

1 таблетка має у складі ламівудину 150 мг;

додаткові компоненти: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, Opadry^®YS-1-7706-G білий.

білого кольору, округлі, вкриті оболонкою таблетки з розподільчою рискою і написом GX CJ7 з обох боків.

Противірусні засоби прямої дії. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F05.

Фармакодинаміка.

Основний механізм дії ламівудину – пригнічення зворотної транскриптази ВІЛ. Трифосфат ламівудину є селективним інгібітором реплікації ВІЛ-1 та ВІЛ-2 in vitro, він також активний відносно зидовудинстійких штамів ВІЛ. Ламівудин у комбінації із зидовудином зменшує кількість ВІЛ-1 та збільшує кількість CD4-клітин, а також значно знижує ризик прогресування захворювання та летальності від нього.

Продемонстровано синергізм ламівудину і зидовудину щодо пригнічення реплікації ВІЛ у культурі клітин. Виявлено, що при виникненні резистентності до Епівіру у зидовудинстійких штамів вірусу може відновитися чутливість до зидовудину. In vitro лікарський засіб чинить слабку цитотоксичну дію на лімфоцити периферичної крові, лімфоцитарні та моноцитарно-макрофагальні клітинні лінії і клітини кісткового мозку, що свідчить про його широкий терапевтичний індекс.

Фармакокінетика.

Біодоступність ламівудину становить 80–85 %. Максимальна концентрація у плазмі досягається в середньому через 1 годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг на добу у 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1–1,9 мкг/мл. Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі лікарський засібу з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Використання таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не впливає на фармацевтичну якість лікарський засібу і, отже, на клінічний ефект від його використання. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення у воді таблеток, що містять ламівудин, за умови, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення – 5–7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину у центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2–4 години після перорального використання співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Середній системний кліренс ламівудину – приблизно 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином нирками (> 70 %) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою (< 10 %) – шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, пероральноклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5–7 годин).

Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок незалежно від того, є це наслідком хвороби нирок чи віковим явищем. У таких випадках необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Імовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими лікарський засібами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначне зв’язування з білками та майже повне виведення лікарський засібу у незміненому стані.

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих, однак абсолютна біодоступність розчину для перорального використання (55–65%) була нижча та більш варіабельна у дітей віком до 12 років. Системний кліренс у дітей віком до 12 років був вищий, і знижувався, досягаючи рівня, як у дорослих, близько 12 років (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Дослідження показали, що після одноразового використання рекомендуєтьсяї добової дози Епівіру, як таблеток, так і розчину для перорального використання, досягаються такі ж показники AUC_0-24, як і після дворазового використання (є еквівалентним до дворазового використання у відношенні AUC_0-24). Рекомендовані режими дозування дають змогу досягти середніх показників AUC_0-24 приблизно 7,1–13,7, що є порівнянним з показниками AUC_0-24 при одноразовому режимі дозування у дорослих хворих.

Епівір у комбінації з іншими антиретровірусними лікарський засібами призначений для терапія ВІЛ-інфекції.

Епівір протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до ламівудину або до іншого компонента лікарський засібу в анамнезі.

Імовірність метаболічної взаємодії низька з огляду на обмежений метаболізм лікарський засібу і низький рівень його зв’язування з білками, а також практично повне виведення його нирками у незміненому вигляді.

Ламівудин виводиться здебільшого шляхом активної органічної катіонної секреції. Потрібно враховувати ймовірність взаємодії з лікарський засібами, що застосовуються одночасно з ламівудином, особливо тоді, коли основним шляхом виведення є активна ниркова секреція за участю органічної катіонної транспортної системи (наприклад, триметоприм). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) тільки частково виділяються таким шляхом, тому вони не взаємодіють з ламівудином. Активні речовини, що виводяться переважно способом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, очевидно, не призводять до клінічно значимої взаємодії з ламівудином.

Спостерігається помірне збільшення максимального рівня зидовудину (28 %) при одночасному призначенні зидовудину та ламівудину, хоча загалом концентрація суттєво не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину (див. «Фармакокінетика»).

Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу 160 мг/800 мг (ко-тримоксазол) призводить до збільшення концентрації ламівудину на 40 % у зв’язку з наявністю триметоприму в його складі. Однак якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, корекція дози ламівудину не потрібна (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Результати одночасного використання Епівіру і високих доз ко-тримоксазолу для терапія пневмоній, спричинених Pneumocystis carinii, а також токсоплазмозу не вивчалися.

Ламівудин може пригнічувати пероральноклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні цих двох лікарський засібів. Тому Епівір не рекомендується використовувати у поєднанні із залцитабіном.

Епівір не рекомендується використовувати як монотерапію.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що терапія сучасними антиретровірусними лікарський засібами, включаючи Епівір, не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять використовувати відповідні застережні заходи.

У хворих, які лікуються Епівіром або будь-яким іншим антиретровірусним лікарський засібом, існує ризик розвитку опортуністичних інфекцій та інших ускладнень ВІЛ-інфекції. Тому потрібен ретельний нагляд лікаря, який має досвід терапія хворих з ВІЛ-асоційованими інфекціями.

Ниркова недостатність. У хворих із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності збільшується концентрація ламівудину у плазмі крові внаслідок зниження кліренсу. Тому дози для них слід зменшити (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів. Повідомлялося про високий рівень вірусологічної недостатності та появу резистентності на ранній стадії при сумісному призначенні ламівудину та тенофовіру дизопроксил фумарату та абакавіру, так само як і тенофовіру дизопроксил фумарату та диданозину у режимі дозування 1 раз на день.

Панкреатит: Описано поодинокі випадки панкреатиту у хворих, які приймали Епівір. Однак не до кінця встановлено, пов’язані вони із використанням лікарський засібу чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі перших клінічних (біль у животі, нудота, блювання) або лабораторних симптомів, що вказують на розвиток панкреатиту, терапія Епівіром потрібно припинити до виключення діагнозу панкреатиту.

Лактоацидоз/тяжка гепатомегалія зі стеатозом. При лікуванні ВІЛ-інфекції на тлі використання окремих антиретровірусних аналогів нуклеозидів або їх комбінації, включаючи ламівудин, повідомлялося про випадки лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, інколи з летальним наслідком. В основному ці випадки спостерігались у жінок. Клінічними ознаками, що можуть бути свідченням розвитку лактоацидозу, є загальна слабкість, анорексія та раптове несподіване зниження маси тіла, гастроентерологічні прояви та прояви з боку дихальної системи (диспное та тахіпное). Тому потрібно бути обережними при призначенні Епівіру, особливо пацієнтам з наявними факторами ризику захворювання печінки. Якщо виникають клінічні або лабораторні прояви лактоацидозу або гепатотоксичності (що можуть включати гепатомегалію та стеатоз, навіть при відсутності помітного збільшення трансаміназ), терапія Епівіром потрібно припинити.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні розлади різного ступеня. Повідомлялося про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів пероральноутробно або у постнатальний період. Серед побічних реакцій головним чином повідомлялося про гематологічні розлади (анемія, нейтропенія), метаболічні розлади (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомлялося про пізні неврологічні розлади (гіпертонія, судоми, аномальна поведінка). Чи є неврологічні розлади транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів пероральноутробно, потребує клінічного та лабораторного нагляду та повного обстеження щодо можливості виникнення мітохондріальних дисфункцій за умови появи відповідних ознак та симптомів.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках («горб буйвола») та їх зниження на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози в крові спостерігаються як окремо, так і в комплексі у деяких хворих, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Як і при застосуванні всіх лікарський засібів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів нуклеозидів зворотної транскриптази, існує ймовірність виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних лікарський засібів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, коли має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на даний час невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні прояви перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів у сироватці та глюкози в крові. Терапія розлади розподілу ліпідів проводять відповідно до клінічного стану.

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку терапія антиретровірусними лікарський засібами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають у період перших тижнів або місяців терапія антиретровірусними лікарський засібами. Відповідними прикладами є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно одразу дослідити та за умови потрібності розпочати їх терапія. У період імунного відновлення також повідомлялося про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна – Барре), хоча їх початок є більш варіабельним і може виникати через багато місяців після початку терапія та інколи мати нетипову картину.

Хвороби печінки. Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. За умови сумісного використання з іншими антивірусними лікарський засібами для терапія гепатиту В і С слід звернутися до відповідної інструкції з медичного використання цих лікарський засібів.

Хворі з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик розлади функції печінки у період комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. За умови появи ознак погіршення хвороби печінки у таких хворих слід зважити ймовірність перерви або припинення терапія (див. розділ «Небажані реакції»).

Пацієнти ко-інфіковані вірусом гепатиту В. Клінічні дані свідчать, що у хворих, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, імовірне загострення гепатиту за умови припинення терапія Епівіром, яке може мати більш тяжкі наслідки у хворих із декомпенсацією захворювання печінки. Тому у хворих, інфікованих одночасно ВІЛ і вірусом гепатиту В, потрібно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Остеонекроз. Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи використання кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомлялося головним чином у хворих із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Хворих слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою за умови появи болю, ригідності у суглобах або рухових порушень.

Епівір не можна використовувати із іншими лікарський засібами, що містять ламівудин або емтрицитабін.

Дані про безпеку використання ламівудину у час вагітності у людини обмежені. Дослідження на людях показали, що ламівудин проникає крізь плаценту. Використання лікарський засібу у час вагітності виправдане лише тоді, коли очікувана користь для жінки переважає можливий ризик для плода. Хоча результати досліджень на тваринах не є цілком прогнозованими для людини, дані, отримані в дослідах на кролях, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Повідомлялось про легке минуще підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком розлади функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, матері яких застосовували нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази у час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв’язок цих проявів із використанням нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не стосуються рекомендацій щодо використання антиретровірусних лікарський засібів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Експерти системи охорони здоров’я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам відмовитися від лактації немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції. Після перорального використання ламівудин екскретується у грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1–8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають у грудне молоко, жінкам, які застосовують Епівір, не рекомендується годувати груддю.

Дані клінічних досліджень з цього питання відсутні, фармакологія ламівудину не дає підстав очікувати будь-якого негативного впливу. Проте у період оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів Епівіру.

Терапія Епівіром призначає спеціаліст, який має досвід терапія ВІЛ-інфекції.

Епівір можна вживати незалежно від прийому їжі.

З метою гарантування прийому повної дози лікарський засібу бажано таблетку проковтувати цілою, без подрібнення. Для терапія хворих, які не можуть проковтнути цілу таблетку, можна застосувати лікарський засіб у формі розчину для перорального використання. Або ж таблетку можна подрібнити та додати до невеликої кількості їжі або рідини і вжити одразу.

Дорослі та підлітки з масою тіла не менше 30 кг

Рекомендована доза Епівіру – 300 мг на добу (1 таблетка 2 рази на добу або 2 таблетки 1 раз на добу).

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг

Рекомендована доза Епівіру – ½ таблетки вранці та 1 таблетка ввечері або 1 таблетка та ½ таблетки одночасно 1 раз на добу.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг

Рекомендована доза Епівіру – ½ таблетки 2 рази на добу або 1 таблетка 1 раз на добу.

Діти з масою тіла до 14 кг

Рекомендується вживати лікарський засіб у формі розчину для перорального використання.

Діти віком до 3 місяців

Даних щодо використання лікарський засібу цій віковій групі хворих недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У хворих із помірним і тяжким ступенем ниркової недостатності концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження кліренсу, тому дози для терапія хворих з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшити. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується у тому ж процентному співвідношенні.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Дані, отримані при лікуванні хворих з помірною і тяжкою печінковою недостатністю, показують, що ламівудин не має істотного впливу на функцію печінки. Тому потрібності у корекції дози в цьомза умови немає.

Пацієнти літнього віку

Спеціальних даних немає, однак рекомендується приділяти особливу увагу цій групі хворих у зв’язку з віковими змінами, наприклад зі зниженням функції нирок і розладим гематологічних показників.

Використовувати для терапія дітей з масою тіла від 14 кг. Дітям віком від 3 місяців застосовують лікарський засіб у формі розчину для перорального використання.

Дані про випадки гострого передозування у людей обмежені. Летальних випадків не було, всі пацієнти одужали. Специфічних явищ або симптомів, характерних для передозування, не виявлено.

За умови передозування за пацієнтом потрібно спостерігати і при потрібності здійснювати комплекс стандартної підтримуючої терапії. Оскільки ламівудин діалізується, можна використовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб терапія недостатньо вивчений.

Повідомлялося про певні побічні дії у період терапія ВІЛ-інфекції із використанням Епівіру як самостійно, так і в поєднанні з іншими антиретровірусними лікарський засібами. У багатьох випадках залишилося нез’ясованим, пов’язана побічна дія із використанням лікарський засібу чи вона є наслідком самого захворювання.

Для визначення частоти виникнення побічних ефектів застосовується така класифікація: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Гематологічні показники

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. розділ «Особливості використання»)

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості використання»). Частота цього виникнення залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію лікарський засібів.

З боку нервової системи

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: парестезії. Описані випадки периферичної нейропатії.

З боку дихальної системи:

Часто: кашель, прояви застуди.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, блювання, біль у верхній частині живота, діарея.

Рідко панкреатит, підвищення рівня амілази сироватки.

З боку гепатобіліарної системи:

Нечасто: минуще підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

З боку шкіри

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку опорно-рухового апарату

Часто: артралгія, м’язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Інші

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості використання»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними розладими, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінрезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості використання»).

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у хворих з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або за умови довготривалої антиретровірусної терапії. Частота випадків остеонекрозу невідома (див. розділ «Особливості використання»).

5 років.

Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 60 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., Польща.

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., Poland.

Місцезнаходження виробника та його адреса провадження діяльності.

ГлаксоСмітКляйн Фармасьютикалз С.А., 189, вул. Грюнвальдська, 60-322 Познань, Польща.

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A., 189, Grunwaldzka Str., 60-322 Poznan, Poland.