Ербітукс розчин д/інф. 5 мг/мл по 20 мл у флак.

діюча речовина: цетуксимаб;

1 мл розчину має у складі 5 мг цетуксимабу;

додаткові компоненти: натрію хлорид, гліцин, полісорбат 80, кислоти лимонної моногідрат, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.

Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин, практично вільний від видимих часток.

Антинеопластичні засоби. Моноклональні антитіла та кон’югати антитіла з лікарським засобом. Інгібітори EGFR (рецепторів епідермального фактора росту). Цетуксимаб.

Код АТХ L01F E01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Цетуксимаб ‒ це химерне моноклональне антитіло класу IgG1, специфічна дія якого спрямована на рецептори епідермального фактора росту (EGFR).

EGFR залучені до сигнального каскаду, який регулює життєздатність клітин, клітинний цикл, ангіогенез, міграцію клітин та клітинні інвазії/метастазування.

Афінність зв’язування цетуксимабу з EGFR приблизно в 5−10 разів вища за афінність зв’язування з ендогенними лігандами. Цетуксимаб блокує зв’язування ендогенних лігандів з EGFR, що призводить до інгібування функціонування рецепторів. Далі він індукує інтерналізацію EGFR, що може призводити до негативної регуляції EGFR. Цетуксимаб також сенсибілізує цитотоксичні імунні ефекторні клітини відносно EGFR-експресуючих пухлинних клітин (антитілозалежна клітиноопосередкована цитотоксичність, ADCC).

Цетуксимаб не зв’язується з іншими рецепторами, що належать до сімейства HER.

Білковий засіб протоонкогену RAS (саркома щурів) є центральним низхідним трансдуктором сигналу від EGFR. У пухлинах активація RAS за участю EGFR сприяє EGFR-опосередкованому зростанню проліферації, життєздатності та продукуванню проангіогенних факторів.

RAS належить до сімейства онкогенів, які найчастіше активуються у людини при захворюванні на рак. Мутації генів RAS на певних чутливих до змін екзонах 2, 3 та 4 призводять до суттєвої активації білків RAS незалежно від сигнального каскаду EGFR.

Фармакодинамічні ефекти

У дослідженнях in vitro та in vivo цетуксимаб інгібує проліферацію та індукує апоптоз пухлинних клітин людини, які експресують EGFR. In vitro цетуксимаб інгібує вироблення ангіогенних факторів клітинами пухлин та блокує міграцію ендотеліальних клітин. In vivo цетуксимаб інгібує експресію ангіогенних факторів клітинами пухлин та спричиняє зниження неоваскуляризації та метастазування пухлин.

Імуногенні властивості

Розвиток людських антихимерних антитіл (НАСА) – це ефект, притаманний класу моноклональних химерних антитіл. Сучасні дані щодо розвитку НАСА обмежені. Загалом придатні для вимірювання титри НАСА були знайдені у 3,4 % хворих, які брали участь у дослідженнях, причому у дослідженнях за основними показаннями частота розвитку цих антитіл знаходилась у межах від 0 % до 9,6 %. Дотепер не було зроблено висновку щодо нейтралізуючого ефекту НАСА відносно дії цетуксимабу. Наявність НАСА не корелювала з розвитком реакцій гіперчутливості або будь-якими іншими побічними реакціями на цетуксимаб.

Колоректальний рак

Для імуногістохімічного виявлення експресії EGFR в зразках пухлин використовувався діагностичний тест (EGFR pharmDx). Пухлина вважалася EGFR-експресуючою, якщо можна було ідентифікувати одну забарвлену клітину. Приблизно 75 % хворих з метастатичним колоректальним раком, які були обстежені для участі у клінічних дослідженнях, мали EGFR-експресуючі пухлини і, таким чином, вважались придатними для терапія цетуксимабом. Ефективність та безпека використання цетуксимабу для терапія хворих з пухлинами, в яких не було виявлено EGFR, не були встановлені.

Дані клінічних досліджень показують, що пацієнти з метастатичним колоректальним раком та активуючими мутаціями генів RAS з високою ймовірністю не отримуватимуть переваг від терапія цетуксимабом або комбінацією цетуксимабу з хіміотерапією і що додавання цетуксимабу до режиму FOLFOX4 спричиняє суттєвий негативний вплив на період виживання без прогресування захворювання (PFS).

Використання цетуксимабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією вивчалося в 5 рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях і в кількох додаткових дослідженнях. У 5 рандомізованих дослідженнях брали участь загалом 3734 пацієнти з метастатичним колоректальним раком, у яких була виявлена експресія EGFR і які мали загальний статус ≤ 2 за шкалою ECOG (Східної об’єднаної групи з онкології). Більшість хворих, які брали участь у дослідженнях, мали загальний статус ≤ 1 за шкалою ECOG.

В усіх дослідженнях цетуксимаб призначався згідно з рекомендаціями, наведеними у розділі «Спосіб використання та дози».

У 4 рандомізованих контрольованих дослідженнях (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 та CA225025) статус екзону 2 гена KRAS був визнаний прогностичним фактором для терапія цетуксимабом. Статус KRAS був визначений для 2072 хворих. Для результатів досліджень EMR 62 202-013 та EMR 62 202-047 було проведено подальший ретроспективний аналіз, в якому були визначені також інші мутації генів RAS (NRAS та KRAS) додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Проведення ретроспективного аналізу було неймовірне лише у дослідженні EMR 62 202-007.

Цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією

• Дослідження EMR 62 202-013 ‒ це рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з попередньо не лікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, іринотекану та інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFIRI) з однією хіміотерапією. Частка хворих з пухлинами KRAS дикого типу серед хворих, які підлягали оцінці на статус KRAS, становила 63 %. Для оцінки статусу RAS для усіх оцінюваних зразків, отриманих у хворих із пухлинами KRAS дикого типу, були визначені інші мутації додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Група хворих із мутаціями генів RAS складається із хворих з відомими мутаціями екзону 2 гена KRAS, а також із хворих з додатково виявленими мутаціями генів RAS.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 1.

Таблиця 1

ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFIRI ‒ іринотекан плюс інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, OS ‒ загальний період виживання, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), PFS ‒ період виживання без прогресування захворювання.

• Дослідження EMR 62 202-047 ‒ це рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з попередньо не лікованим метастатичним колоректальним раком. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, оксаліплатину та тривалих інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFOX4) з однією хіміотерапією. Частка хворих з пухлинами KRAS дикого типу серед хворих, які підлягали оцінці на статус KRAS, становила 57 %. Для оцінки статусу RAS для усіх оцінюваних зразків, отриманих у хворих із пухлинами KRAS дикого типу, були визначені інші мутації додатково до мутацій екзону 2 гена KRAS. Група хворих з мутаціями генів RAS складається із хворих з відомими мутаціями екзону 2 гена KRAS, а також із хворих з додатково виявленими мутаціями генів RAS.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 2.

Таблиця 2

ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFOX4 ‒ оксаліплатин плюс тривалі інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), OS ‒ загальний період виживання, PFS − період виживання без прогресування захворювання, «-» ‒ не піддається оцінці.

При лікуванні хворих з мутаціями генів RAS спостерігався негативний вплив додавання цетуксимабу.

• Дослідження FIRE-3 ‒ це багатоцентрове рандомізоване дослідження, в якому брали участь пацієнти з метастатичним колоректальним раком з диким типом екзону 2 гена KRAS. У дослідженні порівнювали комбінації іринотекану та інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти (FOLFIRI) з цетуксимабом або бевацизумабом. Оцінку статусу генів RAS було проведено для зразків пухлин з диким типом екзону 2 гена KRAS, отриманих у 407 хворих, що становило 69 % загальної групи (592 пацієнти). У цій групі 342 пацієнти мали пухлини з RAS дикого типу, тоді як мутації генів RAS були виявлені у 65 хворих.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 3.

Таблиця 3

ДІ ‒ довірчий інтервал, FOLFIRI ‒ іринотекан плюс інфузії 5-фторурацилу/фолінової кислоти, OS ‒ загальний період виживання, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді (пацієнти з повною або частковою відповіддю), PFS ‒ період виживання без прогресування захворювання.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Імуногістохімічне визначення експресії EGFR не проводилось, оскільки більше ніж 90 % хворих з плоскоклітинним раком голови та шиї мають EGFR-експресуючі пухлини.

Цетуксимаб у комбінації з променевою терапією для терапія локально поширеного захворювання

• Дослідження EMR 62 202-006 – це рандомізоване дослідження, в якому порівнювали комбінацію цетуксимабу та променевої терапії з однією променевою терапією при лікуванні хворих з локально поширеним плоскоклітинним раком голови та шиї. Терапія цетуксимабом у дозах, рекомендованих у розділі «Спосіб використання та дози», починалась за один тиждень до початку променевої терапії та продовжувалась до кінця терміну променевої терапії.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 4.

Таблиця 4

ДІ ‒ довірчий інтервал, OS ‒ загальний період виживання, «+» ‒ верхня межа не була досягнута.

При додаванні цетуксимабу до променевої терапії більш виражені переваги отримували пацієнти з оптимістичним прогнозом, зробленим на підставі оцінки стадії пухлини, індексу загального стану Карновського (KPS) та віку пацієнта. Для хворих з KPS ≤ 80 та віком від 65 років клінічних переваг при застосуванні цієї комбінації не було продемонстровано.

Використання цетуксимабу в комбінації з хіміопроменевою терапією до цього часу достатньо не досліджувалося, тому співвідношення переваг та ризиків такого використання ще не встановлено.

Цетуксимаб у комбінації з хіміотерапією із використанням сполук платини при рецидивуючому та/або метастатичному перебігу захворювання

• Дослідження EMR 62 202-002 ‒ це рандомізоване дослідження терапія хворих з рецидивуючим та/або метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, які раніше не проходили курсів хіміотерапії. У дослідженні порівнювали комбінацію цетуксимабу, цисплатину або карбоплатину та інфузій 5-фторурацилу з однією хіміотерапією. Терапія в групі цетуксимабу налічувало до 6 циклів хіміотерапії із використанням сполук платини в комбінації з цетуксимабом, після чого до початку прогресування захворювання проводилась підтримуюча терапія із використанням цетуксимабу.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 5.

Таблиця 5

ДІ ‒ довірчий інтервал, СТХ ‒ хіміотерапія на основі сполук платини, ORR ‒ об’єктивний коефіцієнт відповіді, OS ‒ загальний період виживання, PFS ‒ період виживання без прогресування захворювання.

При додаванні цетуксимабу до хіміотерапії із використанням сполук платини більш виражені переваги отримували пацієнти з оптимістичним прогнозом, зробленим на підставі оцінки стадії пухлини, індексу загального стану Карновського (KPS) та віку пацієнта. На відміну від періоду виживання без прогресування захворювання, у хворих з KPS ≤ 80 і віком від 65 років не було продемонстровано клінічних переваг стосовно загального періоду виживання.

Цетуксимаб як монотерапія рецидивуючого та/або метастатичного захворювання за умови неефективності попередньої хіміотерапії

• Дослідження EMR 62 202-016 ‒ це відкрите дослідження використання цетуксимабу для терапія хворих з рецидивуючим або метастатичним плоскоклітинним раком голови та шиї, у яких попередній курс хіміотерапії першої лінії виявився неефективним. Дослідження проводилось за участю однієї групи хворих у складі 103 осіб.

Дані ефективності, отримані в цьому дослідженні, узагальнено в таблиці 6.

Таблиця 6

ДІ ‒ довірчий інтервал, DCR ‒ пацієнти з повною відповіддю, частковою відповіддю або стабільним станом впродовж щонайменше 6 тижнів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості цетуксимабу вивчали у клінічних дослідженнях при його застосуванні як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією чи променевою терапією. При пероральновенному введенні щотижневих інфузій в дозах від 5 до 500 мг/м² площі поверхні тіла цетуксимабу притаманна дозозалежна фармакокінетика.

При введенні початкової дози 400 мг/м² площі поверхні тіла середній об’єм розподілу цетуксимабу приблизно еквівалентний судинному простору (2,9 л/м² з діапазоном від 1,5 до 6,2 л/м²). Середнє значення С_max (± стандартне відхилення) становить 185 ± 55 мкг/мл. Середній кліренс на 1 м² площі поверхні тіла становить 0,022 л/годину. При введенні рекомендованих доз цетуксимаб має тривалий період напіввиведення з діапазоном від 70 до 100 годин.

Сироваткова концентрація цетуксимабу досягає рівноважних значень через три тижні після початку монотерапії. Середня максимальна концентрація цетуксимабу становить 155,8 мкг/мл на 3-му тижні та 151,6 мкг/мл на 8-му тижні терапія, тоді як відповідна середня мінімальна концентрація становить 41,3 та 55,4 мкг/мл відповідно. У дослідженні комбінованої терапії з іринотеканом середня мінімальна концентрація цетуксимабу становила відповідно 50 мкг/мл на 12-му тижні та 49,4 мкг/мл на 36-му тижні.

Описано кілька можливих шляхів метаболізму антитіл. До усіх цих шляхів залучені процеси біодеградації антитіл до менших молекул, тобто низькомолекулярних пептидів або амінокислот.

Фармакокінетика в окремих груп хворих

Об’єднаний аналіз даних усіх клінічних досліджень показав, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не залежать від раси, статі, віку та стану нирок і печінки хворих.

Дотепер у дослідженнях брали участь лише пацієнти з адекватними нирковою та печінковою функціями (сироватковий креатинін ≤ 1,5 раза, трансамінази ≤ 5 разів та білірубін ≤ 1,5 раза вище верхньої межі норми).

Пацієнти педіатричної групи

У дослідженні фази І, яке проводилось за участю хворих педіатричної групи (віком від 1 до 18 років) із солідними пухлинами, що важко піддаються хіміотерапії, цетуксимаб призначався у комбінації з іринотеканом. Фармакокінетичні результати, одержані у цьому дослідженні, були подібні до результатів, одержаних у дорослих.

Терапія хворих з метастатичним колоректальним раком з RAS дикого типу та експресією рецепторів епідермального фактора росту EGFR:

• у комбінації з хіміотерапією на основі іринотекану або тривалих інфузій 5-фторурацилу/фолінової кислоти та оксаліплатину як перша лінія терапії;
• як монотерапія за умови неефективності попередньої хіміотерапії на основі оксаліплатину або іринотекану, а також при непереносимості іринотекану.

Терапія хворих із плоскоклітинним раком голови та шиї:

• у комбінації з променевою терапією для терапія локально поширених форм як перша лінія терапії;
• у комбінації з хіміотерапією на основі сполук платини для терапія рецидивуючих та/або метастатичних пухлин;
• як монотерапія рецидивуючих та/або метастатичних пухлин за умови неефективності попередньої хіміотерапії.

Ербітукс протипоказаний пацієнтам з відомими тяжкими реакціями гіперчутливості на цетуксимаб (3 або 4 ступінь за критеріями СТСАЕ (Загальні термінологічні критерії для побічних реакцій, Національний інститут раку США)).

Комбінація Ербітуксу з хіміотерапією із використанням оксаліплатину протипоказана пацієнтам з мутаціями або невідомим статусом генів RAS (див. розділ «Особливості використання»).

Перед тим, як розпочати комбіновану терапію, слід також врахувати протипоказання для використання супутніх хіміотерапевтичних засобів або променевої терапії.

Забороняється змішувати Ербітукс з іншими лікарськими засобами, за винятком наведених у розділі «Спосіб використання та дози»

При проведенні комбінованої терапії з лікарський засібами платини може зростати частота випадків тяжкої лейкопенії або тяжкої нейтропенії, що може призвести до зростання частоти інфекційних ускладнень, таких як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис, порівняно із такою за умови проведення тільки хіміотерапії із використанням сполук платини.

При проведенні комбінованої терапії з фторпіримідинами спостерігалося зростання частоти випадків ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда та застійну серцеву недостатність, а також випадків долонно-підошовного синдрому (долонно-підошовної еритродизестезії), порівняно з такою при застосуванні лише фторпіримідинів.

При проведенні комбінованої терапії з капецитабіном та оксаліплатином (XELOX) може зростати частота випадків тяжкої діареї.

В офіційному дослідженні лікарських взаємодій було показано, що фармакокінетичні характеристики цетуксимабу не змінюються при одночасному введенні з разовою дозою іринотекану (350 мг/м² площі поверхні тіла). Аналогічно при одночасному введенні з цетуксимабом не змінюються фармакокінетичні характеристики іринотекану.

Інших офіційних досліджень лікарських взаємодій цетуксимабу не проводилось.

Інфузійні реакції, включаючи анафілактичні реакції

У період терапія часто можуть спостерігатися тяжкі інфузійні реакції, включаючи анафілактичні реакції, які у деяких випадках можуть призводити до летальних наслідків. За умови розвитку серйозних інфузійних реакцій потрібно одразу та остаточно припинити терапію цетуксимабом та розпочати невідкладне терапія, якщо це потрібно. Деякі з цих реакцій можуть бути анафілактичними чи анафілактоїдними за своєю природою або пов’язаними із синдромом вивільнення цитокінів (CRS). Прояви інфузійних реакцій можуть розвиватися у період першої інфузії або через кілька годин після її завершення, а також у період введення наступних інфузій.

Хворих слід попередити про ймовірність розвитку відстрочених реакцій та про необхідність звертатись до лікаря при появі симптомів або ознак інфузійних реакцій. Прояви можуть включати бронхоспазм, кропив’янку, підвищення або зниження артеріального тиску, втрату свідомості або шок. У поодиноких випадках спостерігались стенокардія, інфаркт міокарда або зупинка серця.

Анафілактичні реакції, наприклад, зумовлені перехресною взаємодією попередньо вироблених IgE-антитіл з цетуксимабом, можуть розвинутися вже впродовж кількох хвилин після початку введення першої інфузії. Такі реакції зазвичай призводять до бронхоспазму або кропив’янки і можуть розвиватися, незважаючи на проведену премедикацію. Ризик розвитку анафілактичних реакцій суттєво зростає у хворих з алергією на червоне м’ясо або укуси кліщів в анамнезі або у хворих з позитивними результатами визначення IgE-антитіл до цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пацієнтам цетуксимаб можна вводити лише після уважної оцінки переваг та ризиків використання з розглядом альтернативних методів терапія і лише під ретельним наглядом кваліфікованих медичних працівників із забезпеченням доступу до реанімаційного обладнання.

Першу дозу лікарський засібу слід вводити повільно, зі швидкістю не більше 5 мг/хв, а ретельний моніторинг фізичного стану пацієнта проводити щонайменше впродовж 2 годин після введення інфузії. Якщо у період першої інфузії впродовж перших 15 хвилин розвиваються інфузійні реакції, інфузію слід перервати і провести ретельну оцінку переваг та ризиків подальшого використання лікарський засібу, включаючи аналіз того, чи можуть у пацієнта з’явитись IgE-антитіла перед введенням наступної інфузії.

Якщо інфузійні реакції розвиваються у період першої інфузії пізніше або у період наступних інфузій, подальші дії залежать від ступеня їхньої тяжкості:

• 1-й ступінь: продовження інфузії з повільною швидкістю під ретельним наглядом;
• 2-й ступінь: продовження інфузії з повільною швидкістю та негайне терапія симптомів інфузійних реакцій;
• 3-й та 4-й ступінь: негайне припинення інфузії, невідкладне терапія симптомів та протипоказання до подальшого використання цетуксимабу.

Синдром вивільнення цитокінів (CRS) зазвичай розвивається у межах 1 години після завершення інфузії та менш часто призводить до розвитку бронхоспазму та кропив’янки. Загалом найтяжчі форми CRS спостерігаються після введення першої інфузії.

Легкі або помірні інфузійні реакції є дуже поширеними і проявляються такими симптомами, як гарячка, озноб, запаморочення та задишка; вони переважно пов’язані у часі з першою інфузією цетуксимабу. За умови розвитку легких або помірних інфузійних реакцій можна знизити швидкість інфузії. Усі подальші інфузії рекомендується вводити з такою зниженою швидкістю.

Пацієнти повинні перебувати під ретельним медичним наглядом, особливо у період першої інфузії. Особливу увагу рекомендується приділяти пацієнтам з ослабленим загальним станом та існуючими серцево-легеневими захворюваннями.

Дихальні розлади

При застосуванні Ербітуксу повідомлялося про випадки інтерстиціальних хвороб легень (ІХЛ), у т. ч. з летальним наслідком, у хворих, більшість з яких належала до японської популяції.

Відомо, що випадки ІХЛ пов’язані із супутніми та/або обтяжуючими факторами, такими як супутня хіміотерапія, а летальні наслідки часто спостерігались при попередньо існуючих легеневих захворюваннях. Тому пацієнти із такими факторами повинні знаходитись під ретельним контролем. За умови появи симптомів (таких як задишка, кашель, лихоманка) або за наявності результатів рентгенологічних обстежень, що дають змогу припустити наявність ІХЛ, слід одразу провести відповідну діагностику.

При виявленні інтерстиціальних хвороб легень потрібно припинити використання цетуксимабу та розпочати відповідне терапія.

Шкірні реакції

Основними побічними реакціями на використання цетуксимабу є шкірні реакції, які можуть набувати тяжкого перебігу, особливо при комбінації з хіміотерапією. У період терапії зростає ризик розвитку вторинних інфекцій (переважно бактеріального походження). Повідомлялося про випадки стафілококового токсичного епідермального некролізу, некротизуючого фасциїту та сепсису, деякі з них були летальними (див. розділ «Небажані реакції»).

За умови розвитку шкірних реакцій, які є дуже поширеними, може бути потрібне переривання або припинення терапія. За клінічними протоколами терапія для профілактики шкірних реакцій передбачається використання пероральних лікарський засібів тетрацикліну (6−8 тижнів) та місцеве використання 1 % крему гідрокортизону зі зволожувачем. Для терапія шкірних реакцій застосовували місцеві лікарський засіби кортикостероїдів помірної або сильної дії або пероральні лікарський засіби тетрацикліну.

За умови розвитку серйозних шкірних реакцій (≥ 3 ступеня за СТСАЕ) або при непереносимості використання цетуксимабу потрібно перервати. Поновлення терапії ймовірне лише при зниженні тяжкості реакції до 2-го ступеня. Якщо серйозні шкірні реакції розвиваються вперше, терапія може бути поновлено без зміни дозування.

Якщо серйозні шкірні реакції розвиваються вдруге або втретє, використання цетуксимабу слід перервати знову. Терапію можна поновити лише після зниження тяжкості реакції до 2-го ступеня із використанням нижчих доз (200 мг/м² площі поверхні тіла після другого випадку та 150 мг/м² площі поверхні тіла після третього випадку).

Якщо серйозні шкірні реакції розвиваються вчетверте або якщо у період переривання терапія їхня тяжкість не зменшується до 2-го ступеня, потрібно остаточно припинити терапію із використанням цетуксимабу.

Електролітний дисбаланс

У період терапія часто спостерігається поступове зниження сироваткових рівнів магнію, що може призводити до тяжкої гіпомагніємії. Гіпомагніємія є оборотною при відміні цетуксимабу. Крім того, внаслідок діареї може розвинутися гіпокаліємія. Також може розвинутися гіпокальціємія; зокрема, при проведенні комбінованої хіміотерапії з лікарський засібами платини частота випадків тяжкої форми гіпокальціємії може зростати.

Визначення сироваткового рівня електролітів рекомендується проводити до початку та періодично у період терапії цетуксимабом. За умови потрібності рекомендується проведення замісної терапії електролітами.

Нейтропенія та пов’язані з нею інфекційні ускладнення

При застосуванні цетуксимабу в комбінації з хіміотерапією на основі сполук платини у хворих підвищується ризик розвитку тяжкої нейтропенії, внаслідок чого можуть розвинутися інфекційні ускладнення, такі як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис. Такі пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, особливо за наявності шкірних уражень, мукозиту або діареї, які можуть сприяти розвитку інфекцій (див. розділ «Небажані реакції»).

Серцево-судинні розлади

При лікуванні плоскоклітинного раку голови та шиї і колоректального раку спостерігалось зростання частоти тяжких та іноді летальних серцево-судинних ускладнень та летальних наслідків їх терапія. У деяких дослідженнях спостерігався зв’язок таких випадків з віком ≥ 65 років та станом хворих. При призначенні цетуксимабу слід враховувати загальний стан та стан серцево-судинної системи хворих, а також супутнє терапія лікарський засібами з кардіотоксичними властивостями, зокрема фторпіримідинами.

Розлади з боку органа зору

Пацієнти з ознаками та симптомами кератиту, такими як загострення або погіршення запалення очей, сльозотеча, світлочутливість, затуманення зору, біль в очах та/або почервоніння очей, повинні одразу звернутися до лікаря-офтальмолога.

При підтвердженні діагнозу виразкового кератиту терапія Ербітуксом слід перервати або припинити. При діагностуванні кератиту слід уважно зважити переваги та ризики подальшого терапія.

Ербітукс обережно слід призначати пацієнтам з кератитом, виразковим кератитом або тяжкою формою сухості очей в анамнезі. Носіння контактних лінз є додатковим фактором ризику розвитку кератиту та виразкового кератиту.

Колоректальний рак у хворих з мутаціями генів RAS

Ербітукс не слід використовувати для терапія хворих з колоректальним раком, якщо пухлини мають мутації або невідомий статус генів RAS. Результати клінічних досліджень свідчать про негативне співвідношення переваг та ризиків використання лікарський засібу за наявності у пухлин мутацій генів RAS. Зокрема, у таких хворих при додаванні цетуксимабу до режиму FOLFOX4 спостерігався негативний вплив на період виживання без прогресування захворювання (PFS) та загальний період виживання (OS).

Про подібні факти також повідомлялося при додаванні цетуксимабу до режиму XELOX у комбінації з бевацизумабом (CAIRO2). Однак у цьому дослідженні не було продемонстровано позитивного впливу на показники PFS та OS також у хворих з пухлинами з KRAS дикого типу.

Досвід використання цетуксимабу в комбінації з променевою терапією при лікуванні колоректального раку обмежений.

Окремі групи хворих

Дотепер у клінічних дослідженнях лікарський засібу брали участь лише пацієнти з адекватними нирковою та печінковою функціями (сироватковий креатинін ≤ 1,5 раза, трансамінази ≤ 5 разів і білірубін ≤ 1,5 раза вище верхньої межі норми).

Не досліджувалось використання Ербітуксу пацієнтам з одним або кількома такими аномальними лабораторними параметрами: гемоглобін < 9 г/дл, кількість лейкоцитів < 3000/мм³, абсолютна кількість нейтрофілів < 1500/мм³, кількість тромбоцитів < 100000/мм³.

Натрій

1 мл лікарський засібу Ербітукс має у складі 2,86 мг натрію. Однак з огляду на те, що доза лікарський засібу Ербітукс залежить від маси тіла пацієнта, не можна зазначити точний вміст натрію в одній дозі.

Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які дотримуються дієти з контрольованим вмістом натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Рецептори епідермального фактора росту (EGFR) залучені до процесів розвитку плода. Обмежені спостереження на тваринах свідчать про те, що цетуксимаб, як і інші IgG1-антитіла, перетинає плацентарний бар’єр. Дані, одержані у дослідженнях на тваринах, не виявили жодних доказів тератогенності цетуксимабу, однак спостерігалось зростання частоти абортів, яке мало дозозалежний характер. Даних щодо використання лікарський засібу вагітними жінками або жінками у період лактації недостатньо.

Тому вагітним або жінкам, які не застосовують адекватних засобів контрацепції, наполегливо рекомендується призначати Ербітукс лише за умови, коли потенційні переваги для жінки перевищують потенційний ризик для плода.

Оскільки невідомо, чи виділяється цетуксимаб у грудне молоко, жінкам не рекомендується годувати груддю у період терапія Ербітуксом і протягом 2 місяців після введення останньої дози лікарський засібу.

Даних щодо впливу цетуксимабу на фертильність людини немає.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу лікарський засібу на здатність пацієнта керувати автомобілем та працювати з іншою технікою не проводилось. За умови розвитку побічних реакцій, які негативно впливають на швидкість реакції та здатність пацієнта сконцентруватися, рекомендується відмовитись від керування автомобілем та роботи з іншою технікою до зникнення цих реакцій.

Ербітукс можна використовувати лише під наглядом лікаря, який має досвід використання антинеопластичних медикаментів. У період інфузії та впродовж щонайменше 1 години після її завершення пацієнти мають перебувати під ретельним медичним наглядом із забезпеченням доступу до реанімаційного обладнання.

Щонайменше за 1 годину перед першою інфузією Ербітуксу пацієнтам слід провести премедикацію антигістамінними лікарський засібами та кортикостероїдами. Рекомендується проводити таку премедикацію перед усіма наступними інфузіями.

За усіма показаннями Ербітукс вводять 1 раз на тиждень. Початкова доза становить 400 мг цетуксимабу на 1 м² площі поверхні тіла. У подальшому вводять дози по 250 мг цетуксимабу/м² площі поверхні тіла щотижнево.

Колоректальний рак

Для терапія метастатичного колоректального раку Ербітукс застосовують у комбінації з хіміотерапією, а також як монотерапію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Перед початком використання Ербітуксу потрібно підтвердити дикий статус генів RAS (KRAS та NRAS). Наявність мутацій генів KRAS та NRAS (екзони 2, 3, та 4) слід визначати за допомогою валідованих методів у кваліфікованій лабораторії.

Дозування та рекомендовані модифікації доз супутніх хіміотерапевтичних агентів наведено в інструкціях для використання відповідних медикаментів. Супутні медикаменти не можна вводити раніше ніж через 1 годину після завершення інфузії Ербітуксу.

Рекомендується продовжувати терапія Ербітуксом до прогресування основного захворювання.

Плоскоклітинний рак голови та шиї

Для терапія локально поширеного плоскоклітинного раку голови та шиї Ербітукс застосовують у комбінації з променевою терапією. Рекомендується розпочинати терапію Ербітуксом за тиждень до початку променевої терапії та продовжувати її до кінця терміну променевої терапії.

Для терапія рецидивуючого та/або метастатичного плоскоклітинного раку голови та шиї Ербітукс застосовують у комбінації з хіміотерапією на основі сполук платини, після чого проводять підтримуючу монотерапію Ербітуксом до прогресування основного захворювання. Хіміотерапію не можна розпочинати раніше ніж через 1 годину після завершення інфузії Ербітуксу.

Окремі групи хворих

Дотепер у клінічних дослідженнях лікарський засібу брали участь лише пацієнти з адекватними нирковою та печінковою функціями.

Використання цетуксимабу пацієнтам з попередніми гематологічними розладами не вивчалося.

При лікуванні хворих літнього віку не потрібно коригувати дозу лікарський засібу, хоча досвід терапія хворих віком від 75 років обмежений.

Спосіб введення

Ербітукс вводять пероральновенно за допомогою інфузійної системи, інфузійного або шприцевого насоса. Першу дозу слід вводити повільно зі швидкістю не більше 5 мг/хв впродовж 120 хв. Наступні щотижневі інфузії рекомендується вводити впродовж 60 хв. Швидкість інфузії не повинна перевищувати 10 мг/хв.

Інструкції щодо приготування та введення інфузій

Для пероральновенних інфузій Ербітуксу, які можна вводити за допомогою інфузійної системи, інфузійного або шприцевого насоса, потрібно використовувати окрему інфузійну лінію, яку в кінці інфузії слід промити стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій.

Лікарський засіб Ербітукс сумісний з:

• поліетиленовими, етилвінілацетатними або полівінілхлоридними пакетами;
• поліетиленовими, поліуретановими, етилвінілацетатними, поліолефіновими термопластичними або полівінілхлоридними інфузійними наборами;
• поліпропіленовими шприцами для шприцевого насоса.

Інфузійний розчин Ербітуксу потрібно готувати в асептичних умовах згідно з такими інструкціями:

• Для введення за допомогою інфузійного насоса або інфузійної системи (після розведення стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду)

Візьміть пакет для інфузій відповідного розміру зі стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду. Розрахуйте необхідний об’єм Ербітуксу. За допомогою відповідного стерильного шприца і придатної голки відберіть відповідний об’єм стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду з пакета для інфузій. Візьміть відповідний стерильний шприц та приєднайте до нього придатну голку. Відберіть потрібний об’єм розчину Ербітуксу з флакона та перенесіть його в підготовлений пакет для інфузій. Повторюйте цю процедуру доти, доки не буде перенесено розрахований об’єм лікарський засібу. Приєднайте інфузійну лінію та перед початком інфузії заповніть її розведеним розчином Ербітуксу. Для введення використовуйте інфузійну систему або інфузійний насос. Встановіть і контролюйте швидкість введення, як наведено вище.

• Для введення за допомогою інфузійного насоса або інфузійної системи (без попереднього розведення)

Розрахуйте необхідний об’єм Ербітуксу. Візьміть відповідний стерильний шприц (мінімальною ємністю 50 мл) і приєднайте до нього придатну голку. Відберіть відповідний об’єм розчину Ербітуксу з флакона та перенесіть його в стерильний вакуумований контейнер або пакет. Повторюйте цю процедуру доти, доки не буде перенесено розрахований об’єм лікарський засібу. Приєднайте інфузійну лінію та перед початком інфузії заповніть її Ербітуксом. Встановіть і контролюйте швидкість введення, як наведено вище.

• Для введення за допомогою шприцевого насоса

Розрахуйте необхідний об’єм Ербітуксу. Візьміть відповідний стерильний шприц і приєднайте до нього придатну голку. Відберіть необхідний об’єм розчину Ербітуксу з флакона. Зніміть голку і встановіть шприц у шприцевий насос. Приєднайте інфузійну лінію до шприца, встановіть і контролюйте швидкість введення, як наведено вище, і починайте інфузію після заповнення лінії Ербітуксом або стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду. За умови потрібності повторюйте цю процедуру, поки не буде введено увесь розрахований об’єм лікарський засібу.

Діти.

Пацієнти педіатричної групи не мають показань для використання цетуксимабу.

Ефективність цетуксимабу при лікуванні хворих педіатричної групи (віком до 18 років) не вивчалася. У дослідженні фази І, що проводилось за участю хворих педіатричної групи, не було виявлено додаткових проблем, пов’язаних з безпекою використання лікарський засібу.

Досвід введення разових доз цетуксимабу понад 400 мг/м² площі поверхні тіла або щотижневого використання доз понад 250 мг/м² площі поверхні тіла на сьогодні обмежений. У клінічних дослідженнях введення доз до 700 мг цетуксимабу/м² площі поверхні тіла 1 раз на два тижні не впливало на профіль безпеки лікарський засібу.

Основними побічними реакціями на введення цетуксимабу є шкірні реакції (спостерігаються більше ніж у 80 % хворих), гіпомагніємія (спостерігається більше ніж у 10 % хворих) та інфузійні реакції, які зазвичай проявляються легкими або помірними симптомами більше ніж у 10 % хворих, а у тяжкій формі спостерігаються більше ніж у 1 % хворих.

Для визначення частоти побічних реакцій використовують таку термінологію: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (від ≥ 1/100 до < 1/10); непоширені (від ≥ 1/1000 до < 1/100); поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (частота не може бути встановлена на підставі наявних даних).

Знак виноски (*) вказує на те, що нижче наводиться додаткова інформація щодо зазначених побічних реакцій.

Розлади метаболізму та харчування

Дуже поширені: гіпомагніємія (див. розділ «Особливості використання»).

Поширені: дегідратація, зокрема спричинена діареєю або мукозитом; гіпокальціємія (див. розділ «Особливості використання»); анорексія, яка може призводити до зниження маси тіла.

Розлади з боку нервової системи Поширені: головний біль.

Частота невідома: асептичний менінгіт.

Розлади з боку органа зору Поширені: кон’юнктивіт.

Непоширені: блефарит, кератит.

Судинні розлади

Непоширені: тромбоз глибоких вен.

Дихальні, торакальні та медіастинальні розлади

Непоширені: емболія легеневої артерії, інтерстиціальні хвороби легень, які можуть мати летальні наслідки.

Шлунково-кишкові розлади Поширені: діарея, нудота, блювання.

Гепатобіліарні розлади

Дуже поширені: підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ, ЛФ).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини

Дуже поширені: шкірні реакції*.

Рідкісні: синдром Стівенса − Джонсона/токсичний епідермальний некроліз.

Частота невідома: суперінфекція шкірних уражень*.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже поширені: легкі або помірні інфузійні реакції (див. розділ «Особливості використання»); мукозит, у деяких випадках у тяжкій формі. Мукозит може призводити до епістаксису.

Поширені: тяжкі інфузійні реакції, у деяких випадках ‒ з летальними наслідками (див. розділ «Особливості використання»), слабкість.

Додаткова інформація

Загалом клінічно значущої різниці між побічними реакціями у чоловіків та жінок не спостерігалось.

Шкірні реакції

Шкірні реакції можуть розвинутися більше ніж у 80 % хворих, і переважно вони представлені вугроподібним висипанням та/або менш часто − свербежем, сухістю шкіри, десквамацією, гіпертрихозом або ураженням нігтів (наприклад пароніхією). Майже 15 % шкірних реакцій є тяжкими, включаючи поодинокі випадки некрозу шкіри. Більшість шкірних реакцій розвивається у межах перших 3 тижнів терапії. Зазвичай вони минають без наслідків через деякий час після припинення терапія, якщо коригування дози проводилося відповідно до рекомендацій розділу «Особливості використання».

Ураження шкіри, спричинені цетуксимабом, можуть спровокувати схильність до розвитку суперінфекцій (наприклад, спричинених S. aureus), що може призвести до подальших ускладнень, наприклад до розвитку запалення підшкірної жирової клітковини, бешихового запалення, а також до патологій, що потенційно можуть мати летальний наслідок ‒ стафілококового токсичного епідермального некролізу, некротизуючого фасциїту чи сепсису.

Комбіноване терапія

При проведенні комбінованої терапії з хіміотерапевтичними агентами слід враховувати інформацію, наведену у відповідних інструкціях для медичного використання цих лікарський засібів.

При проведенні комбінованої терапії з лікарський засібами платини може зростати частота випадків тяжкої лейкопенії або тяжкої нейтропенії, що може призвести до зростання частоти інфекційних ускладнень, таких як фебрильна нейтропенія, пневмонія або сепсис, порівняно із такою за умови проведення тільки хіміотерапії із використанням сполук платини.

При проведенні комбінованої терапії з фторпіримідинами спостерігалося зростання частоти випадків ішемічної хвороби серця, включаючи інфаркт міокарда та застійну серцеву недостатність, а також випадків долонно-підошовного синдрому (долонно-підошовної еритродизестезії), порівняно з такою при застосуванні лише фторпіримідинів.

У комбінації з місцевою променевою терапією голови та шиї додатково спостерігались небажані ефекти, притаманні променевій терапії (такі як мукозит, променевий дерматит, дисфагія або лейкопенія, переважно у формі лімфоцитопенії). У рандомізованому контрольованому клінічному дослідженні, у якому брали участь 424 пацієнти, тяжкі форми гострого променевого дерматиту, мукозит та відстрочені небажані реакції, пов’язані з проведенням променевої терапії, спостерігались трохи частіше при комбінованому застосуванні променевої терапії з Ербітуксом, ніж при проведенні тільки променевої терапії.

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

4 роки.

Якщо розчин приготовлений, як наведено вище, він зберігає фізико-хімічну стабільність впродовж 48 годин при зберіганні при температурі 25 °С.

Ербітукс не має у складі протимікробних консервантів або бактеріостатичних агентів. З мікробіологічної точки зору, лікарський засіб слід використовувати одразу після відкриття флакона. Якщо лікарський засіб не був використаний одразу після відкриття флакона і якщо відкриття флакона з лікарський засібом відбувалося не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, відповідальність щодо терміну та умов зберігання несе споживач (за звичайних умов термін зберігання при температурі 2 − 8 °С не повинен перевищувати 24 годин).

Зберігати при температурі 2 − 8 °С (у холодильнику).

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 20 мл або 100 мл розчину для інфузій у скляному флаконі, закритому гумовою пробкою та запечатаному алюмінієвим обжимним кільцем з пластиковою кришкою; по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Мерк Хелскеа КГаА / Merck Healthcare KGaA

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Німеччина / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.