Ераксис порошок для р-ну д/інф. по 100 мг №1 у флак.

діюча речовина: анідулафунгін;

1 флакон має у складі анідулафунгіну 100 мг;

додаткові компоненти: фруктоза, маніт (Е 421), полісорбат 80, кислота винна.

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору ліофілізований порошок у прозорому флаконі зі скла ємкістю 30 мл, закупореному 20 мм пробкою сірого кольору та алюмінієвою пломбою із системою flip-off.

Протигрибкові засоби для системного використання.

Код АТХ J02A X06.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Анідулафунгін — напівсинтетичний ехінокандин, ліпопептид, синтезований при ферментації засібів Aspergillus nidulans. Анідулафунгін вибірково пригнічує синтазу 1,3-β-D глюкану — важливого ферменту грибкової клітини, що відсутній у клітинах ссавців. Це призводить до розлади формування 1,3-β-D-глюкану, основного компонента стінки грибкової клітини. Анідулафунгін має фунгіцидну активність проти різних видів грибів роду Саndida та активність у ділянках активного росту клітин гіфів гриба Aspergillus fumigatus.

Активність in vitro.

Анідулафунгін проявляв активність in vitro стосовно C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei і C. tropicalis. Клінічну значущість цих даних описано нижче («Клінічна ефективність і безпека»). Штами з мутаціями в зонах «гарячих точок» гена-мішені не піддавалися терапії або характеризувалися як стійкі інфекції. У більшості клінічних випадків застосовували каспофунгін. Однак у експериментах на тваринах ці мутації надають перехресної стійкості до всіх трьох ехінокандинів і тому такі штами класифікуються як стійкі до ехінокандинів, доки не отримано нового клінічного досвіду щодо анідулафунгіну.

Активність анідулафунгіну in vitro проти різних видів Candida несхожа. А саме, мінімальні пригнічувальні концентрації (МПК) анідулафунгіну стосовно C. parapsilosis вищі, ніж до інших видів Candida. Європейський комітет з визначення чутливості до антимікробних засобів (EUCAST) запровадив стандартизовану методику визначення чутливості видів Candida до анідулафунгіну, а також встановив відповідні орієнтувальні граничні концентрації.

Активність in vivo.

При парентеральному введенні анідулафунгін був ефективний проти грибів видів Candida, що було продемонстровано на моделях імунокомпетентних та імуноскомпрометованих мишей та кролів. Використання анідулафунгіну збільшувало виживаність у тварин, а також знижувало навантаження органів видами роду Candida при визначенні у період від 24 до 96 годин після останнього введення лікарський засібу.

Клінічна ефективність і безпека.

Кандидемія та інші форми інвазивного кандидозу.

Безпеку та ефективність анідулафунгіну оцінювали в базовому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому міжнародному дослідженні фази 3 за участю хворих з первинною відсутністю нейтропенії, які мали кандидемію, а також за участю обмеженої кількості хворих з кандидозом глибоких тканин або із захворюванням, при якому утворюється абсцес. Пацієнти з кандидозним ендокардитом, остеомієлітом або менінгітом або ж ті, у кого інфекція була спричинена видом C. krusei, були спеціально виключені з дослідження. Пацієнти були рандомізовані для отримання або анідулафунгіну (використання пероральновенної навантажувальної дози 200 мг, після якої застосували 100 мг пероральновенно 1 раз на добу), або флуконазолу (використання пероральновенної навантажувальної дози 800 мг, після якої застосували 400 мг пероральновенно 1 раз на добу) і стратифіковані за шкалою APACHE II (≤ 20 і > 20) і наявністю чи відсутністю нейтропенії. Терапія застосовували щонайменше 14 діб і не довше 42 діб. Пацієнтам в обох групах дослідження було дозволено перейти на пероральне використання флуконазолу після щонайменше 10 діб пероральновенної терапії за умов, що вони були здатні переносити пероральний лікарський засіб і не мали підвищеної температури щонайменше 24 години, а їх останні аналізи крові на культури патогенів були негативними щодо видів Candida.

Пацієнти, які застосували щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу і які перед початком дослідження виявилися позитивними щодо видів Candida за результатами аналізу на культури з місця, яке звичайно стерильне, були включені в модифіковану популяцію дослідження, куди увійшли всі пацієнти, які отримували терапія (MITT-популяція). У первинному аналізі ефективності, у якому оцінювалася повна відповідь MITT-популяції наприкінці пероральновенної терапії, анідулафунгін порівнювали з флуконазолом у ході попередньо заданого двоетапного статистичного порівняння (спочатку застосовували підхід відсутності переваги, а потім підхід переваги). Успішна повна відповідь повинна була включати клінічне поліпшення та усунення мікробного патогену. За пацієнтами спостерігали впродовж 6 тижнів після закінчення всієї терапії.

256 хворих віком від 16 до 91 року були рандомізовані для терапія і отримали щонайменше одну дозу досліджуваного лікарського засобу. Найбільш поширеним видом серед тих, що були виділені на початковому рівні, виявився C. albicans (63,8 % у групі анідулафунгіну та 59,3 % у групі флуконазолу). Менш поширеними були C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilosis (10,2 %, 13,6 %) і C. tropicalis (11,8 %, 9,3 %), причому в групі анідулафунгіну виявилося 20, 13 і 15 штамів трьох останніх видів відповідно. У більшості хворих бал за шкалою Apache II був ≤ 20, і було дуже мало хворих з нейтропенією.

Дані щодо ефективності, як для всієї сукупності, так і для різних підгруп, представлені в таблиці 1.

Таблиця 1. Успішна повна відповідь у MITT-популяції: первинні та вторинні кінцеві точки

^а Розрахунок: анідулафунгін мінус флуконазол.

^б Із супутньою кандидемією або без неї.

^в Пероральночеревний.

^г Дані представлені для хворих з одиничним патогеном на початковому рівні.

^д 98,3 % довірчі інтервали, які були надалі відкориговані для множинних порівнянь вторинних моментів часу.

Летальність в обох групах (анідулафунгін і флуконазол) представлена нижче в таблиці 2:

Таблиця 2. Летальність

Додаткові дані щодо хворих з нейтропенією

Ефективність анідулафунгіну (у період використання пероральновенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували пероральновенно 1 раз на добу) для дорослих хворих з нейтропенією (яка визначається за критеріями: абсолютне число нейтрофілів ≤ 500 кл/мм³, лейкоцити ≤ 500 кл/мм³ або пацієнт класифікується дослідником як такий, що має нейтропенію на початковому рівні) з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом оцінювали шляхом аналізу об’єднаних даних із 5 проспективних досліджень (одне порівняльне проти каспофунгіну і чотири відкритих непорівняльних). Терапія для хворих тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних хворих перехід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Усього 46 хворих були включені в цей аналіз. Більшість хворих мали лише кандидемію (84,8 %; 39/46). Найбільш поширеними патогенами серед тих, що були виділені на початковому рівні, виявилися C. tropicalis (34,8 %; 16/46), C. krusei (19,6 %; 9/46), C. parapsilosis (17,4 %; 8/46), C. albicans (15,2 %; 7/46) і C. glabrata (15,2 %; 7/46). Успішна повна відповідь наприкінці пероральновенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 26/46 (56,5 %), а наприкінці всієї терапії — 24/46 (52,2 %). Летальність з усіх причин до кінця дослідження (візит подальшого спостереження на 6-му тижні) становила 21/46 (45,7 %).

Ефективність анідулафунгіну для дорослих хворих з нейтропенією (яка визначалася за критерієм: абсолютне число нейтрофілів ≤ 500 кл/мм³ на початковому рівні) і з інвазивним кандидозом оцінювали в перспективному подвійному сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні. Пацієнти, які відповідали критеріям, отримували або анідулафунгін (пероральновенна навантажувальна доза 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосували пероральновенно 1 раз на добу), або каспофунгін (пероральновенна навантажувальна доза 70 мг, після якої 50 мг лікарського засобу застосували пероральновенно 1 раз на добу) (рандомізація 2 : 1). Терапія для хворих тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних хворих перехід на пероральне використання азолів дозволявся після щонайменше 10-добової терапії досліджуваним лікарським засобом. Загалом 14 хворих з нейтропенією і мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом (MITT-популяція) були включені в дослідження (11 у групу анідулафунгіну та 3 – групу каспофунгіну). Більшість хворих мали лише кандидемію. Найбільш поширеними патогенами, виділеними на початковому рівні, були C. tropicalis (4 анідулафунгін, 0 каспофунгін), C. parapsilosis (2 анідулафунгін, 1 каспофунгін), C. krusei (2 анідулафунгін, 1 каспофунгін) і C. ciferrii (2 анідулафунгін, 0 каспофунгін). Успішна повна відповідь наприкінці пероральновенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 8/11 (72,7 %) для анідулафунгіну і 3/3 (100,0 %) для каспофунгіну (різниця -27,3; 95 % ДІ-80,9; 40,3); успішна повна відповідь наприкінці всіх видів терапії спостерігалася з частотою 8/11 (72,7 %) для анідулафунгіну і 3/3 (100,0 %) для каспофунгіну (різниця -27,3; 95 % ДІ-80,9; 40,3). Летальність з усіх причин до візиту подальшого спостереження на 6-му тижні становила 4/11 (36,4 %) для анідулафунгіну і 2/3 (66,7 %) для каспофунгіну.

Пацієнти з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом були ідентифіковані в аналізі об’єднаних даних від чотирьох проспективних відкритих непорівняльних досліджень з однаковим дизайном. Ефективність анідулафунгіну (у період використання пероральновенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували пероральновенно 1 раз на добу) була оцінена для 35 дорослих хворих з нейтропенією, яка у 22 хворих визначалася за критеріями: абсолютне число нейтрофілів ≤500 кл/мм³ або лейкоцитів ≤500 кл/мм³, а 13 хворих були класифіковані дослідником як такі, що мають нейтропенію на початковому рівні. Терапія для всіх хворих тривала щонайменше 14 діб. Для клінічно стабільних хворих перехід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Більшість хворих мали лише кандидемію (85,7 %). Найбільш поширеними патогенами, виділеними на початковому рівні, були C. tropicalis (12 хворих), C. albicans (7 хворих), C. glabrata (7 хворих), C. krusei (7 хворих) і C. parapsilosis (6 хворих). Успішна повна відповідь наприкінці пероральновенної терапії (первинна кінцева точка) спостерігалася з частотою 18/35 (51,4 %), а наприкінці всіх видів терапії – 16/35 (45,7 %). Летальність з усіх причин до 28-го дня становила 10/35 (28,6 %). Успішна повна відповідь наприкінці пероральновенної терапії та наприкінці всіх видів терапії спостерігалася з однаковою частотою 7/13 (53,8 %) у 13 хворих з нейтропенією, які були оцінені дослідником на початковому рівні.

Додаткові дані щодо хворих з інфекціями глибоких тканин

Ефективність анідулафунгіну (у період використання пероральновенної навантажувальної дози 200 мг, після якої 100 мг лікарського засобу застосовували пероральновенно 1 раз на добу) для дорослих хворих з мікробіологічно підтвердженим кандидозом глибоких тканин оцінювалася в аналізі об’єднаних даних із п’яти проспективних досліджень (одне порівняльне і чотири відкритих). Терапія для хворих тривала щонайменше 14 діб. У чотирьох відкритих дослідженнях перехід на пероральну азольну терапію дозволявся після терапії анідулафунгіном, яку проводили упродовж щонайменше від 5 до 10 діб. Усього 129 хворих були включені в цей аналіз. Двадцять один з них (16,3 %) мав супутню кандидемію. Середній бал за шкалою APACHE II становив 14,9 (діапазон: 2—44). Найбільш поширені локалізації інфекції включали пероральночеревну порожнину (54,3 %; 70 з 129), гепатобіліарний тракт (7,0 %; 9 з 129), плевральну порожнину (5,4 %; 7 з 129) і нирку (3,1 %; 4 з 129). Найбільш поширеними патогенами серед тих, що були виділені на початковому рівні з ділянки в глибоких тканинах, виявилися C. albicans (64,3 %; 83 з 129), C. glabrata (31,0 %; 40 з 129), C. tropicalis (11,6 %; 15 з 129) і C. krusei (5,4 %; 7 з 129). Дані про успішну повну відповідь наприкінці пероральновенної терапії (первинна кінцева точка) і наприкінці всієї терапії, а також про летальність з усіх причин до візиту подальшого спостереження на 6-му тижні представлені в таблиці 3.

Таблиця 3. Частота успішної повної відповіді^а і летальності з усіх причин серед хворих з кандидозом глибоких тканин—об’єднаний аналіз

Діти

У проспективному відкритому непорівняльному багатонаціональному дослідженні оцінювали безпеку та ефективність використання анідулафунгіну у 68 дітей віком від 1 місяця до < 18 років з інвазивним кандидозом, включаючи кандидемію (ІКК). Пацієнти були стратифіковані за віком (від 1 місяця до < 2 років, від 2 до < 5 років і від 5 до < 18 років) та отримували анідулафунгін пероральновенно один раз на добу (навантажувальну дозу 3,0 мг/кг у перший день та підтримуючу дозу 1,5 мг/кг на добу після цього) протягом 35 днів з подальшим необов’язковим переходом на пероральний флуконазол (6–12 мг/кг/добу, максимум 800 мг/добу). За пацієнтами спостерігали через 2 та 6 тижнів після закінчення всієї терапії (ЗВТ).

Із 68 хворих, які отримували анідулафунгін, 64 мали мікробіологічно підтверджену інфекцію Candida та пройшли оцінку ефективності у модифікованій популяції всіх хворих, яким було призначено терапія (MITT). Загалом у 61 пацієнта (92,2 %) Candida була виділена лише з крові. Найчастіше виділяли такі патогени: Candida albicans (25 [39,1 %] хворих), Candida parapsilosis (17 [26,6 %] хворих) та Candida tropicalis (9 [14,1 %] хворих). Повну успішну відповідь визначали як клінічну реакцію успіху (одужання або поліпшення) та мікробіологічну реакцію успіху (ерадикація або передбачувана ерадикація). Загальні показники повної успішної відповіді у популяції MITT представлено в таблиці 4.

Таблиця 4. Резюме повної успішної відповіді у вікових групах, популяція MITT

95 % ДІ – точний 95 % довірчий інтервал для біноміальних пропорцій за методом Клоппера – Пірсона; ЗВВТ – закінчення пероральновенної терапії; ЗВТ – закінчення всієї терапії; ПС – подальше спостереження; MITT – модифікована популяція всіх хворих, яким було призначено терапія; N – число суб’єктів у популяції; n – число суб’єктів з відповіддю.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні властивості.

Фармакокінетика анідулафунгіну була описана у здорових добровольців, в особливих підгрупах та у хворих людей, які лікувалися анідулафунгіном. При цьому спостерігалася низька міжсуб’єктна варіабельність системної експозиції лікарський засібу (коефіцієнт варіації становив ~ 25 %). Стан рівноважної концентрації був досягнутий в першу добу після використання навантажувальної дози лікарський засібу (подвійної підтримуючої дози лікарський засібу).

Розподіл.

Фармакокінетика анідулафунгіну характеризується коротким періодом напіврозпаду (0,5—1 год) та об’ємом розподілу величиною 30—50 л, що близький до загального об’єму рідини організму. Анідулафунгін у значній мірі (> 99 %) зв’язується з білками плазми крові людини. Спеціальних досліджень з вивчення розподілу анідулафунгіну в тканинах організму людини не проводилось. У зв’язку з цим на сьогоднішній день відсутня інформація щодо проникнення анідулафунгіну в спинномозкову рідину та/або через гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація.

Печінковий метаболізм анідулафунгіну не спостерігався. Анідулафунгін не є клінічно значущим субстратом, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450. Малоймовірно, що анідулафунгін проявлятиме клінічно значущий вплив на метаболізм лікарський засібів, які метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому Р450.

При фізіологічних рівнях температури та рН анідулафунгін піддається повільному хімічному розпаду до пептидного сполучення з відкритим кільцем, що не має протигрибкової активності. Період напіврозпаду анідулафунгіну in vitro у фізіологічних умовах становить приблизно 24 години. В умовах in vivo сполучення з відкритим кільцем згодом перетворюється до пептидних засібів розпаду та виводиться з організму в основному за рахунок екскреції з жовчю.

Виведення.

Кліренс анідулафунгіну становить близько 1 л/год. Основна фаза періоду напіввиведення анідулафунгіну становить приблизно 24 години, що відповідає більшій частині профілю «концентрація лікарський засібу в плазмі крові — час», а термінальна фаза періоду напіввиведення становить 40—50 годин, що відповідає термінальній елімінаційній фазі цього профілю.

У клінічному дослідженні із використанням одноразової дози здоровим особам вводили мічений радіоактивним ізотопом (¹⁴С) анідулафунгін (~ 88 мг). Приблизно 30 % введеної радіоактивної дози були виведені з фекаліями більше ніж через 9 днів, з яких менше 10 % становив лікарський засіб у незміненому вигляді. З сечею виводилося менше 1 % введеної дози радіоактивного лікарський засібу, що вказує на незначний нирковий кліренс. Через 6 днів після введення лікарський засібу концентрації анідулафунгіну упали нижче за нижню межу кількісного визначення. Через 8 тижнів після введення лікарський засібу в крові, сечі та фекаліях була виявлена незначна кількість радіоактивних сполук.

Лінійність.

Анідулафунгін має лінійну фармакокінетику в широкому діапазоні доз (15—130 мг) при застосуванні лікарський засібу один раз на добу.

Особливі популяції.

Пацієнти з грибковими інфекціями.

Фармакокінетика анідулафунгіну у хворих з грибковими інфекціями є подібною до тієї, що спостерігається у здорових людей, виходячи з результатів популяційних фармакокінетичних аналізів. При застосуванні лікарський засібу в добовій дозі 200/100 мг та при швидкості інфузії 1,1 мг/хв рівноважні максимальна (С_max) та мінімальна (С_min) концентрації можуть становити приблизно 7 та 3 мг/л відповідно з середнім значенням рівноважної AUC приблизно 110 мг·год/л.

Маса тіла.

Зміни фармакокінетики, що виникали через масу тіла, мали незначні клінічні прояви.

Стать.

Концентрації анідулафунгіну в плазмі крові у здорових чоловіків та жінок були подібними. У дослідженнях багаторазових доз за участю хворих кліренс лікарський засібу у чоловіків був дещо швидшим.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що середнє значення кліренсу дещо відрізнялося у групі хворих похилого віку (пацієнти віком ≥ 65 років; медіана кліренсу становить 1,07 л/год) у порівнянні з групою хворих молодшого віку (пацієнти віком < 65 років; медіана кліренсу становить 1,22 л/год), проте діапазон значень кліренсу в цих групах був подібним.

Етнічна приналежність.

Фармакокінетика анідулафунгіну у представників європеоїдної раси, афроамериканців, азіатів та латиноамериканців була подібною.

ВІЛ-позитивні пацієнти.

Незалежно від супутнього використання антиретровірусної терапії корекція дози лікарський засібу у ВІЛ-позитивних хворих без нейтропенії не потрібна.

Печінкова недостатність.

Анідулафунгін не метаболізується у печінці. Фармакокінетика анідулафунгіну вивчалася у хворих з печінковою недостатністю класів А, В і С за класифікацією Чайлда — П’ю. Концентрації анідулафунгіну у хворих з будь-яким ступенем печінкової недостатності не збільшувались. Хоча у хворих з печінковою недостатністю класу С за класифікацією Чайлда — П’ю спостерігалось невелике зниження AUC, це зниження було в межах діапазону рівнів AUC, отриманих при вивченні лікарський засібу у здорових осіб.

Ниркова недостатність.

Анідулафунгін має незначний нирковий кліренс (< 1 %). У клінічному дослідженні за участю хворих з легким, помірним та важким ступенем ниркової недостатності або з термінальною стадією ниркової недостатності (діаліз-залежні пацієнти) фармакокінетика анідулафунгіну у цих хворих була подібною до тієї, що спостерігалась у осіб з нормальною нирковою функцією. Анідулафунгін не піддається діалізу і може призначатися незалежно від часу проведення гемодіалізу.

Діти.

Фармакокінетику анідулафунгіну після використання щонайменше 5 добових доз досліджували у 24 імунокомпрометованих хворих дитячого (2 — 11 років) і підліткового (12 — 17 років) віку з нейтропенією. Рівноважний стан досягався в перший день після навантажувальної дози (що у два рази перевищувала підтримуючу дозу), а рівноважні показники C_max і AUC_ss підвищувалися пропорційно дозі. Показники системної експозиції після використання добової підтримуючої дози на рівнях 0,75 і 1,5 мг/кг/добу в цій популяції були зіставними з такими, що спостерігалися в дорослих після 50 і 100 мг/добу відповідно. Обидві схеми добре переносилися цими пацієнтами.

Фармакокінетику анідулафунгіну вивчали у 66 дітей (віком від 1 місяця до < 18 років) з ІКК у проспективному відкритому непорівняльному педіатричному дослідженні використання навантажувальної дози 3,0 мг/кг та підтримуючої дози 1,5 мг/кг/добу (див. розділ «Фармакодинаміка»). На основі популяційного фармакокінетичного аналізу комбінованих даних, отриманих у дорослих та дітей з ІКК, середні значення рівноважної експозиції (AUC_0-24,ss та C_min,ss) у всіх дітей за віковими групами (від 1 місяця до < 2 років, від 2 до < 5 років і від 5 до < 18 років) були порівнянні з показниками у дорослих, які отримували 200 мг навантажувальної дози та 100 мг/добу підтримуючої дози. Кліренс, скоригований за масою тіла (л/год/кг), та об’єм рівноважного розподілу (л/кг) були подібними у вікових групах.

Терапія інвазивного кандидозу у дорослих та дітей віком від 1 місяця до < 18 років (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакодинаміка»).

Гіперчутливість до активної речовини або до інших компонентів лікарський засібу.

Гіперчутливість до інших медикаментів класу ехінокандинів.

Анідулафунгін не є клінічно значущою субстанцією, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Слід зазначити, що дослідження in vitro не виключають повністю ймовірні взаємодії в умовах in vivo.

Проводилися дослідження взаємодії анідулафунгіну з іншими лікарськими засобами, які можуть призначатися одночасно з ним. При спільному застосуванні анідулафунгіну з циклоспорином, вориконазолом або такролімусом корекція дози жодного з цих медикаментів не рекомендується; при одночасному застосуванні лікарський засібу з амфотерицином В або рифампіцином немає потрібності в корекції дози анідулафунгіну.

Діти.

Дослідження взаємодії медикаментів проводилося лише за участю дорослих.

Використання лікарський засібу Ераксис пацієнтами з Candida ендокардитом, остеомієлітом або менінгітом не досліджували.

Ефективність лікарський засібу оцінювали лише в умовах його використання обмеженою кількістю хворих з нейтропенією (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діти

Використання лікарський засібу Ераксис новонародженим (віком < 1 місяця) не рекомендується. Для терапія новонароджених слід розглянути спектр дії щодо дисемінованого кандидозу, включаючи центральну нервову систему (ЦНС); доклінічні моделі інфекції вказують на те, що для адекватної проникності в ЦНС потрібні більш високі дози анідулафунгіну, що призводить до більш високих доз полісорбату 80, допоміжної речовини. Як повідомляється в публікаціях, високі дози полісорбатів пов’язані з потенційно небезпечною для життя токсичністю у новонароджених.

Клінічні дані, які б підтверджували ефективність та безпеку більш високих доз анідулафунгіну, ніж рекомендується в розділі «Спосіб використання та дози», відсутні.

Вплив на печінку.

Спостерігалося підвищення рівнів ферментів печінки у здорових добровольців та хворих, які лікувалися анідулафунгіном. У деяких хворих із серйозними основними захворюваннями, які одночасно з анідулафунгіном отримували численні медикаменти, спостерігались клінічно значущі розлади з боку печінки. Повідомлялось про поодинокі випадки дисфункції печінки, гепатиту або печінкової недостатності. Пацієнти, у яких на фоні терапія анідулафунгіном спостерігається підвищення рівня печінкових ферментів, мають знаходитись під контролем для своєчасного виявлення ознак погіршення функції печінки та для оцінки ризику/користі продовження терапії анідулафунгіном.

Анафілактичні реакції.

У період використання анідулафунгіну повідомлялося про анафілактичні реакції, включаючи шок. За умови виникнення таких реакцій слід відмінити анідулафунгін і застосувати відповідне терапія.

Реакції, пов’язані з інфузійним введенням лікарський засібу.

У період використання анідулафунгіну були відмічені небажані реакції, пов’язані з інфузійним введенням лікарський засібу, які включали висипання, кропив’янку, патологічний рум’янець, свербіж, диспное, бронхоспазм і гіпотензію. Небажані реакції, пов’язані з інфузійним введенням лікарський засібу, є нечастими, якщо швидкість інфузії не перевищує 1,1 мг/хв.

У доклінічних дослідженнях спостерігалося посилення реакцій, пов’язаних з інфузійним введенням лікарський засібу, при одночасному застосуванні з анестетиками. Клінічна значимість цього явища невідома. Однак, слід проявляти обережність при спільному застосуванні анідулафунгіну та знеболювальних засобів.

Вміст фруктози.

Лікарський засіб Ераксис має у складі фруктозу.

Пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози (СНФ) не слід призначати цей лікарський засіб, якщо в цьому немає гострої потрібності.

У немовлят та дітей молодшого віку (до 2 років) СНФ може бути не діагностована. Пероральновенні медикаменти, що містять фруктозу, можуть бути небезпечними для життя, і їх не слід використовувати цій популяції хворих, якщо немає нагальної клінічної потреби чи альтернатив. Перед тим, як призначити цей лікарський засіб, слід зібрати ретельний анамнез кожного пацієнта щодо симптомів СНФ.

Вміст натрію.

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон, тобто практично вільний від натрію. Про це можна проінформувати хворих, які дотримуються дієти з низьким вмістом натрію.

Лікарський засіб Ераксис можна розводити розчинами, що містять натрій (див. нижче «Підготовка лікарський засібу до використання»), і це слід враховувати у загальній кількості натрію з усіх джерел, який буде отримувати пацієнт.

Використання в час вагітності або лактації.

Анідулафунгін не застосовують у час вагітності.

Невідомо, чи потрапляє анідулафунгін у грудне молоко людини. Рішення щодо продовження/припинення лактації чи терапія анідулафунгіном слід вживати, беручи до уваги перевагу від лактації для дитини або перевагу від терапія анідулафунгіном для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень щодо впливу лікарський засібу на здатність управляти автомобілем та іншими механізмами не проводилося, проте слід брати до уваги інформацію, яка наведена у розділі «Небажані реакції».

Терапія лікарський засібом Ераксис має бути розпочате лікарем, досвідченим у лікуванні інвазивних грибкових інфекцій. Зразки для виділення грибкової культури мають бути відібрані до початку терапії. Терапія може бути розпочата до отримання результатів дослідження цих зразків та після отримання результатів терапія може бути відповідно скоригована.

Дорослі пацієнти (дози та тривалість терапія).

Терапія розпочинають з разової навантажувальної дози в перший день − 200 мг з наступним введенням 100 мг лікарський засібу щодня.

Тривалість терапія залежить від клінічної відповіді пацієнта на терапію. Загалом протигрибкова терапія має бути продовжена протягом щонайменше 14 днів після отримання лабораторних результатів, що підтверджують відсутність грибів

Недостатньо даних щодо використання лікарський засібу довше ніж 35 днів із дозуванням у 100 мг.

Діти (віком від 1 місяця до < 18 років) (дози та тривалість терапія)

Одноразову навантажувальну дозу 3,0 мг/кг (не перевищуючи 200 мг) слід використовувати в перший день з наступною добовою підтримуючою дозою 1,5 мг/кг (не перевищуючи 100 мг).

Тривалість терапія повинна базуватися на клінічній відповіді пацієнта.

Загалом протигрибкова терапія повинна тривати щонайменше 14 днів після останнього позитивного аналізу на грибкову культуру.

Спосіб використання. Ераксис застосовують пероральновенно крапельно. Ераксис не слід використовувати у вигляді болюсної ін`єкції.

Ераксис має бути відновлений водою для ін`єкцій до концентрації 3,33 мг/мл і потім розведений до концентрації 0,77 мг/мл для отримання кінцевого розчину для інфузій. Для дітей об'єм розчину для інфузій, необхідний для введення дози, буде змінюватися залежно від маси тіла дитини. Інструкція з відновлення лікарського засобу перед його використанням описана у підрозділі «Підготовка лікарський засібу до використання».

Підготовка лікарський засібу до використання. Ераксис повинен бути відновлений водою для ін`єкцій і потім розведений ТІЛЬКИ 0,9 % (9 мг/мл) розчином хлориду натрію для інфузій або 5 % (50 мг/мл) розчином глюкози для інфузій. Сумісність відновленого розчину лікарський засібу Ераксис з розчинами для пероральновенного використання та іншими лікарськими засобами, що вводять у вигляді пероральновенної інфузії, окрім 9 мг/мл (0,9 %) розчину хлориду натрію для інфузій або 5 мг/мл (5 %) розчину глюкози для інфузій, не була вивчена. Розчин для інфузій не заморожувати.

Відновлення.

Вміст кожного флакона відновлюють у асептичних умовах із 30 мл води для ін’єкцій, щоб забезпечити концентрацію 3,33 мг/мл. Час відновлення може тривати до 5 хв. Якщо після подальшого розведення в розчині визначаються видимі частки або зміна кольору, розчин не застосовують.

Розведення та інфузія.

Перед використанням лікарський засіби для парентерального введення слід візуально оглянути з метою виявлення видимих твердих часток і зміни кольору, якщо розчин та контейнер дають змогу це зробити. Якщо спостерігаються тверді частки або зміна кольору, розчин не застосовують.

Дорослі пацієнти

Вміст флакона з відновленим розчином у асептичних умовах переносять в ємкість для пероральновенних інфузій, що має у складі або 9 мг/мл (0,9 %) розчин хлориду натрію, або 50 мг/мл (5 %) розчин глюкози для інфузій, щоб отримати відповідну концентрацію лікарський засібу Ераксис. Нижче наведено таблицю розведень до концентрації 0,77 мг/мл для кінцевого розчину для інфузій та інструкції для інфузій для кожної дози.

Вимоги розведення для використання лікарський засібу Ераксис

^А Або 9 мг/мл (0,9 %) натрію хлориду для інфузій, або 50 мг/мл (5 %) глюкози для інфузій.

^Б Концентрація інфузійного розчину 0,77 мг/мл.

Рекомендована швидкість інфузії – не вище 1,1 мг/хв, що еквівалентно 1,4 мл/хв, або 84 мл/год, для відновленого та розведеного розчину, згідно з інструкціями. Випадки реакцій, пов’язаних із введенням інфузії анідулафунгіну, трапляються рідко, якщо швидкість введення не перевищує 1,1 мг/хв.

Діти

Для дітей віком від 1 місяця до < 18 років об’єм розчину для інфузій, необхідний для введення дози, буде змінюватися залежно від маси тіла пацієнта. Відновлений розчин потрібно додатково розвести до концентрації 0,77 мг/мл для отримання кінцевого розчину для інфузій. Рекомендується використовувати програмований шприц або інфузійну помпу. Швидкість інфузії не повинна перевищувати 1,1 мг/хв (еквівалентно 1,4 мл/хв, або 84 мл/год, після відновлення та розведення відповідно до інструкції) (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Особливості використання»).

1. Розрахуйте дозу для пацієнта та відновіть необхідний вміст флакону(-ів) відповідно до інструкції з відновлення, щоб забезпечити концентрацію 3,33 мг/мл (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Особливості використання»)

2. Розрахуйте необхідний об’єм (мл) відновленого анідулафунгіну:

• об’єм анідулафунгіну (мл) = доза анідулафунгіну (мг) ¸ 3,33 мг/мл.

3. Розрахуйте загальний об’єм розчину для введення (мл), необхідний для забезпечення кінцевої концентрації 0,77 мг/мл:

• загальний об’єм розчину для введення (мл) = доза анідулафунгіну (мг) ÷ 0,77 мг/мл.

4. Розрахуйте об’єм розчинника [5 % декстрози для ін’єкцій, USP або 0,9 % хлориду натрію для ін’єкцій, USP (фізіологічний розчин)], необхідний для приготування розчину для введення:

• об’єм розчинника (мл) = загальний об’єм розчину для введення (мл) – об’єм анідулафунгіну (мл)

5. Перенесіть в асептичних умовах необхідні об’єми (мл) анідулафунгіну та 5 % декстрози для ін’єкцій, USP або 0,9 % хлориду натрію для ін’єкцій, USP (фізіологічний розчин) в інфузійний шприц або пакет для в/в інфузій, необхідні для використання.

Будь-які залишки лікарського засобу або відходів слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Пацієнти з розладим функції нирок і печінки.

Корекція дози лікарський засібу не потрібна для хворих з помірним, середнім або тяжким ступенем недостатності печінки, для хворих з будь-яким ступенем недостатності нирок, включаючи хворих, які перебувають на діалізі. Ераксис може бути застосований незалежно від часу проведення гемодіалізу.

Інші спеціальні групи.

Коригування дози для дорослих хворих залежно від статі, маси тіла, етнічної приналежності, наявності ВІЛ-інфекції або для хворих літнього віку не потрібне.

Діти.

Безпека та ефективність лікарський засібу Ераксис не встановлені для новонароджених (віком < 1 місяця).

За умови передозування можуть з’явитися небажані реакції, що описані в розділі «Небажані реакції».

Протягом клінічних випробувань повідомлялось про випадок необережного використання навантажувальної разової дози анідулафунгіну 400 мг. При цьому не повідомлялось про клінічні прояви побічних ефектів. У дослідженні за участю 10 здорових добровольців, яким застосовували навантажувальну разову дозу 260 мг анідулафунгіну з наступним використанням 130 мг анідулафунгіну щодня, не було виявлено токсичності, що потребує обмеження дози. У 3 хворих з 10 спостерігалися безсимптомне підвищення рівня трансамінази (у ≤ 3 рази від верхньої межі норми), що минало. Як і в будь-яких випадках передозування, використовуються загальні заходи терапія, що повинні здійснюватися за потрібності.

У період педіатричного клінічного дослідження один суб’єкт отримав дві дози анідулафунгіну, що становило 143 % від очікуваної дози. Не повідомлялося про клінічні небажані реакції.

Ераксис не діалізується.

1565 хворих у клінічних дослідженнях однократно і багаторазово отримували анідулафунгін пероральновенно: 1308 хворих у дослідженнях фази 2/3 (923 пацієнти з кандидемією/ інвазивним кандидозом, 355 хворих з кандидозом ротової порожнини/стравоходу, 30 хворих з інвазивним аспергільозом) і 257 хворих у дослідженні фази 1.

Профіль безпеки анідулафунгіну базується на даних, отриманих від 840 хворих з кандидемією/інвазивним кандидозом, які застосовували лікарський засіб у рекомендованих дозах 100 мг на добу в ході 9 досліджень. Спочатку в трьох дослідженнях (одне з них — порівняльне дослідження щодо флуконазолу, два інші — непорівняльні) досліджувалося 204 пацієнти; середня тривалість пероральновенного використання лікарського засобу цими пацієнтами становила 13,5 доби (діапазон: 1—38 діб), а 119 хворих застосовували анідулафунгін протягом ≥ 14 діб. У шести додаткових дослідженнях (два з них — порівняльні щодо каспофунгіну та 4 — непорівняльні) досліджувалося 636 хворих, включаючи 53 пацієнти з нейтропенією та 131 пацієнта з інфекцією глибоких тканин; середня тривалість пероральновенного використання лікарського засобу пацієнтами з нейтропенією та пацієнтами з інфекцією глибоких тканин у цих дослідженнях становила 10,0 доби (діапазон: 1—42 доби) і 14,0 доби (діапазон: 1—42 доби) відповідно. Небажані реакції зазвичай були від слабких до помірних і рідко призводили до відміни лікарський засібу.

Небажані реакції, пов’язані з інфузіями, що спостерігалися в клінічних дослідженнях у період використання анідулафунгіну, приведені нижче, включаючи патологічний рум’янець, припливи, свербіж, висипання і кропив’янку.

Всі небажані реакції (MedDRA), які виникли у 840 осіб внаслідок використання анідулафунгіну у дозуванні 100 мг, перераховані нижче.

Класифікація частоти побічних реакцій: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000) та частота невідома (частоту не можна оцінити з наявних даних). У кожній групі за частотою небажані реакції представлені в порядку зниження їх серйозності.

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи. Нечасті: коагулопатія.

Розлади з боку імунної системи. Частота невідома: анафілактичний шок, анафілактична реакція (див. розділ «Особливості використання»).

Метаболічні та аліментарні розлади. Дуже часті: гіпокаліємія; часті: гіперглікемія.

Розлади з боку нервової системи. Часті: судоми, головний біль.

Судинні розлади. Часті: артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія; нечасті: патологічний рум’янець, припливи.

Розлади з боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та медіастинальні розлади. Часті: бронхоспазм, диспное.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часті: діарея, нудота; часті: блювання; нечасті: біль у верхній частині живота.

Розлади з боку гепатобіліарної системи. Часті: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази крові, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну крові, холестаз; нечасті: підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Часті: висипання, свербіж; нечасті: кропив’янка.

Розлади з боку ниркової та сечовидільної системи. Часті: підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні розлади та розлади в місці введення. Нечасті: біль у місці введення лікарський засібу.

Діти

Безпеку використання анідулафунгіну досліджували у 68 дітей (віком від 1 місяця до < 18 років) з ІКК у проспективному відкритому непорівняльному педіатричному дослідженні (див. розділ «Фармакодинаміка»). Частоту певних гепатобіліарних побічних реакцій, включаючи підвищення аланінамінотрансферази (АЛT) та підвищення аспартатамінотрансферази (АСT), з більшою частотою спостерігали у дітей (7–10 %), ніж у дорослих (2 %). Хоча цьому могли сприяти вірогідність або тяжкість основного захворювання, не можна виключати, що гепатобіліарні небажані реакції частіше виникають у дітей порівняно з дорослими.

Звітування про підозрювані небажані реакції

Звітування про підозрювані небажані реакції є важливим. Це дає змогу постійно відслідковувати співвідношення ризику і користі, пов’язаних із використанням лікарського засобу. Спеціалістів охорони здоров’я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції.

3 роки.

Зберігати у холодильнику (2-8 ºC). Дозволяється зміна температури до 25 °С протягом 96 годин. Після зміни температурних умов зберігання порошок може бути повернений у холодильник.

Відновлений розчин.

Відновлений розчин можна зберігати при температурі до 25 °С протягом 24 годин.

Готовий розчин для інфузій.

Готовий розчин для інфузій можна зберігати при температурі до 25 °С протягом 48 годин.

Не заморожувати.

Ераксис не можна змішувати з іншими лікарськими засобами або розчинами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб використання та дози».

Порошок у флаконі. По 1 флакону в картонній упаковці.

За рецептом.

Фармація і Апджон Компані ЛЛС.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

7000 Портедж Роуд, Каламазу, Мічиган (МІ) 49001, США.