Езантал таблетки, в/плів. обол. по 10 мг №30 (10х3)

діюча речовина: lercanidipine;

1 таблетка має у складі 10 мг або 20 мг лерканідипіну гідрохлориду (у вигляді лерканідипіну гідрохлориду гемігідрату);

додаткові компоненти: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; повідон; полісорбат; магнію стеарат; гіпромелоза; поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000); титану діоксид (Е 171); тальк; заліза оксид жовтий (E 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки круглої форми жовтого кольору, вкриті плівковою оболонкою.

Блокатори кальцієвих каналів. Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на судини. Похідні дигідропіридину. Лерканідипін. Код АТХ С08С А13.

Фармакодинаміка.

Лерканідипін – це антагоніст кальцію дигідропіридинової групи. Інгібує трансмембранний потік кальцію всередину кардіоміоцитів та гладком’язових клітин судин. Механізм антигіпертензивної дії лерканідипіну зумовлений прямим релаксуючим впливом на гладенькі м’язи судин, за рахунок чого зменшується загальний судинний периферичний опір. Незважаючи на короткий період напіввиведення з плазми крові, лерканідипін чинить пролонговану антигіпертензивну дію за рахунок його високого коефіцієнта мембранного розподілу. Завдяки високій судинній селективності лікарський засіб не чинить негативної інотропної дії. Гостра артеріальна гіпотензія з рефлекторною тахікардією виникає рідко завдяки поступовому розвитку вазодилатації при прийомі лерканідипіну.

Як і для інших асиметричних 1,4-дигідропіридинів, антигіпертензивна активність лерканідипіну в основному обумовлена його S-енантіомером.

Клінічна ефективність і безпека використання лерканідипіну у дозі 10–20 мг 1 раз на добу були вивчені в подвійному сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (у якому 1200 хворих отримували лерканідипін, 603 пацієнти отримували плацебо) та в активно контрольованих і в неконтрольованих довготривалих клінічних дослідженнях із загальною кількістю 3676 хворих із гіпертензією.

До більшості досліджень були залучені пацієнти з есенціальною гіпертензією легкого або помірного ступеня тяжкості (включаючи хворих літнього віку та хворих на цукровий діабет), які отримували лерканідипін як монотерапію або у комбінації з інгібіторами АПФ, діуретиками або β-блокаторами.

Додатково до клінічних досліджень, проведених для підтвердження терапевтичних показань, подальше невелике неконтрольоване, але рандомізоване дослідження лікарський засібу за участю хворих з тяжкою артеріальною гіпертензією (середнє ± стандартне відхилення рівня діастолічного артеріального тиску 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонструвало нормалізацію артеріального тиску у 40 % із 25 хворих, які приймали лікарський засіб у дозі 20 мг 1 раз на добу, та у 56 % із 25 хворих, які приймали лерканідипін у дозі 10 мг 2 рази на добу. У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні у хворих з ізольованою систолічною гіпертензією лерканідипін ефективно знижував систолічний артеріальний тиск із середнього початкового значення 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Діти

Клінічні дослідження у дитячій популяції не проводилися.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Лерканідипін повністю всмоктується після прийому перорально у дозі 10–20 мг, максимальні концентрації у плазмі крові (C_max) 3,30 нг/мл ± 2,09 с. в. та 7,66 нг/мл ± 5,90 с. в. відповідно реєструються приблизно через 1,5–3 години.

Два енантіомери лерканідипіну демонструють подібний профіль рівнів у плазмі крові: час досягнення C_max такий самий, (C_max) та AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») в середньому у 1,2 раза вищі для S-енантіомера, і період напіввиведення двох енантіомерів, по суті, однаковий. Взаємоперетворення енантіомерів in vivo не відмічалось.

Внаслідок високого метаболізму при первинному проходженні через печінку абсолютна біодоступність лерканідипіну, застосованого пацієнтом після вживання їжі, становить приблизно 10 %, хоча вона зменшувалася до 1/3 цього значення, якщо лікарський засіб застосовували здорові добровольці натще. Якщо лікарський засіб вживати не пізніше ніж через 2 години після вживання дуже жирної їжі, його біодоступність збільшується у 4 рази. Тому лерканідипін слід вживати до вживання їжі.

Розподіл

Розподіл із плазми крові у тканини та органи є швидким та обширним. Ступінь зв’язування лерканідипіну з білками сироватки крові перевищує 98 %. Оскільки рівень білка у плазмі крові зменшений у хворих із тяжкими розладими функції нирок та печінки, вільна фракція лікарський засібу може збільшуватися.

Біотрансформація

Лерканідипін екстенсивно метаболізується ізоферментом CYРЗА4, незмінений лікарський засіб у сечі чи калі не проявляється. Він перетворюється переважно у неактивні метаболіти, приблизно 50 % прийнятої дози виводиться із сечею.

Експерименти in vitro з людськими мікросомами печінки свідчать, що лерканідипін дещо пригнічує CYP3A4 та CYP2D6 при концентраціях відповідно у 160 і 40 разів вищих, ніж його максимальні концентрації у плазмі крові, які досягаються після прийому дози 20 мг. Крім цього, дослідження лікарської взаємодії у людей продемонстрували, що лерканідипін у плазмі крові не змінює рівень мідазоламу, типового субстрату CYP3A4, або метопрололу, типового субстрату CYP2D6; таким чином, при застосуванні лерканідипіну у терапевтичних дозах не очікується біотрансформації лікарський засібів, що метаболізуються CYP3A4 або CYP2D6.

Виведення

Елімінація проходить в основному шляхом біотрансформації. Середній термінальний період напіввиведення становить 8–10 годин, а терапевтична дія триває 24 години внаслідок високого ступеня зв’язування лерканідипіну з ліпідами клітинних мембран. При повторному застосуванні кумуляція не спостерігалась.

Лінійність/нелінійність

При пероральному застосуванні лерканідипіну його концентрація у плазмі крові не є прямо пропорційною до прийнятої дози (нелінійна кінетика). Після прийому 10 мг, 20 мг і 40 мг максимальні концентрації у плазмі крові, які спостерігалися, мали співвідношення 1:3:8, а площі під кривими залежності концентрації у плазмі крові від часу мали співвідношення 1:4:18, що вказує на поступове насичення метаболізму при першому проходженні. Таким чином, біодоступність лерканідипіну збільшується з підвищенням дози.

Додаткова інформація щодо окремих груп хворих

Було показано, що фармакокінетика лерканідипіну у хворих літнього віку та у хворих з дисфункцією нирок або печінки слабкого або середнього ступеня тяжкості схожа на таку, що спостерігається у загальній групі хворих. У хворих із тяжким ступенем дисфункції нирок або у діалізозалежних хворих концентрації медикаментів були більш високими (приблизно 70 %). У хворих із середнім або тяжким ступенем розлади функції печінки системна біодоступність лерканідипіну, імовірно, збільшується, оскільки він метаболізується головним чином у печінці.

Есенціальна гіпертензія легкого або помірного ступеня тяжкості.

• Гіперчутливість до лерканідипіну або до будь-якого компонента лікарського засобу;
• обструкція вивідного відділу лівого шлуночка;
• нелікована застійна серцева недостатність;
• нестабільна стенокардія чи нещодавній (протягом 1 місяця) інфаркт міокарда;
• тяжка печінкова недостатність;
• тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв), включаючи хворих на гемодіалізі;
• одночасне використання з інгібіторами CYРЗА4, циклоспорином, грейпфрутом та грейпфрутовим соком.

Протипоказано одночасне використання

Інгібітори CYP3A4

Лерканідипін метаболізується під дією ферменту CYP3A4, тому інгібітори та індуктори цього ферменту, які приймають одночасно з лерканідипіном, можуть впливати на метаболізм та виведення лерканідипіну. Дослідження взаємодії лерканідипіну з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрували значне підвищення рівня лерканідипіну у плазмі крові (15-кратне підвищення показника AUC та 8-кратне підвищення C_max еутомера S-лерканідипіну).

Слід уникати одночасного використання лерканідипіну з інгібіторами CYP3A4 (з кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром, еритроміцином, тролеандоміцином, кларитроміцином).

Циклоспорин

При одночасному застосуванні лерканідипіну і циклоспорину підвищується рівень обох речовин у плазмі крові. Дослідження за участю молодих здорових добровольців показало, що використання циклоспорину через 3 години після прийому лерканідипіну не змінювало рівень лерканідипіну у плазмі крові, водночас показник AUC циклоспорину збільшувався на 27 %. Однак одночасне використання лерканідипіну і циклоспорину призводить до 3-кратного збільшення рівня лерканідипіну у плазмі крові та збільшення показника AUC циклоспорину на 21 %.

Циклоспорин та лерканідипін не слід використовувати разом.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік

Як і для інших дигідропіридинів, метаболізм лерканідипіну уповільнюється під впливом соку грейпфрута з подальшим підвищенням системної доступності лерканідипіну та підсиленням гіпотензивної дії. Не слід вживати одночасно лерканідипін та грейпфрут або грейпфрутовий сік.

Не рекомендується одночасне використання

Індуктори CYP3A4

Потрібно обережно використовувати лерканідипін одночасно з індукторами CYP3A4, такими як протисудомні засоби (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін) та рифампіцином через ймовірне зниження антигіпертензивної дії лерканідипіну. У цих випадках рекомендується частіший контроль рівня артеріального тиску.

Алкоголь

Слід уникати вживання алкоголю через ймовірне потенціювання вазодилатаційного ефекту антигіпертензивних медикаментів.

Взаємодії, які потребують корекції дози

Субстрати CYP3A4

Слід бути обережним при одночасному застосуванні лерканідипіну з іншими субстратами CYP3A4, такими як терфенадин, астемізол, антиаритмічними лікарський засібами ІІІ класу, такими як аміодарон, квінідин, соталол.

Мідазолам

При одночасному застосуванні 20 мг лерканідипіну та мідазоламу у добровольців літнього віку абсорбція лерканідипіну підвищувалась (приблизно на 40 %), а швидкість абсорбції знижувалась (t_max подовжувалась з 1,75 до 3 годин). Концентрація мідазоламу не змінювалась.

Метопролол

Одночасне використання лерканідипіну з метопрололом – β-блокатором, який виводиться переважно через печінку, не змінює біодоступність метопрололу, але призводить до зниження біодоступності лерканідипіну на 50 %. Цей ефект може виникати внаслідок зниження печінкового кровотоку, що спричиняється β-блокаторами, тому може виникати з іншими лікарський засібами цієї групи. Отже, лерканідипін можна призначати з β-адреноблокаторами, але при цьому може бути потрібне коригування дози.

Дигоксин

При одночасному застосуванні 20 мг лерканідипіну пацієнтам, які постійно приймають β-метилдигоксин, не було виявлено доказів фармакокінетичної взаємодії. Проте спостерігалося підвищення С_max дигоксину в середньому на 33 %, тоді як AUC і нирковий кліренс значно не змінювались. Хворих, яким одночасно призначений дигоксин, слід ретельніше контролювати щодо ознак інтоксикації дигоксином.

Одночасне використання з іншими лікарськими засобами

Флуоксетин

Вивчення взаємодії при одночасному застосуванні з флуоксетином (інгібітором СYP2D6 і СYP3A4) у добровольців віком 65 ± 7 років (середній ± с. в.) не виявило клінічно значущої зміни фармакокінетики лерканідипіну.

Циметидин

Одночасний прийом циметидину у дозі 800 мг на добу не спричиняє значних змін концентрації лерканідипіну у плазмі крові, але слід бути обережним при застосуванні більш високих доз через ймовірність збільшення біодоступності та антигіпертензивного ефекту лерканідипіну.

Симвастатин

Коли лерканідипін у дозі 20 мг одночасно застосовували з 40 мг симвастатину, показник AUC лерканідипіну істотно не змінювався, тоді як показник AUC симвастатину збільшувався на 56 % і цей же показник для його активного метаболіту β-гідроксикислоти – на 28 %. Малоймовірно, що такі зміни мають клінічне значення. Не очікується взаємодії між цими лікарський засібами, якщо лерканідипін призначати зранку, а симвастатин – ввечері, як вказано для цього лікарський засібу.

Діуретики, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)

Лерканідипін можна використовувати одночасно з діуретиками та інгібіторами АПФ.

Інші медикаменти, які впливають на артеріальний тиск

Як і для всіх антигіпертензивних лікарський засібів, ймовірне посилення гіпотензивного ефекту при одночасному застосуванні лерканідипіну з іншими лікарськими засобами, які впливають на артеріальний тиск, таких як α-блокатори для симптоматичного терапія захворювань сечового міхура, трициклічні антидепресанти, нейролептики.

Навпаки, може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту при одночасному застосуванні з кортикостероїдами.

Синдром слабкості синусового вузла

Лерканідипін слід обережно використовувати пацієнтам із синдромом слабкості синусового вузла (без імплантованого кардіостимулятора).

Дисфункція лівого шлуночка серця

Хоча гемодинамічно контрольовані дослідження не виявили погіршення шлуночкової функції, обережно призначати при дисфункції лівого шлуночка серця.

Ішемічна хвороба серця

Було висловлено припущення, що деякі дигідропіридини короткої дії можуть бути повʼязані з підвищеним серцево-судинним ризиком у хворих з ішемічною хворобою серця. Хоча ЕЗАНТАЛ є лікарський засібом довготривалої дії, проте таким хворим лікарський засіб слід використовувати обережно. Деякі дигідропіридини рідко можуть призводити до прекордіального болю або стенокардії. Дуже рідко у хворих з раніше існуючою стенокардією ймовірне збільшення частоти, тривалості або тяжкості цих нападів. Можуть відзначатися поодинокі випадки інфаркту міокарда.

Перитонеальний діаліз

Використання лерканідипіну пов’язується з розвитком помутніння перитонеального ексудату у хворих на перитонеальному діалізі. Помутніння обумовлено підвищеною концентрацією тригліцеридів в ексудаті очеревини. Хоча механізм невідомий, цей ефект має тенденцію зникати невдовзі після відміни лерканідипіну. Цей взаємозв’язок слід взяти до уваги задля уникнення випадків, коли помутніння перитонеального ексудату може бути помилково прийнято за інфекційний перитоніт з подальшою непотрібною госпіталізацією та емпіричним введенням антибіотиків.

Лактоза

Цей лікарський засіб має у складі лактозу.

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, загальної лактазної недостатності або глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід використовувати цей лікарський засіб.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Клінічний досвід використання лерканідипіну у час вагітності відсутній. Досліди на тваринах не виявили тератогенного ефекту, але він спостерігався у період використання інших дигідропіридинових сполук. Не рекомендується використовувати лерканідипін у час вагітності або жінкам резасібивного віку, якщо вони не застосовують ефективну контрацепцію.

Період лактації

Точно невідомо, чи проникає лерканідипін або його метаболіти у грудне молоко, тому ризик для дитини не може бути виключений. Не слід використовувати лерканідипін у період лактації.

Фертильність

Клінічні дані щодо впливу лерканідипіну на фертильність відсутні. Наявні дані про оборотні біохімічні зміни в голівці сперматозоїдів, що можуть вплинути на ймовірність запліднення, у хворих, які лікувалися блокаторами кальцієвих каналів. За умови повторного неуспішного запліднення in vitro та за відсутності інших пояснень щодо цього слід розглянути використання блокаторів кальцієвих каналів як можливу причину.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив лерканідипіну на здатність керувати транспортним засобом або іншими механізмами незначний. Однак потрібно враховувати ймовірність запаморочення, слабкості, підвищеної втомлюваності, рідко – сонливості.

Рекомендована доза становить 10 мг перорально 1 раз на добу, приймають не менше ніж за 15 хвилин до вживання їжі. Залежно від індивідуальної реакції пацієнта на терапія дозу можна підвищити до 20 мг.

Підбір дози має бути поступовим, оскільки максимальна антигіпертензивна дія розвивається після 2 тижнів терапія.

Пацієнтам, артеріальний тиск яких адекватно не контролюється при монотерапії антигіпертензивними лікарський засібами, може бути запропоновано додати лікарський засіб ЕЗАНТАЛ у схеми терапія з b-адреноблокаторами (атенолол), діуретиками (гідрохлортіазид) або інгібіторами АПФ (каптоприл або еналаприл).

Оскільки крива «доза-ефект» має плато в проміжку доз 20–30 мг, малоймовірно, що ефективність лікарський засібу збільшиться при застосуванні вищої дози, тоді як ризик виникнення побічних ефектів може збільшитись.

Пацієнти літнього віку

Згідно з даними фармакокінетичних та клінічних досліджень лікарський засіб ЕЗАНТАЛ можна використовувати хворим літнього віку без спеціального коригування дози, але починати терапія пацієнтам літнього віку потрібно під наглядом лікаря.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Хворим з нирковою або печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня використання лікарський засібу ЕЗАНТАЛ слід починати під наглядом лікаря. Звичайна рекомендована доза 10 мг переноситься пацієнтами цих підгруп зазвичай добре, підвищення дози до 20 мг потребує обережності.

У хворих з печінковою недостатністю ймовірне підвищення антигіпертензивного ефекту лікарський засібу, що потребує корекції дози.

Протипоказане використання лерканідипіну пацієнтам із тяжкою дисфункцією печінки чи тяжкою дисфункцією нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), включаючи хворих на гемодіалізі.

Спосіб використання

Перед використанням лікарського засобу ЕЗАНТАЛ потрібно враховувати, що:

• використовувати лікарський засіб бажано вранці, не менше ніж за 15 хвилин до сніданку;
• цей лікарський засіб не можна вживати з грейпфрутом та грейпфрутовим соком.

Діти.

Безпека та ефективність використання лікарського засобу дітям віком до 18 років не досліджувалися, дані щодо використання дітям відсутні.

Протягом періоду післяреєстраційного використання лерканідипіну повідомлялося про деякі випадки передозування (від 30–40 мг до 800 мг, у тому числі спроба суїциду).

Прояви

За аналогією з іншими дигідропіридинами, при передозуванні лерканідипіном слід очікувати виникнення надмірної периферичної вазодилатації і явної артеріальної гіпотензії та рефлекторної тахікардії. Однак при дуже високих дозах периферична селективність може бути втрачена, що може спричинити брадикардію і негативний інотропний ефект. Найпоширеніші небажані реакції, пов’язані з передозуванням, – гіпотензія, запаморочення, головний біль та посилене серцебиття.

Терапія

При тяжкій артеріальній гіпотензії потрібно вжити заходів активної кардіоваскулярної підтримки, включаючи частий моніторинг серцевої та дихальної функцій, надання пацієнту горизонтального положення з припіднятими нижніми кінцівками, контроль рідини, що циркулює, та сечовипускання. З огляду на подовжену фармакологічну дію лерканідипіну за умови передозування є необхідним нагляд за станом серцево-судинної системи таких хворих щонайменше протягом 24 годин. Беручи до уваги високе зв’язування лерканідипіну з білками, діаліз може бути неефективним. Пацієнти з очікуваною помірною або тяжкою інтоксикацією мають бути під наглядом в умовах інтенсивної терапії.

Згідно з даними клінічних досліджень та післяреєстраційного використання небажані реакції, які зустрічалися найчастіше, – це периферичні набряки, головний біль, припливи, тахікардія і посилене серцебиття.

У нижченаведеній таблиці вказано небажані реакції, про які повідомлялося у період клінічних досліджень та післяреєстраційного використання лікарський засібу у країнах світу та для яких був обґрунтований причинно-наслідковий зв’язок із використанням лікарський засібу. Небажані реакції наведено згідно з класифікацією MedDRA та частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити згідно з наявною інформацією). У кожній групі відповідно до частоти виникнення реакції зазначено в порядку зниження їх серйозності.

*Небажані реакції зі спонтанних повідомлень у період післяреєстраційного використання у країнах світу.

Лерканідипін не впливає негативно на рівень цукру в крові та рівень ліпідів у сироватці крові.

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях периферичні набряки становили 0,9 % на тлі прийому лерканідипіну у дозі 10–20 мг та 0,83 % – при прийомі плацебо. Ця частота досягала 2 % у загальній популяції дослідження, включаючи довготривалі клінічні випробування.

Використання деяких дигідропіридинів може іноді призводити до прекордіального болю або стенокардії, у виняткових випадках у хворих зі стенокардією може збільшитися частота, тривалість або тяжкість нападів, можуть відзначатися ізольовані випадки інфаркту міокарда.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у заводській упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів разом з інструкцією для медичного використання у пачці з картону.

По 30 або 60 таблеток у банці, по 1 банці разом з інструкцією для медичного використання у пачці з картону.

За рецептом.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (відповідальний за випуск серії, не включаючи контроль/випробування серії).

AT «Лубнифарм» (відповідальний за виробництво та контроль/випробування серії, не включаючи випуск серії).

Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження їх діяльності.

Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, 5.

Україна, 37500, Полтавська обл., м. Лубни, вул. Барвінкова, 16.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

Місцезнаходження заявника.

Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, 5.