Еверолімус-Віста таблетки по 5 мг №30 (5х6)

діюча речовина: еверолімус;

1 таблетка має у складі 2,5 мг або 5 мг, або 10 мг еверолімусу;

додаткові компоненти: бутилгідрокситолуол (Е 321), гіпромелоза, лактоза безводна, лактоза, моногідрат, кросповідон, магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору овальні двоопуклі таблетки;

2,5 мг: таблетки з тисненням Е9VS з одного боку та 2,5 з іншого боку;

5 мг: таблетки з тисненням E9VS 5 з одного боку

10 мг: таблетки з тисненням E9VS 10 з одного боку.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітори кінази мішені рапаміцину у ссавців (mTOR). Еверолімус. Код АТХ L01E G02.

Фармакодинаміка.

Еверолімус – селективний інгібітор mTOR (мішені рапаміцину у ссавців). mTOR являє собою основну серин-треонінкіназу, активність якої підвищується при розвитку багатьох видів онкологічних захворювань людини.

Еверолімус зв’язується з пероральноклітинним білком FKBP-12, утворюючи комплекс, що пригнічує активність комплексу-1 mTOR (mTORC1). Пригнічення сигнального шляху mTORC1 перешкоджає трансляції та синтезу білків шляхом зниження активності рибосомальної протеїнкінази S6 (S6K1) та еукаротичного фактора елонгації 4E-зв’язуючого білка (4EBP-1), що регулює білки, задіяні в клітинному циклі, ангіогенезі та гліколізі. Вважається, що S6K1 фосфорилює домен 1 активаційної функції рецептора естрогену, який відповідає за ліганд-незалежну активацію рецепторів. Еверолімус знижує рівень фактора росту ендотелію судин (VEGF), який посилює процеси ангіогенезу пухлини. У хворих з ТСК терапія еверолімусом призводить до підвищення концентрацій VEGF‑A та зниження VEGF‑D. Еверолімус – сильнодіючий інгібітор росту та проліферації пухлинних клітин, клітин ендотелію, фібробластів та гладком’язових клітин кровоносних судин; він знижує гліколіз у солідних пухлинах in vitro та in vivo.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

У хворих із солідними пухлинами на пізній стадії максимальна концентрація еверолімусу (C_max) досягається через медіану часу, що дорівнює 1 годині, після щоденного використання 5 мг або 10 мг еверолімусу натще або з легкою нежирною їжею. Значення C_max пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Еверолімус належить до субстратів та помірних інгібіторів PgP.

Вплив їжі.

У здорових добровольців їжа з високим вмістом жирів знижувала системну експозицію 10 мг еверолімусу (виміряну за допомогою AUC) на 22 %, а C_max – на 54 %. Нежирна їжа знижувала AUC на 32 %, а C_max – на 42 %.

Проте їжа не мала очевидного впливу на профіль «концентрація-час» для постабсорбційної фази.

Відносна біодоступність/біоеквівалентність

У дослідженні відносної біодоступності значення AUC0‑inf при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді водної суспензії було еквівалентне відповідному значенню при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг. Значення C_max при прийомі таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг у вигляді суспензії становило 72 % від відповідного значення при прийомі інтактних таблеток еверолімусу в дозі 5 × 1 мг.

Розподіл.

Співвідношення кров/плазма для еверолімусу, що залежить від концентрації в діапазоні від 5 до 5000 нг/мл, становить від 17 до 73 %. Кількість еверолімусу, що має у складіся у плазмі крові, становить приблизно 20 % від загальної концентрації у крові, що спостерігається у хворих на рак, які застосовують еверолімус по 10 мг на добу. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 74 % як у здорових добровольців, так і у хворих з помірними розладими функції печінки.

У хворих із прогресуючими солідними пухлинами Vd становив 191 л для видимих центральних частин і 517 л для видимих периферичних частин.

Метаболізм.

Еверолімус – субстрат CYP3A4 та PgP. Після перорального використання еверолімус є основним циркулюючим компонентом у крові людини. У крові людини були виявлені шість основних метаболітів еверолімусу, включаючи три моногідроксильовані метаболіти, два гідроксильовані засіби з відкритим кільцем та фосфатидилхоліновий кон’югат еверолімусу. Ці метаболіти були також виявлені у тварин, на яких проводили дослідження токсичності. Активність цих метаболітів була майже у 100 разів меншою за активність еверолімусу. Отже, еверолімус відіграє головну роль у загальній фармакологічній активності.

Елімінація.

Середнє значення CL/F еверолімусу після щоденної дози 10 мг у хворих із солідними пухлинами на пізній стадії становило 24,5 л/годину. Середній елімінаційний період напіввиведення еверолімусу становить приблизно 30 годин.

Спеціальних досліджень виведення з участю онкохворих не проводили, проте є дані досліджень з участю хворих, які перенесли трансплантацію. Після використання одноразової дози еверолімусу, міченого радіоактивним ізотопом, разом із циклоспорином 80 % радіоактивності виводилося з фекаліями, а 5 % – із сечею. У калі та сечі початкова речовина виявлена не була.

Фармакокінетика рівноважного стану.

Після використання еверолімусу у хворих із солідними пухлинами на пізній стадії рівноважне значення AUC0-τ було пропорційне до дози в діапазоні денних доз від 5 до 10 мг. Рівноважний стан досягався протягом 2 тижнів. Значення C_max пропорційне до дози в діапазоні від 5 до 10 мг. Значення t_max спостерігається через 1‑2 години після використання дози. Значення AUC0-τ та мінімальна концентрація (C_min) перед використанням дози значно корелювали.

Особливі групи хворих.

Розлади функції печінки.

Безпеку, переносимість та фармакокінетику еверолімусу оцінювали у двох дослідженнях одноразових пероральних доз з участю 8 та 34 дорослих осіб з розладими функції печінки порівняно з особами з нормальною функцією печінки.

У першому дослідженні середнє значення AUC еверолімусу у 8 осіб з помірними розладими функції печінки (клас В за Чайлдом-П’ю) вдвічі перевищувало показник, зафіксований у 8 осіб з нормальною функцією печінки.

У другому дослідженні за участю 34 осіб із різним ступенем розлади функції печінки експозиція еверолімусу (тобто AUC0‑inf) у хворих із легкими (клас А за Чайлдом-П’ю), помірними (клас В за Чайлдом-П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом-П’ю) розладими функції печінки була відповідно у 1,6, 3,3 та 3,6 раза вищою, ніж у здорових добровольців. Результати моделювання фармакокінетики еверолімусу при багаторазовому застосуванні свідчать на користь дозування пацієнтам із розладими функції печінки залежно від їхнього статусу за класифікацією Чайлда-П’ю.

Зважаючи на результати двох досліджень, пацієнтам із розладими функції печінки рекомендована корекція дози.

Розлади функції нирок.

У хворих із солідними пухлинами на пізній стадії суттєвого впливу кліренсу креатиніну (25–178 мл/хв) на значення CL/F еверолімусу виявлено не було. Розлади функції нирок після трансплантації (діапазон кліренсу креатиніну 11–107 мл/хв) не впливало на фармакокінетику еверолімусу у хворих, які перенесли трансплантацію.

Пацієнти літнього віку.

При фармакокінетичній оцінці онкологічних хворих значного впливу віку (27–85 років) на кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні виявлено не було.

Етнічна приналежність.

Кліренс еверолімусу при пероральному застосуванні (CL/F) однаковий у хворих монголоїдної раси та хворих європеоїдної раси з однаковою функцією печінки. З огляду на аналіз популяційної фармакокінетики, кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) у хворих негроїдної раси, які перенесли трансплантацію, в середньому на 20 % вищий.

• Терапія у комбінації з екземестаном прогресуючого гормон-рецептор-позитивного, HER2–негативного раку молочної залози у жінок у постменопаузному періоді, у яких відсутні швидкопрогресуючі захворювання внутрішніх органів, якщо попередня терапія нестероїдними інгібіторами ароматази призвела до рецидиву або прогресування.
• Терапія хворих із нирковоклітинною карциномою на пізній стадії, у яких захворювання прогресує на тлі або після VEGF-терапії (спрямованої на фактор росту ендотелію судин).
• Терапія неоперабельних або метастатичних, добре чи помірно диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих хворих з прогресуючим захворюванням.
• Терапія хворих із нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень. Лікарський засіб ЕВЕРОЛІМУС-ВІСТА призначений для терапія неоперабельних або метастатичних, добре диференційованих (ступеня 1 або ступеня 2) нефункціонуючих нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень у дорослих із прогресивним захворюванням.

Гіперчутливість до діючої речовини, інших похідних рапаміцину або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Еверолімус є субстратом CYP3A4, а також субстратом та помірним інгібітором PgP. Отже, на абсорбцію та подальшу елімінацію еверолімусу можуть впливати речовини, що діють на CYP3A4 та/або PgP. In vitro еверолімус є конкурентним інгібітором CYP3A4 та змішаним інгібітором CYP2D6.

Відомі та потенційні взаємодії з деякими інгібіторами та індукторами CYP3A4 та PgP зазначено у таблиці 1.

Інгібітори CYP3A4 та PgP, що підвищують концентрацію еверолімусу

Речовини, що інгібують CYP3A4 або PgP, можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, уповільнюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Індуктори CYP3A4 та PgP, що знижують концентрацію еверолімусу

Речовини, що індукують CYP3A4 або PgP, можуть знижувати концентрацію еверолімусу в крові, прискорюючи метаболізм або ефлюкс еверолімусу з клітин кишечнику.

Таблиця 1

Вплив інших діючих речовин на еверолімус

Медикаменти, на плазмову концентрацію яких може вплинути еверолімус

З огляду на результати in vitro, малоймовірно, що системні концентрації, отримані після щоденного перорального використання лікарський засібу в дозі 10 мг, призведуть до пригнічення PgP, CYP3A4 та CYP2D6. Однак не виключається пригнічення CYP3A4 та PgP у кишечнику. Дослідження взаємодії у здорових добровольців показало, що супутнє використання перорального мідазоламу, чутливого субстратного зонда CYP3A, з еверолімусом призводило до зростання C_max мідазоламу на 25 %, AUC_(0‑inf) – на 30 %. Цей вплив, ймовірно, зумовлений пригніченням кишкового CYP3A4 під дією еверолімусу. Отже, еверолімус може впливати на біодоступність при одночасному застосуванні з лікарський засібами, що є субстратами CYP3A4 та/або PgP. Однак клінічно значущого впливу на експозицію субстратів CYP3A4, що застосовуються системно, не очікується. Одночасне використання еверолімусу і депо октреотиду збільшило C_min октреотиду із середнім геометричним співвідношенням (еверолімус/плацебо) 1,47. Клінічно значущого впливу на ефективність відповіді на еверолімус у хворих із прогресуючими нейроендокринними пухлинами встановити не вдалося.

Супутнє використання еверолімусу та екземестану збільшувало C_min і C2h екземестану на 45 % і 64 % відповідно. Проте відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися у двох групах терапія. Збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із використанням екземестану, не спостерігалося у пацієнток з гормон-рецептор-позитивним прогресуючим раком молочної залози, які отримували комбінацію лікарський засібів. Малоймовірно, що збільшення рівня екземестану впливатиме на ефективність або безпеку.

Супутнє використання інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) Пацієнти, які супутньо застосовують інгібітор АПФ (наприклад, раміприл), мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Вакцинація

Імунна відповідь на вакцини може змінюватися, тому протягом терапія еверолімусом ефективність вакцинації може знизитися. У період терапія еверолімусом слід уникати щеплення живими вакцинами. Приклади живих вакцин: інтраназальна вакцина проти грипу, вакцина проти кору, паротиту, краснухи, пероральна вакцина проти поліомієліту, БЦЖ (бацила Кальметта – Герена), вакцина проти жовтої гарячки, вітряної віспи та тифозні вакцини TY21a.

Променева терапія

Повідомлялося про посилення токсичного впливу променевої терапії у хворих, які застосовували еверолімус (див. розділи «Особливості використання» і «Небажані реакції»).

Неінфекційний пневмоніт.

Неінфекційний пневмоніт є клас-ефектом для похідних рапаміцину, включаючи еверолімус. Неінфекційний пневмоніт (включаючи інтерстиціальне захворювання легенів) спостерігався у хворих, які застосовували еверолімус, зокрема у хворих, які застосовували еверолімус за показанням нирковоклітинна карцинома (НКК) на пізній стадії. Деякі випадки були тяжкими, рідко спостерігалися летальні наслідки. У хворих з неспецифічними респіраторними симптомами та такими симптомами як гіпоксія, випіт у плевральну порожнину, кашель або диспное, у яких у результаті відповідних досліджень були виключені причини інфекційного, пухлинного або іншого немедичного генезу, можливий неінфекційний пневмоніт. У хворих із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози слід виключити із диференціальної діагностики неінфекційного пневмоніту опортуністичні інфекції, такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP/PCP). Пацієнтам рекомендується одразу повідомляти про всі нові та посилення вже наявних респіраторних симптомів.

Пацієнти, у яких на рентгенівських знімках виявлені зміни, що вказують на неінфекційний пневмоніт, та які мають незначну кількість симптомів або зовсім їх не мають, можуть продовжувати використання еверолімусу без корекції дози. Якщо прояви є помірними (ступінь 2) або тяжкими (ступінь 3), може бути показано використання кортикостероїдів до зникнення клінічних симптомів.

Для хворих, які потребують використання кортикостероїдів для терапія неінфекційного пневмоніту, може бути доцільне проведення профілактики пневмонії, спричиненої PJP/PCP.

Інфекції.

Еверолімус має імуносупресивні властивості та може спричинити розвиток у пацієнта бактеріальних, грибкових, вірусних або протозойних інфекцій, включаючи інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами. У хворих, які застосовували еверолімус, спостерігався розвиток місцевих та системних інфекцій, включаючи пневмонію, інші бактеріальні інфекції, інвазивні грибкові інфекції, такі як аспергільоз, кандидоз або пневмонія, спричинена PJP/PCP, та вірусні інфекції, включаючи реактивацію вірусу гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були тяжкими (наприклад, призвели до сепсису, включаючи септичний шок, респіраторної або печінкової недостатності), а іноді – летальними.

Лікарі та пацієнти повинні пам’ятати про посилений розвиток інфекцій при застосуванні еверолімусу. Пацієнтам з інфекціями слід призначити відповідну терапію, і ці інфекції повинні повністю регресувати до початку терапія еверолімусом. У період використання еверолімусу слід уважно спостерігати за можливою появою ознак та симптомів розвитку інфекцій. За умови діагностування інфекційного захворювання слід одразу призначити адекватне терапія, а також перервати використання або зовсім відмінити еверолімус. За умови діагностування інвазивної системної грибкової інфекції еверолімус потрібно відмінити одразу, а пацієнту призначити відповідну протигрибкову терапію.

Були повідомлення про випадки пневмонії, спричиненої PJP/PCP, іноді з летальним наслідком, у хворих, які застосовували еверолімус. Розвиток PJP/PCP може бути пов’язаний із супутнім використанням кортикостероїдів або інших імунодепресантів. Може бути потрібне проведення профілактики PJP/PCP за умови потрібності одночасного використання з кортикостероїдами або іншими імунодепресантами.

Реакції підвищеної чутливості.

При застосуванні еверолімусу спостерігалися реакції гіперчутливості, що проявлялися, зокрема, такими симптомами, як анафілаксія, диспное, припливи, гіперемія, біль у грудях або ангіоневротичний набряк (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика з розладим дихання або без нього).

Сумісне використання з інгібіторами АПФ.

Пацієнти, які паралельно приймають інгібітор АПФ (наприклад, раміприл), мають підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (проявляється у вигляді набряку дихальних шляхів чи язика з розладим функції дихання або без такого).

Стоматит.

Стоматит, у т. ч. виразки у роті та мукозит ротової порожнини, є найчастішою побічною реакцією у хворих, які отримували еверолімус. Стоматит виникає переважно протягом перших 8 тижнів терапія. Неконтрольоване дослідження за участю жінок у період постменопаузи з раком молочної залози, які отримували терапія еверолімусом і ексеместаном, показало, що безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин, який застосовують у вигляді ополіскувача для порожнини рота протягом перших 8 тижнів терапія, може знижувати частоту розвитку та ступінь тяжкості стоматиту. Таким чином, терапія стоматиту може включати профілактичне (у дорослих) та/або терапевтичне терапія лікарськими засобами для місцевого використання, такими як безалкогольний кортикостероїдний оральний розчин у вигляді ополіскувача для порожнини рота. Однак не слід використовувати медикаменти, що містять спирт, перекис водню, йод та похідні чебрецю, оскільки вони можуть загострювати перебіг захворювання. Рекомендується контроль та терапія грибкових інфекцій, особливо пацієнтам, які приймають стероїдні лікарський засіби. Протигрибкові засоби не застосовують до встановлення діагнозу грибкової інфекції.

Випадки ниркової недостатності.

Випадки ниркової недостатності (у тому числі гострої ниркової недостатності), деякі з них з летальним наслідком, спостерігалися у хворих, які застосовували еверолімус. Слід проводити моніторинг функцій нирок у хворих з додатковими факторами ризику, які можуть ще більше погіршити функцію нирок.

Лабораторні аналізи та моніторинг.

Функція нирок.

У процесі клінічних досліджень повідомлялося про підвищення сироваткового рівня креатиніну, зазвичай незначне. До початку терапії еверолімусом та періодично потому слід проводити моніторинг функції нирок, включаючи вимірювання азоту сечовини крові (BUN), білків у сечі або сироваткового креатиніну.

Рівень глюкози у крові

У клінічних дослідженнях повідомлялося про розвиток гіперглікемії. До початку терапії еверолімусом та періодично потому слід проводити моніторинг сироваткового рівня глюкози у крові натще. Більш частий моніторинг рекомендується, якщо еверолімус використовувати супутньо з іншими лікарськими засобами, що можуть спричинити гіперглікемію. По можливості пацієнт повинен досягти оптимального глікемічного контролю до початку використання еверолімусу.

Рівень ліпідів у крові.

Зареєстровані випадки дисліпідемії (в тому числі гіперхолестеринемії та гіпертригліцеридемії). До початку терапії еверолімусом та періодично потому рекомендується контролювати рівень холестерину та тригліцеридів у крові, а також регулювати їх за допомогою належної медикаментозної терапії.

Показники крові.

У процесі клінічних досліджень повідомлялося про зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів. До початку терапії еверолімусом та періодично потому рекомендується проводити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові.

Карциноїдні пухлини.

У період рандомізованого подвійно сліпого багатоцентрового дослідження з участю хворих із карциноїдними пухлинами еверолімус плюс октреотид-депо (Сандостатин® LAR®) був порівнянний із плацебо плюс октреотид-депо. Результати дослідження не задовольняли первинну кінцеву точку ефективності використання лікарський засібу (виживаність без прогресування), а проміжний аналіз загальної виживаності у числовому відношенні віддавав перевагу групі плацебо плюс октреотид-депо. Тому безпека та ефективність використання еверолімусу для хворих із карциноїдними пухлинами не були доведені.

Прогностичні фактори розвитку нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту або легень.

У хворих з нефункціонуючими нейроендокринними пухлинами шлунково-кишкового тракту або легень та хорошими прогностичними базовими факторами, наприклад клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлини та нормальними значеннями хромограніну A або без ураження кісткового мозку, індивідуальну оцінку співвідношення користь/ризик слід проводити до початку терапії еверолімусом. Обмежені докази переваг оцінки виживаності без прогресування були отримані у підгрупі хворих із клубовою кишкою як місцем локалізації первинної пухлини.

Взаємодії.

Потрібно уникати одночасного використання з інгібіторами та індукторами CYP3A4 та/або ефлюксним насосом P-глікопротеїну (PgP). Якщо сумісного використання помірного інгібітора або індуктора CYP3A4 та/або PgP уникнути неможливо, слід уважно контролювати клінічний стан пацієнта. Дозу еверолімусу коригують на основі прогнозованої AUC. Одночасне використання з потужними інгібіторами CYP3A4/PgP призводить до суттєвого підвищення плазмових концентрацій еверолімусу. Дотепер немає достатньої кількості даних щодо режиму дозування в такій ситуації. Тому одночасне терапія еверолімусом та потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендоване.

Слід обережно використовувати еверолімус у комбінації із субстратами CYP3A4 для перорального використання, які мають вузький терапевтичний індекс, через можливу взаємодію між цими лікарськими засобами. Якщо еверолімус використовувати із субстратами CYP3A4 для перорального використання з вузьким терапевтичним індексом (наприклад, із пімозидом, терфенадином, астемізолом, цизапридом, хінідином або похідними алкалоїдів ріжків або кабамазепіном), за пацієнтом слід спостерігати щодо появи небажаних явищ, описаних в інструкції для використання субстратів CYP3A4 для перорального використання.

Розлади функції печінки.

Експозиція еверолімусу зростала у хворих із легкими (клас А за Чайлдом – П’ю), середньої тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) та тяжкими (клас С за Чайлдом – П’ю) розладими функції печінки.

Пацієнтам із тяжкими розладими функції печінки (клас С за Чайлдом – П’ю) еверолімус рекомендується використовувати, лише якщо можлива користь перевищує ризик. Дотепер немає жодних даних клінічних досліджень ефективності або безпеки, які б дозволили рекомендувати корекцію дози для уникнення побічних реакцій у хворих із розладими функції печінки.

Вакцинація.

У період терапія еверолімусом вакцинацію живими вакцинами не проводять.

Ускладнення при загоєнні ран.

Розлади загоєння ран є характерним для такого класу лікарський засібів, як похідні рапаміцину, включаючи еверолімус. Тому протягом передопераційного періоду еверолімус слід використовувати обережно.

Ускладнення променевої терапії.

Повідомлялося про серйозні та тяжкі променеві реакції (зокрема променевий езофагіт, променевий пневмоніт та променеве ураження шкіри), включаючи летальні випадки, за умови використання еверолімусу у період променевої терапії або невдовзі після неї. Тому необхідне застереження щодо посилення токсичності променевої терапії у хворих, які застосовують еверолімус у близькому часовому взаємозв’язку з променевою терапією. Також повідомлялося про синдром променевого опіку у хворих, які приймали еверолімус і отримували променеву терапію в минулому. За умови виникнення синдрому променевого опіку слід розглянути питання про переривання або припинення терапія еверолімусом.

Важлива інформація про додаткові компоненти.

Лактоза.

Пацієнтам із рідкісними спадковими станами, такими як непереносимість галактози, загальна лактазна недостатність або розлади всмоктування глюкози-галактози, не можна призначати цей лікарський засіб.

Використання в час вагітності або лактації.

Контрацепція.

Жінки резасібивного віку у період використання еверолімусу та впродовж 8 тижнів після закінчення терапія повинні використовувати високоефективний метод контрацепції (наприклад, пероральний, ін’єкційний або імплантаційний гормональний, без вмісту естрогенів, метод контролю народжуваності, контрацептиви на основі прогестерону, гістеректомію, перев’язування маткових труб, повне утримування від статевих стосунків, бар’єрні методи, пероральноматкові засоби та/або жіночу/чоловічу стерилізацію). У хворих чоловічої статі немає перешкод для планування батьківства.

Вагітність.

Достатні дані щодо використання еверолімусу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували резасібивну токсичність, включаючи ембріотоксичність та фетотоксичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Еверолімус не рекомендований у час вагітності та жінкам резасібивного віку, які не використовують засобів контрацепції.

Період лактації.

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко жінок. Проте дослідження дії еверолімусу та/або його метаболітів на тварин виявили, що ці речовини проникають у молоко лактуючих щурів. Тому жінки, які приймають еверолімус, не повинні годувати дитину груддю у період терапія та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Фертильність.

Дані щодо можливості еверолімусу призводити до чоловічої та жіночої безплідності відсутні, однак у хворих жіночої статі під впливом еверолімусу спостерігалася аменорея (вторинна аменорея та інші розлади менструального циклу) та асоційований із нею дисбаланс лютеїнізуючого гормону (ЛГ)/фолікулостимулюючого гормону (ФСГ). На основі даних доклінічних досліджень встановлено, що існує ризик розлади фертильності у чоловіків та жінок, які застосовують еверолімус.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Еверолімус має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами. Якщо у період терапія еверолімусом пацієнти відчувають втому, то вони повинні утримуватися від керування автомобілем та роботи з іншими механізмами.

Терапія еверолімусом слід розпочинати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід використання протиракової терапії, з метою проведення потрібного клінічного моніторингу використання лікарського засобу.

Доза.

Рекомендована доза еверолімусу становить 10 мг 1 раз на добу. Терапія повинно тривати доти, доки спостерігається клінічний ефект або до появи неприйнятних проявів токсичності. Якщо прийом лікарського засобу пропущено, не слід використовувати додаткову дозу, але потрібно прийняти звичайну призначену наступну дозу. Коригування доз у зв’язку з виникненням побічних реакцій.

Для усунення тяжких побічних реакцій та/або при підозрі на непереносимість може бути потрібна зміна дозування. Дозу еверолімусу можна зменшити або тимчасово відмінити лікарський засіб. При небажаних реакціях 1 ступеня у корекції доз зазвичай немає потреби. Якщо потрібне зниження дози, то пропонується доза 5 мг на добу, але не менше.

У таблиці 2 стисло викладено рекомендації щодо зниження дози, призупинення або припинення використання еверолімусу внаслідок побічних реакцій. Надаються також загальні рекомендації щодо ведення хворих. Клінічний висновок лікаря визначає план ведення кожного пацієнта на основі індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 2

Корекція дози еверолімусу та рекомендації щодо ведення хворих у зв’язку із побічними реакціями

Особливі популяції.

Пацієнти літнього віку.

Корекція дози не потрібна.

Розлади функції нирок.

Корекція дози не потрібна.

Розлади функції печінки.

• Легкі розлади функції печінки (клас А за Чайлдом-П’ю): рекомендована доза становить 7,5 мг на добу.
• Розлади функції печінки середньої тяжкості (клас B за Чайлдом-П’ю): рекомендована доза становить 5 мг на добу.
• Тяжкі розлади функції печінки (клас C за Чайлдом-П’ю): рекомендується використовувати еверолімус лише тоді, коли очікувана користь переважує ризик. У такомза умови доза повинна становити не більше 2,5 мг на добу.

Слід проводити корекцію дози за умови зміни характеристик функції печінки (за шкалою Чайлда‑П’ю) у пацієнта протягом терапія.

Спосіб використання.

Еверолімус слід використовувати перорально один раз на добу в один і той самий час незалежно від вживання їжі. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Таблетки не слід розжовувати або подрібнювати.

Діти.

Безпеку та ефективність використання еверолімусу дітям (віком до 18 років) не встановлено. На сьогодні даних немає.

Досвід передозування у людини дуже обмежений.

Прояви. У популяції дорослих хворих одноразові дози до 70 мг призводили до сприйнятливого профілю гострої переносимості.

Терапія. В усіх випадках передозування слід розпочати загальні підтримуючі заходи.

Пацієнти із НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивним раком молочної залози Профіль безпеки встановлено за об’єднаними даними щодо 2879 хворих, які приймали еверолімус за показаннями НКК, НЕП та гормон-рецептор-позитивний рак молочної залози, у 11 клінічних дослідженнях, 5 із яких були рандомізованими подвійно сліпими плацебо-контрольованими дослідженнями фази ІІІ, а 6 – відкритими дослідженнями фази І та фази ІІ.

Згідно з об’єднаними даними з безпеки, найпоширенішими побічними реакціями (частота виникнення ≥ 1/10) були (у порядку зниження): стоматит, висипання, втома, діарея, інфекції, нудота, зниження апетиту, анемія, розлади смакових відчуттів, пневмоніт, периферичні набряки, гіперглікемія, астенія, свербіж, зниження маси тіла, гіперхолестеринемія, носова кровотеча, кашель та головний біль.

Найпоширенішими побічними реакціями 3–4 ступеня тяжкості (частота ≥ 1/100 та < 1/10) були стоматит, анемія, гіперглікемія, інфекції, втома, діарея, пневмоніт, астенія, тромбоцитопенія, нейтропенія, задишка, протеїнурія, лімфопенія, кровотеча, гіпофосфатемія, висипання, артеріальна гіпертензія, пневмонія, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та цукровий діабет. Ступені тяжкості вказані за CTCAE версії 3.0 та 4.03.

Таблиця 3 має у складі дані, які охоплюють небажані реакції, зареєстровані з найвищою частотою у процесі клінічних досліджень у хворих, які застосовували еверолімус по 10 мг/добу, порівняно з групою хворих, які застосовували плацебо. Таблиця 5 має у складі дані, які охоплюють небажані реакції за кількістю випадків на основі об’єднаних даних хворих, які приймали еверолімус у рамках трьох досліджень ТСК (включаючи обидва подвійно сліпих та відкрите додаткове дослідження). У таблицях 4 та 5 небажані реакції наведено відповідно до класифікації систем і органів MedDRA і за частотою виникнення. Категорія частоти визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У рамках кожної групи за частотою небажані реакції зазначено у порядку зниження проявів.

Таблиця 3

Опис окремих небажаних реакцій

Використання еверолімусу у період клінічних досліджень призводило до серйозних випадків реактивації вірусу гепатиту В, включаючи летальні випадки. Реактивація інфекції є очікуваним явищем протягом періоду імуносупресії.

У процесі клінічних досліджень і у постмаркетингових спонтанних повідомленнях використання еверолімусу було пов’язане з випадками ниркової недостатності (у тому числі з летальним наслідком), протеїнурії та підвищеної концентрації креатиніну сироватки крові. Рекомендується моніторинг функції нирок.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, використання еверолімусу супроводжувалося випадками аменореї (вторинної аменореї та інших порушень менструального циклу).

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у період постмаркетингового спостереження, використання еверолімусу було пов’язано з випадками пневмонії PJP/PCP, іноді з летальним наслідком.

За даними клінічних досліджень та спонтанних повідомлень у післяреєстраційний період, траплялися випадки ангіоневротичного набряку як при супутньому застосуванні інгібіторів АПФ, так і без нього.

Пацієнти літнього віку

В об’єднаній популяції для оцінки безпеки 37 % хворих, які приймали еверолімус, були віком ≥ 65 років. Частота небажаних реакцій, що призводили до припинення використання лікарський засібу, була більшою у хворих віком ≥ 65 років (20 % проти 13 %). Найчастішими небажаними реакціями, що призводили до припинення використання лікарський засібу, були пневмоніт (у тому числі інтерстиціальне захворювання легень), стоматит, втома та задишка.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати у заводській упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 5 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

за рецептом.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. К/Кастелло, n^o1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.