Естрожель гель д/місц. заст. 0.6 мг/г по 80 г у флак.

діюча речовина: естрадіол (estradiol);

1 г гелю має у складі 0,6 мг естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату);

додаткові компоненти: карбомер 980, триетаноламін, етанол 96 %, вода очищена.

1 натискування на флакон відповідає 1,25 г гелю або 0,75 мг естрадіолу.

Гель для місцевого використання.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний прозорий гель із запахом спирту.

Гормони статевих залоз та лікарський засіби, які застосовують при патології статевої сфери. Естрогени. Прості лікарський засіби природних та напівсинтетичних естрогенів.

Код АТХ G03C А03.

Фармакодинаміка.

Естрожель належить до групи природного фізіологічного естрогену. Діюча речовина являється хімічно і біологічно ідентичною ендогенному людському естрадіолу. Ймовірне систематичне використання 17β-естрадіолу шляхом нанесення на неушкоджену шкіру. Естрожель коригує дефіцит продукції естрогену у жінок у менопаузі або після оваріектомії і полегшує прояви менопаузи. Естроген запобігає втраті кісткової тканини, зумовленій менопаузою або оваріектомією.

При взаємодії зі специфічним рецептором естроген формує комплекс, який переважно стимулює синтез ДНК і білків на пероральноклітинному рівні і чинить метаболічні ефекти на рівні органів-«мішеней». Найбільш активним естрогеном на рецепторному рівні є естрадіол, який в основному синтезується у фолікулах яєчників у період, розпочинаючи з менархе і закінчуючи менопаузою. Естрожель також має естрогенний ефект відносно основних органів-«мішеней», діючи не лише на яєчники, ендометрій і молочні залози, але також і на гіпоталамус, гіпофіз, піхву, матку і печінку. При цьому спостерігається ефект, аналогічний тому, що зазвичай має місце у фолікулярну фазу циклу.

Трансдермальне призначення Естрожелю дозволяє уникнути так званого ефекту первинного проходження через печінку, який є причиною посилення синтезу ангіотензиногену, ліпопротеїнів ЛНЩ (тригліцеридів) і деяких чинників згортання крові.

Інформація, отримана за даними клінічних досліджень

Полегшення симптомів менопаузи:

• полегшення симптомів менопаузи спостерігається з перших тижнів терапія;
• характер кровотеч відміни або аменореї залежить від індивідуально підібраної схеми дозування естрогену і прогестагенів.

Профілактика остеопорозу:

• Дефіцит естрогену в менопаузі пов’язаний з активацією метаболізму кісткової тканини і зниженням кісткової маси. Ефект естрогену на мінеральну щільність кісткової тканини є дозозалежним. Захисний ефект триває до закінчення терапія. При припиненні використання замісної гормональної терапії (ЗГТ) спостерігається зниження кісткової маси з такою ж швидкістю, як у жінок, які не отримують терапія.
• Дані дослідження WHI (Women's Health Initiative) і метааналізу свідчать про те, що використання ЗГТ у формі монотерапії естрогеном або в комбінації з прогестагенами у практично здорових жінок дозволяє скоротити ризик переломів шийки стегна, хребта і інших переломів, зумовлених остеопорозом. Використання ЗГТ також може дозволити знизити ризик переломів у жінок з низькою щільністю кісткової тканини та/або зі встановленим діагнозом остеопорозу, проте дані з цього питання обмежені.

Фармакокінетика.

Упродовж перших кількох годин після нанесення гелю (впродовж 2–12 годин) рівні естрадіолу досягають значень, прямо пропорційних до дози і площі поверхні нанесення гелю.

Сироваткові концентрації естрадіолу при визначенні в експериментальних умовах через 24 години після щоденного нанесення 2,5 г і 5 г гелю на поверхню шкіри площею 750 см² в середньому досягали відповідно 75 пг/мл і 98 пг/мл (індивідуальні відмінності становили від мінімально 42 пг/мл до максимально 122 пг/мл при нанесенні 2,5 г гелю і від мінімально 67 пг/мл до максимально 160 пг/мл при нанесенні 5 г гелю). У середньому ці рівні залишалися стабільними і порівнянними впродовж 72 годин після щоденного нанесення гелю навіть при шести послідовних циклах терапія за даними інших експериментальних досліджень.

Рівні естрадіолу у крові залишаються постійними в однієї і тієї ж пацієнтки, навіть навіть після інтервалу в декілька місяців (індивідуальні відмінності становлять приблизно 11 %). Трансдермальне призначення естрадіолу дозволяє уникнути ефекту первинного проходження через печінку: порівняно з фізіологічними рівні циркулюючих Е2 і Е1 коливаються від 0,78 до 0,97, таким чином, ці значення схожі з рівнями, що підтримуються, та порівнянні з тими, що спостерігаються до менопаузи. Після припинення терапії сироваткові рівні гормонів повертаються до початкових рівнів приблизно через 76 годин, це стосується і концентрації кон’югованого естрадіолу, який виводиться з сечею.

Естрадіол

При трансдермальному застосуванні через шкіру проникає приблизно 10 % від дози естрадіолу, що наноситься.

Період напіввиведення естрадіолу з плазми крові становить приблизно 1 годину. Плазматичний кліренс цих метаболітів коливається від 650 до 900 літрів/добу/м².

Кількості естрадіолу, що потрапляють у кровообіг впродовж 24 годин після нанесення гелю на шкіру при щоденному застосуванні у дозі 2,5 г і 5 г, становлять відповідно близько 75 мкг/добу і 100 мкг/добу.

Естрадіол в основному метаболізується у печінці з утворенням естрону і кон’югатів (глюкуронідів, сульфатів); вони є значно менш активними і в основному виводяться з організму у формі глюкуронідів і сульфатів. Метаболіти так само беруть участь в ентерогепатичній циркуляції.

• Замісна гормональна терапія (ЗГТ) для корекції дефіциту естрогену і симптомів дефіциту естрогену, особливо при віковій або штучній менопаузі: вазомоторних порушень (припливи, нічна пітливість), трофічних розладів сечостатевого тракту (атрофічні вульвовагініти, диспареунія, нетримання сечі) і психічних розладів (розлади сну, астенія).
• Профілактика постменопаузального остеопорозу у жінок з наявністю високого ризику переломів, жінок, які не переносять інші лікарські лікарський засіби, схвалені для профілактики остеопорозу, або яким ці лікарський засіби протипоказані.

Досвід використання цієї терапії жінкам віком від 65 років обмежений.

• Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Рак молочної залози (діагностований, підозрюваний або в анамнезі).
• Діагностовані або підозрювані естрогензалежні злоякісні пухлини (наприклад рак ендометрія).
• Вагінальні кровотечі нез’ясованої етіології.
• Нелікована гіперплазія ендометрія.
• Ідіопатичні тромбоемболічні захворювання вен, наявні або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен (ТГВ), емболія легеневої артерії).
• Виявлене підвищене згортання крові (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S або антитромбіну).
• Гостра тромбоемболія артерій, наявна або нещодавно перенесена (наприклад стенокардія, інфаркт міокарда).
• Гострі захворювання печінки, наявні або в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функцій печінки).
• Наявні тяжкі ураження печінки або розлади функції печінки при залишкових підвищених рівнях функціональних печінкових тестів в анамнезі.
• Порфірія.

Естрожель не стимулює надмірний синтез білків печінки при його застосуванні у звичайних дозах: він не чинить ніякого несприятливого ефекту на ліпідний обмін, чинники згортання крові (фібриноген, активність антитромбіну II), на рівні циркулюючого субстрату реніну, на білки, що зв’язують статеві гормони; таким чином, він не сприяє розвитку гіпертригліцеридемії, цукрового діабету та артеріальної гіпертензії.

У той же час метаболізм естрогену може посилюватися при одночасному застосуванні індукторів ферментів, зокрема ферментів цитохрому Р450, таких як протисудомні лікарський засіби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, мепробамат і фенілбутазон), або протимікробних лікарський засібів (таких як рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

Інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, інтраконазол та грейпфрутовий сік, можуть підвищити концентрацію естрогенів у плазмі крові та спричинити розвиток небажаних реакцій.

При застосуванні разом з циклоспорином ймовірне зниження виведення циклоспорину печінкою та підвищення рівня циклоспорину, креатиніну та трансаміназ у плазмі крові.

Ритонавір і нелфінавір, хоча і відомі як потужні інгібітори ферментів, при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами діють як індуктори.

Рослинні лікарський засіби, що містять звіробій (Hypericum perforatum), можуть підсилювати метаболізм естрогенів і прогестагенів.

При трансдермальному застосуванні лікарський засіб минає ефект «першого проходження» через печінку, отже, трансдермально нанесені естрогени і прогестагени меншою мірою піддаються впливу індукторів ферментів, ніж гормони, застосовані перорально.

Клінічно підвищений метаболізм естрогенів і прогестагенів може призвести до зниження ефекту і зміни характеру вагінальних кровотеч.

При лікуванні симптомів постменопаузи ЗГТ слід використовувати тільки за умови, якщо ці прояви впливають на якість життя. У будь-якомза умови, принаймні 1 раз на рік, потрібно проводити ретельний аналіз співвідношення ризику і користі. Продовжувати використання ЗГТ можна тільки за умови, якщо користь переважає можливий ризик.

Дані про ризики, пов’язані із ЗГТ при лікуванні передчасної менопаузи, обмежені. Однак через низький рівень абсолютного ризику у молодих жінок співвідношення користі і ризиків у таких жінок може бути більш сприятливим, ніж у жінок літнього віку.

Клінічне обстеження і спостереження

Перед початком або повторним призначенням ЗГТ лікарю потрібно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, слід провести медичне (включаючи органи малого таза і грудні залози) обстеження з метою виявлення можливих протипоказань і дотримання потрібної обережності при призначенні лікарський засібу. У період терапія також рекомендується виконувати регулярне медичне обстеження, частота і вид якого повинні підбиратися індивідуально для кожної пацієнтки.

Жінок потрібно проінформувати про зміни у стані молочних залоз, про які вони повинні повідомляти лікарю або медсестрі (див. представлений нижче розділ «Рак молочної залози»). У процесі терапія слід проводити регулярні обстеження, у тому числі мамографію. Частота і вид методів, що входять до нього, визначаються для кожної пацієнтки індивідуально, згідно з сучасними практичними рекомендаціями.

Стани, що вимагають спостереження

Дослідження, включаючи мамографію, потрібно проводити відповідно до прийнятих норм і адаптувати до індивідуальних клінічних потреб кожної пацієнтки.

Якщо будь-який із нижченаведених станів наявний, зустрічався раніше і/або загострювався у час вагітності або попередньої гормональної терапії, пацієнтка має знаходитися під постійним наглядом лікаря. Ці стани, у деяких випадках, можуть рецидивувати або загострюватися у період терапія Естрожелем, зокрема лейоміома (фіброміома) матки або ендометріоз, попередні або наявні чинники ризику тромбоемболічних ускладнень (див. вище), фактори ризику естрогензалежних пухлин (наприклад, І ступінь спадковості раку молочної залози), артеріальна гіпертензія, розлади функції печінки (наприклад аденома печінки), цукровий діабет з ураженням судин або без ураження, холелітіаз, мігрень або тяжкі головні болі, системний червоний вовчак, гіперплазія ендометрія в анамнезі, епілепсія, бронхіальна астма, отосклероз, спадковий набряк Квінке.

При одночасному призначенні прогестагенів слід враховувати протипоказання до їх використання: вагітність − для прогестагенів з андрогенною активністю, рак молочної залози, яєчників або ендометрія – для прогестагенів з естрогенною активністю.

Слід дотримуватися обережності при наявності чинників ризику серцево-судинних ускладнень, коронарних та/або цереброваскулярних ускладнень, імовірність розвитку яких зростає при наявності артеріальної гіпертензії та/або у пацієнток, які палять.

При змінах, що виявляються при пальпації молочних залоз, потрібне проведення додаткового гінекологічного обстеження відповідного обсягу на будь-якому етапі терапія. Так само потрібно проконсультуватися з лікарем при виникненні нерегулярних вагінальних кровотеч (за винятком менструальноподібних реакцій, що виникають на тлі перерви використання лікарський засібу), головного болю або порушень зору, болісного набряку нижніх кінцівок або болю у животі.

Причини, що вимагають одразуго припинення терапія

Терапію потрібно одразу припинити за умови виявлення протипоказань до її проведення або при наявності таких станів: жовтяниця або тяжкі розлади функції печінки, значне підвищення артеріального тиску, виникнення нових епізодів мігренеподібного головного болю, вагітність або підозра на вагітність.

Гіперплазія ендометрія та карцинома

У жінок з інтактною маткою ризик розвитку гіперплазії та карциноми ендометрія підвищується, коли застосовують лише естрогени протягом тривалого часу. У пацієнток, які приймають лише естроген, спостерігалося збільшення ризику розвитку раку ендометрія у 2–12 разів порівняно з жінками, які не приймають цей лікарський засіб, залежно від тривалості терапія та дози естрогену (див. розділ «Небажані реакції»). Після припинення терапія ризик може залишатися підвищеним протягом принаймні 10 років.

Таким чином, у пацієнток з інтактною маткою використання Естрожелю обов’язково має супроводжуватися циклічним призначенням прогестагенів. Одночасне призначення прогестагенів протягом як мінімум 12 днів впродовж місяця/ 28-денного циклу або безперервне терапія комбінацією естрогену та прогестагену жінок без попередньої гістеректомії запобігає надмірному ризику, пов’язаному із ЗГТ тільки естрогеном.

У перші місяці терапія ймовірне виникнення проривних кровотеч або кров’яних виділень. Якщо вони з’являються після деякого часу на тлі терапія і зберігаються після відміни терапії, потрібно проводити пошук причини їх виникнення, що може вимагати проведення біопсії ендометрія з метою виключення злоякісної етіології вказаних симптомів.

Монотерапія естрогеном може призводити до виникнення передракових процесів і до злоякісної трансформації залишкових вогнищ ендометріозу. На даний час у жінок після гістероектомії, що виконана з приводу ендометріозу, слід розглядати питання про додавання прогестагену до замісної терапії естрогеном, оскільки відомо, що при цьому ймовірне збереження вогнищ ендометріозу.

Рак молочної залози

Загальні дані свідчать про підвищений ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають комбінацію естрогену та прогестагену, а також, можливо, і у жінок, яким застосовують ЗГТ лише естрогеном, залежно від тривалості використання ЗГТ.

Терапія комбінацію естрогену та прогестагену

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні Women’s Health Initiative (Ініціатива заради здоров’я жінок), а також в епідеміологічних дослідженнях, включаючи Million Women Study (Дослідження мільйона жінок), було показано збільшення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які одержували комбіновану терапію естрогеном і прогестагеном, приблизно через 3 роки (див. розділ «Небажані реакції»).

Терапія тільки естрогеном

У той же час у дослідженні WHI не спостерігалося збільшення ризику розвитку раку молочної залози у жінок, які перенесли гістеректомію та яким застосовували ЗГТ тільки естрогеном. В обсерваційних дослідженнях спостерігалося головним чином незначне збільшення ризику розвитку раку молочної залози, який був істотно нижче, ніж у жінок, які отримували комбінації естрогену та прогестагену (див. розділ «Небажані реакції»).

Збільшення ризику стає значущим через кілька років використання і повертається до початкового рівня через кілька років (максимум 5 років) після припинення терапії.

При застосуванні ЗГТ, зокрема при комбінованому застосуванні естрогену і прогестагену, спостерігається збільшення щільності молочної залози при мамографії, що може негативно впливати на точність діагностики раку молочної залози променевими методами.

Венозні тромбоемболічні ускладнення

Використання ЗГТ асоціюється зі збільшенням у 1,3–3 рази відносного ризику виникнення епізодів венозних тромбоемболій (ВТЕ), тобто тромбозів глибоких вен або тромбоемболії легеневої артерії. Розвиток такого явища є більш імовірним впродовж першого року проведення ЗГТ, ніж пізніше (див. розділ «Небажані реакції»).

Пацієнти з діагностованою тромбофілією мають підвищений ризик розвитку ВТЕ, а проведення ЗГТ може додатково збільшити цей ризик. Таким чином, проведення ЗГТ протипоказане цим пацієнтам (див. розділ «Коли не застосовують»).

Загальновизнаними чинниками ризику ВТЕ є ВТЕ в особистому або сімейному анамнезі, виражене ожиріння (ІМТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м²), системний червоний вовчак (СЧВ), прийом естрогенів, літній вік, велике хірургічне втручання, тривала іммобілізація, вагітність/ післяпологовий період та рак. Єдина думка відносно ролі варикозного розширення вен для розвитку венозних тромбозів відсутня.

Пацієнти з ВТЕ в анамнезі і пацієнти з тромбофілією представляють групу високого ризику для розвитку ВТЕ. Використання ЗГТ може збільшувати цей ризик. У пацієнток з особистим або сімейним анамнезом тяжких ВТЕ або при наявності в анамнезі повторних спонтанних викиднів потрібно проводити обстеження для виключення схильності до тромбофілії. Якщо в анамнезі у пацієнтки немає венозної тромбоемболії, але вона має близьких родичів, які перенесли тромбоемболію у молодому віці, можна запропонувати скринінг, коли обмеження будуть уважно переглянуті (за допомогою скринінгу визначається лише частина тромбофілічних порушень). Якщо було виявлено тромбофілічне розлади, яке проявляється у вигляді тромбозу у родичів, або якщо розлади є тяжким (наприклад, дефіцит антитромбіну, протеїну S або протеїну С чи поєднання порушень), проведення ЗГТ протипоказане.

До проведення уважної оцінки тромбофілічних чинників і початку антикоагулянтної терапії проведення ЗГТ для цієї групи хворих вважається протипоказаним. Жінки, які вже отримують антикоагулянти, вимагають особливої уваги та оцінки співвідношення ризику і переваг ЗГТ.

Ризик ВТЕ може тимчасово збільшуватися при тривалій іммобілізації, при тяжких травмах або великих хірургічних втручаннях. Як і в усіх хворих, у післяопераційний період особливу увагу слід приділяти профілактиці ВТЕ. Оскільки тривала іммобілізація є наслідком планових хірургічних втручань, особливо на черевній порожнині або при ортопедичних операціях на нижніх кінцівках, як один з профілактичних заходів слід розглянути тимчасове припинення ЗГТ терміном на 4–6 тижнів перед операцією. Відновити ЗГТ можна тільки після повного відновлення рухливості пацієнтки.

Якщо ВТЕ розвивається після початку терапія, терапія слід перервати. Пацієнток слід проінформувати про необхідність одразуго звернення до лікаря при виникненні можливих симптомів тромбоемболії (наприклад, болісного набряку ніг, раптового болю у грудях або задишки).

Ішемічна хвороба серця

У контрольованих рандомізованих дослідженнях не було показано профілактичних властивостей щодо інфаркту міокарда у жінок з ішемічною хворобою серця або без неї, які отримували ЗГТ комбінацією естрогену та прогестагену або тільки естрогеном.

Терапія комбінацію естрогену та прогестагену

Відносний ризик розвитку ішемічної хвороби серця при застосуванні ЗГТ комбінацією естрогену та прогестагену дещо підвищується. Оскільки вихідний абсолютний ризик розвитку ішемічної хвороби серця значним чином залежить від віку, кількість додаткових випадків розвитку ішемічної хвороби серця внаслідок використання естрогену та прогестагену є дуже малою у здорових жінок, вік яких наближається до менопаузи, але збільшується у старших жінок.

Терапія тільки естрогеном

У рандомізованих контрольованих дослідженнях не спостерігалося підвищеного ризику розвитку ішемічної хвороби серця у жінок після гістеректомії, які отримували терапія тільки естрогеном.

Церебральні судинні ускладнення (ішемічний інсульт)

Терапія комбінацією естрогену та прогестагену і терапія тільки естрогеном збільшує ризик розвитку ішемічного інсульту у 1,5 рази або менше. Відносний ризик не має залежності від віку або часу, що минув після настання менопаузи. Однак, оскільки вихідний ризик розвитку інсульту значним чином залежить від віку, загальний ризик розвитку інсульту у жінок, яким застосовують ЗГТ, буде збільшуватися з віком (див. розділ «Небажані реакції»).

Рак яєчників

Рак яєчників зустрічається набагато рідше, ніж рак молочної залози. Дані епідеміологічних досліджень при проведенні великого метааналізу свідчать про незначне підвищення ризику у жінок, які отримували ЗГТ тільки естрогеном або комбінацією естрогену та прогестагену, що стає очевидним протягом 5 років терапія і поступово зменшується після припинення терапія.

За результатами інших досліджень, включаючи дослідження WHI, припускають існування подібного або дещо меншого ризику при застосуванні комбінованої ЗГТ (див. розділ «Небажані реакції»).

Інші стани

Естрогени можуть спричинити затримку рідини в організмі, тому пацієнтки з розладим функції серця і нирок повинні перебувати під особливим контролем. Пацієнтки з кінцевою стадією ниркової недостатності потребують особливо уважного спостереження, оскільки слід очікувати підвищення рівня діючих речовин Естрожелю у крові.

Зміни толерантності до глюкози спостерігалися у деяких пацієнток, які приймали естроген/прогестагенові лікарський засіби. Естрожель може підвищувати чутливість до інсуліну і прискорювати його елімінацію. У хворих на цукровий діабет слід уважно стежити за рівнем глюкози крові у перші місяці ЗГТ.

Відомо про підвищення ризику виникнення хірургічно підтвердженої жовчнокам’яної хвороби у постменопаузі у жінок, які приймали естрогени.

Використання естрогенів може змінити результати деяких ендокринологічних тестів, показників функцій печінки.

Слід уважно спостерігати за пацієнтками з гіпертригліцеридемією, які застосовують монотерапію естрогеном або замісну гормональну терапію, з огляду на описані окремі випадки вираженого підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові, що може призводити до розвитку панкреатиту.

Естрогени підвищують рівень тиреоїдзв’язуючого глобуліну (ТЗГ), що призводить до підвищення рівня циркулюючої кількості гормонів щитовидної залози, вимірюваного за допомогою протеїнзв’язаного йоду, концентрації Т4 (колонковий або радіоімунний метод дослідження) або концентрації ТЗ (радіоімунний метод дослідження). Підвищення рівня ТЗ знижується, що відображає підвищений ТЗГ, концентрації вільних Т4 і ТЗ не змінюються. Можуть підвищуватися концентрації у сироватці крові інших зв’язуючих протеїнів, наприклад кортикоїдзв’язуючий глобулін (КЗГ), глобулін, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), що призводить до підвищення концентрації циркулюючих кортикостероїдів і статевих стероїдних гормонів відповідно. Концентрації вільного або біологічно активного гормону залишаються незмінними. Концентрація інших протеїнів плазми крові може підвищуватися (ангіотензин/ренін субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмін).

Зрідка може виникати хлоазма, особливо у жінок з наявністю в анамнезі хлоазми у час вагітності. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід звести до мінімуму вплив сонячного світла або ультрафіолетового випромінювання у період ЗГТ.

Переконливі докази поліпшення когнітивних функцій при застосуванні ЗГТ відсутні. У дослідженні WHI показана тенденція до можливого збільшення ризику деменції у жінок при довготривалому застосуванні ЗГТ, які розпочинають комбіновану терапію на основі кон’югованого естрогену і медроксипрогестерону ацетату у віці від 65 років. Залишається невідомим, чи застосовні ці спостереження для молодших жінок у постменопаузі або при застосуванні інших видів ЗГТ.

Необхідний ретельний контроль за станом пацієнток у таких випадках:

ішемічний інсульт при атеросклерозі, крововилив у мозок, оклюзія вен сітківки, ожиріння у зв’язку з ризиком венозного тромбозу, постільний режим та підготовка до планової операції (бажано відмінити терапія за 1 місяць до операції). Пильного нагляду потребують пацієнтки з доброякісною пухлиною шкіри, пролактинсекретуючою пухлиною гіпофіза, отоспонгіозом чи свербежем в анамнезі.

Використання в час вагітності або лактації.

Не можна використовувати у час вагітності або лактації. Терапія Естрожелем слід одразу припинити за умови підтвердження вагітності або при підозрі на вагітність. Загроза переривання вагітності і пригнічення лактації не є показаннями для використання терапії естрогеном. За даними епідеміологічних досліджень не було підтверджено додаткового ризику виникнення вроджених вад плода внаслідок використання естрогену на ранніх термінах вагітності за умови її пізнього діагностування. Разом з цим слід зазначити, що штучно припиняти вагітність жінкам, які приймали естрогени чи естропрогестагени на ранніх строках вагітності за умови її пізнього діагностування, не потрібно. На даний час не було виявлено доказів тератогенного ефекту або фетотоксичної дії за даними епідеміологічних досліджень у вагітних жінок при випадковому застосуванні терапевтичних доз естрогену.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані відсутні, але слід враховувати ймовірність розвитку реакцій з боку нервової системи – запаморочення, сонливість.

Лікарський засіб використовувати трансдермально.

Дозування підбирати залежно від індивідуальних потреб.

Для терапія симптомів постменопаузи мінімальна ефективна доза становить 1,25 г гелю на добу (= 0,75 мг естрадіолу), використання рекомендується впродовж 21–28 днів на місяць. Доза варіює залежно від потреб пацієнтки, при цьому середня доза становить 2,5 г гелю на добу. На початку або при продовженні терапія симптомів, пов’язаних із менопаузою, слід використовувати мінімальну ефективну дозу по можливості впродовж найкоротшого періоду (див. також розділ «Особливості використання»).

Для жінок з інтактною маткою тривале терапія із використанням естрогену без прогестагену не рекомендується у зв’язку з можливим ризиком розвитку небажаних явищ з боку ендометрія (залозисто-кістозна гіперплазія, дисплазія, при якій збільшується ризик розвитку раку ендометрія); терапія слід проводити як мінімум упродовж 3 тижнів поспіль, потім слід зробити перерву на 1 тиждень, одночасно перорально призначати прогестагени впродовж 12–14 днів на місяць/ 28-денний цикл. Терапія можна проводити з 1 по 25 день місяця одночасно з пероральним прийомом прогестагену, якщо потрібно. У період тижневої перерви можуть виникнути кровотечі, зумовлені зниженням рівня гормонів. Рекомендується використання тільки таких прогестагенів, прийом яких дозволений одночасно з естрогеном.

У той же час тривала терапія естрогеном може бути показана жінкам після гістеректомії або при появі виражених симптомів недостатності естрогену після припинення терапія. В останньомза умови впродовж перших 12–14 днів щомісячно можна призначати прогестерон. Тільки у випадках відомого діагнозу ендометріозу одночасний прийом прогестагену у жінок після гістеректомії не рекомендується.

Дозування при потрібності можна коригувати після 2–3 циклів терапія залежно від клінічної симптоматики, а саме:

• при появі симптомів гіперестрогенії, таких як відчуття напруження у молочних залозах, відчуття переповнення у ділянці живота і тазу, тривожність, нервозність, агресивність, дозу слід знизити;
• при симптомах гіпоестрогенії, таких як припливи, що зберігаються, сухість піхви, головні болі і розлади сну, астенія, схильність до депресії, дозу слід збільшити.

За умови, якщо пропущено прийом однієї дози, наступного дня не слід використовувати подвійну дозу. Якщо наступну дозу потрібно застосувати протягом менше 12 годин, слід дочекатися наступного використання дози. Якщо наступну дозу слід нанести більше ніж через 12 годин, одразу наносити пропущену дозу, а наступну дозу наносити у звичайний час. При пропусках доз збільшується ризик кров’яних виділень і кровотеч.

Спосіб використання

Рекомендується наносити дозу на найбільші ділянки шкіри, переважно на ділянку передпліччя, плеча та/або надпліччя або на велику поверхню неушкодженої шкіри. Потрібно уникати нанесення на шкіру молочної залози і слизові оболонки вульво-вагінальної ділянки.

Гель слід наносити пацієнткам самостійно, ввечері або вранці, переважно після процедур вечірнього або вранішнього туалету, в один і той же самий час щодня. Для цього потрібно зняти ковпачок з флакона і сильно натиснути на помпу-дозатор, підставивши іншу руку для збирання гелю. При 1 натискуванні на помпу-дозатор вивільняється 1,25 г гелю, що дорівнює половині добової дози. Доза, що вивільняється при першому натискуванні, може бути неточною. Її рекомендується викинути. Флакон розрахований на 64 натискування. Після 64 натискувань кількість гелю, що вивільняється при одному натискуванні, може бути меншою, ніж потрібно. Тому не рекомендується використовувати флакон після 64 натискувань на помпу-дозатор.

Наносити гель слід тонким шаром на поверхню шкіри у вищезазначених місцях. Якщо після нанесення шкіра залишається жирною впродовж більше 3 хвилин, це означає, що вкрита гелем поверхня шкіри була занадто малою. Слід намагатися нанести гель на більшу поверхню тіла при наступному застосуванні.

Після нанесення гелю слід уважно вимити руки.

Діти.

Лікарський засіб не використовувати у педіатричній практиці.

За умови передозування ймовірне виникнення головного болю, нервозності, напруження у молочних залозах і вагінальної кровотечі та явищ, зазначених у розділі «Небажані реакції» (прояви надмірної кількості естрогенів). Ці прояви звичайно зникають при відміні терапія чи зменшенні дози.

Нижче наведені усі ймовірні небажані ефекти, особливо небажані ефекти, що спостерігаються максимум у 10 % пацієнток.

Оцінку частоти розвитку побічних реакцій проводили за такими критеріями: > 1/100, < 1/10 – часто; > 1/1000, < 1/100 – нечасто.

Психічні розлади: часто – нервозність, депресивні розлади.

З боку нервової системи: часто – головний біль; нечасто – мігрень, запаморочення, сонливість.

З боку серцево-судинної системи: нечасто – тромбоз глибоких або поверхневих вен, тромбофлебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – біль у животі, шлункові коліки, здуття живота, нудота, блювання.

З боку гепатобіліарної системи: нечасто – відхилення від норми функціональних показників печінки, аденома печінки, холелітіаз.

З боку шкіри і підшкірних тканин: нечасто – шкірні висипання, свербіж, хлоазма.

З боку резасібивної системи та молочних залоз: часто – дисменорея, менорагії, кровотечі (кров’яні виділення), розлади менструального циклу, лейкорея; нечасто – доброякісні пухлини молочних залоз, поліпи ендометрія, збільшення розмірів лейоміоми матки, ендометріоз, мастодинія, прогресування естрогензалежних пухлин.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: часто – м’язові судоми, біль у кінцівках; нечасто – артралгія.

Загальні розлади та стан місця нанесення: нечасто – периферичні набряки, затримка натрію, відчуття набряку, зміни маси тіла.

Небажані реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях.

З боку нервової системи: неспокій.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: синусит, риніт.

З боку серцево-судинної системи: відчуття серцебиття.

З боку гепатобіліарної системи: діарея.

З боку резасібивної системи: біль у молочних залозах, метрорагія, вагініт, вагінальна кровотеча, ендометріальні розлади, зміни тесту Папаніколау.

Загальні розлади: інфекції, біль у спині, біль, грипоподібний синдром, астенія.

Небажані реакції, отримані при проведенні клінічних випробувань та у післяреєстраційному періоді.

Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): міома.

З боку імунної системи: загострення спадкового ангіоневротичного набряку.

Розлади метаболізму та харчування: підвищення апетиту, гіперхолестеринемія.

Психічні розлади: зміни лібідо і настрою, тривожність, безсоння, апатія, емоційна лабільність, розлади концентрації уваги, ейфорія, збудження.

З боку нервової системи: парестезії, тремор.

З боку органів зору: розлади зору, сухість очей.

З боку серцево-судинної системи: посилене серцебиття, підвищення артеріального тиску, розлади мозкового кровообігу, поверхневий флебіт, пурпура.

З боку респіраторної системи, торакальні та медіастинальні розлади: утруднене дихання, нежить.

З боку шлунково-кишкового тракту: запор, диспепсія, діарея, ректальні прояви.

З боку гепатобіліарної системи: розлади функції печінки та відтоку жовчі, холестатична жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірних тканин: акне, облисіння, сухість шкіри, контактний дерматит, екзема, зміни нігтьової пластини, вузлуваті зміни шкіри, гірсутизм.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: суглобові прояви.

З боку нирок та сечовидільної системи: збільшення частоти позивів до сечовипускання та частоти сечовипускання, нетримання сечі, цистит, знебарвлення сечі, гематурія.

З боку резасібивної системи: чутливість/біль/напруження у молочних залозах, вагінальні виділення, вульварні/вагінальні прояви, збільшення молочних залоз, гіперплазія ендометрія, маткові прояви.

Загальні розлади і реакції у місці введення: подразнення, біль, гіпергідроз, підвищена втомлюваність, відхилення лабораторних показників від норми, астенія, гіпертермія, грипозні прояви, нездужання.

Інші небажані реакції, що виникали при комбінованій терапії естроген-прогестагенами.

Розлади роботи жовчного міхура, геморагічний висип.

Ризик розвитку раку яєчників.

Довготривале використання ЗГТ тільки естрогеном і комбінацією естрогену та прогестагену асоційоване з незначним збільшенням ризику розвитку раку яєчників (див. розділ «Особливості використання»). Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень продемонстрував підвищений ризик розвитку раку яєчників у жінок, які наразі застосовують ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (відносний ризик (ВР) 1,43, 95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,31–1,56). Серед жінок віком від 50 до 54 років використання ЗГТ протягом 5 років спричиняє один додатковий випадок на 2000 жінок. Серед жінок віком від 50 до 54 років, які не застосовують ЗГТ, у 2 на 2000 жінок розвивається рак яєчників протягом 5-річного періоду.

Ризик розвитку тромбоемболії вен.

ЗГТ пов’язана з 1,3–3-разовим ризиком розвитку венозної тромбоемболії, наприклад тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Розвиток хвороби найімовірніший у перший рік використання ЗГТ (див. розділ «Особливості використання»). Результати досліджень WHI представлені у таблиці 1.

Таблиця 1

Дослідження WHI: додатковий ризик розвитку венозної тромбоемболії протягом 5 років використання

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця.

Ризик розвитку ішемічної хвороби серця дещо підвищується у пацієнток віком від 60 років, які застосовують ЗГТ комбінацією естрогену та прогестагену (див. розділ «Особливості використання»).

Ризик розвитку ішемічного інсульту.

Відносний ризик ішемічного інсульту зростає у 1,5 раза у пацієнток, які застосовують як монотерапію естрогенами, так і комбіновану терапію естроген-прогестагенами. Ризик геморагічного інсульту упродовж ЗГТ не підвищується.

Відносний ризик не залежить від віку або тривалості терапія, проте ризик як такий, очевидно, залежить від віку, тому загальний ризик розвитку інсульту з віком підвищується у пацієнток, які застосовують ЗГТ (див. розділ «Особливості використання»).

Таблиця 2

Об’єднані дані всіх досліджень WHI: додатковий ризик розвитку ішемічного інсульту* протягом 5 років використання

Ризик розвитку раку молочної залози.

Повідомлялося про збільшення ризику розвитку раку молочної залози у 2 рази або менше у жінок, які отримували терапія комбінацією естрогену та прогестагену протягом періоду більше 5 років.

Ризик при проведенні терапія тільки естрогеном є істотно нижчим порівняно з терапіям комбінацією естрогену та прогестагену.

Рівень ризику залежить від тривалості терапія (див. розділ «Особливості використання»).

Нижче представлені результати найбільшого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження (WHI) і найбільшого епідеміологічного дослідження (MWS).

Таблиця 3

MWS (Million Women Study): оцінка додаткового ризику розвитку раку молочної залози після 5 років терапія

Ризик розвитку раку ендометрія.

Ризик розвитку раку ендометрія становить приблизно 5 на кожних 1000 жінок з маткою, які не застосовують ЗГТ.

Жінкам з маткою використання ЗГТ тільки з естрогеном не рекомендується, оскільки це підвищує ризик розвитку раку ендометрія (див. розділ «Особливості використання»).

Залежно від тривалості терапія і дози естрогену збільшення ризику розвитку раку ендометрія за даними епідеміологічних досліджень варіювало від 5 до 55 додаткових випадків на 1000 жінок віком від 50 до 65 років.

Додавання прогестагену до терапія тільки естрогеном протягом принаймні 12 днів на цикл може запобігти такому підвищеному ризику. У дослідженні Million Women Study (MWS) використання комбінованої (послідовної або безперервної) ЗГТ впродовж п’яти років не збільшувало ризик розвитку раку ендометрія [ВР 1,0 (0,8–1,2)].

При застосуванні комбінованої терапії естрогеном і прогестагенами повідомлялося про розвиток таких побічних ефектів:

• доброякісні і злоякісні естрогензалежні пухлини, наприклад рак ендометрія;
• венозні тромбоемболічні ускладнення (тобто тромбоз глибоких вен таза і нижніх кінцівок або тромбоемболії легеневої артерії). Ці ускладнення частіше розвиваються у жінок, які отримують ЗГТ, порівняно з жінками, які не отримують ЗГТ. Додаткова інформація зазначена в розділах «Коли не застосовують» і «Особливості використання»;
• інфаркт міокарда та інсульт;
• захворювання жовчного міхура;
• інфекції жовчовивідних шляхів;
• розлади з боку шкіри і підшкірних тканин: хлоазма, поліморфна еритема, вузликова еритема, судинна пурпура;
• можлива деменція у віці від 65 років (див. розділ «Особливості використання»).

Нижче наведені побічні явища, що потребують коригування дози залежно від ознак недостатності або збільшення кількості естрогенів:

прояви недостатньої кількості естрогенів: припливи, частий головний біль, мігрень, сухість піхви, подразнення очей при застосуванні контактних лінз;

прояви перебільшення кількості естрогенів: нудота, блювання, різь у животі, метеоризм, набряк молочних залоз, роздратованість, набряки, відчуття тяжкості у ногах, посилення секреції з шийки матки;

інші ймовірні побічні явища: маткові кровотечі (потрібно виключити інші причини, як, наприклад, ендометріоз), галакторея (потрібно виключити аденому гіпофіза), загострення епілепсії, хлоазма або меланоз.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Після реєстрації лікарського засобу важливим є збір повідомлень про підозрювані небажані реакції. Це дає змогу здійснювати моніторинг співвідношення користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані небажані реакції через національну систему фармаконагляду.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у місцях, недоступних для дітей.

По 80 г у флаконі з дозуючим пристроєм; по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

1) Безен Меньюфекчурінг Белджіум;

2) Лабораторії Безен Інтернешнл.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1) Грот-Бігарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгія;

2) 13 рю Пер’є, Монруж, 92120, Франція.

Безен Хелскеа СА.

Місцезнаходження заявника.

Рю Вашингтон 80, 1050 Іксель, Бельгія.