Езетім таблетки по 10 мг №28 (7х4)

діюча речовина: ezetіmibe;

1 таблетка має у складі 10 мг езетимібу;

додаткові компоненти: лактоза, моногідрат; лактоза, моногідрат (висушена розпиленням); целюлоза мікрокристалічна, тип 101; натрію лаурилсульфат; натрію кроскармелоза; повідон К-30; крохмаль прежелатинізований; кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна, тип 102; кислота стеаринова.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні таблетки без покриття від майже білого до білого кольору, з тисненням «1>1» з одного боку та без тиснення з іншого.

Інші ліпідомодифікуючі засоби. Код АТХ С10A X09.

Фармакодинаміка.

Езетіміб – це представник нового класу ліпідознижувальних речовин, які селективно пригнічують інтестинальну абсорбцію холестерину та відповідних рослинних стеролів. Езетім є перорально активним та має механізм дії, відмінний від інших класів холестеринознижувальних лікарський засібів (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот (смоли), кислотних похідних фібратів та рослинних станолів). Молекулярною мішенню езетимібу є переносник стеролів Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), що відповідає за всмоктування холестерину та фітостеролів у кишечнику.

Езетиміб локалізується на щітковій смужці тонкої кишки й пригнічує абсорбцію холестерину, зменшуючи доставку інтестинального холестерину в печінку; статини знижують синтез холестерину в печінці, разом ці механізми забезпечують додаткове зниження холестерину. Після 2-тижневого клінічного використання у 18 хворих із гіперхолестеринемією езетиміб на 54 % знижував абсорбцію холестерину порівняно з плацебо.

Була проведена серія доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо пригнічення абсорбції холестерину. Езетиміб пригнічував абсорбцію [¹⁴C]-холестерину без впливу на абсорбцію тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілестрадіолу або жиророзчинних вітамінів А і D.

Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність та летальний наслідок змінюються у прямій залежності від рівня загального холестерину та холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та в оберненій – від рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ). Прийом езетимібу зі статином ефективно для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих з ішемічною хворобою серця (ІХС) та гострим коронарним синдромом (ГКС) в анамнезі.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після прийому перорально езетиміб швидко всмоктується та активно кон’югує з утворенням фармакологічно активного фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Середня максимальна концентрація (С_mах) у плазмі крові досягається через 1-2 години для езетимібу-глюкуроніду і через 4 – 12 годин - для езетимібу. Абсолютну біодоступність езетимібу визначити неможливо, оскільки ця сполука нерозчинна у воді.

Одночасне вживання їжі (з низьким або високим вмістом жиру) не впливає на пероральну біодоступність езетимібу, зокрема таблеток лікарський засібу Езетім по 10 мг. Езетім можна вживати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються з білками плазми людини на 99,7 % і 88-92 % відповідно.

Метаболізм. Первинний метаболізм езетимібу відбувається в тонкому кишечнику і печінці шляхом кон’югації з глюкуронідом (реакція II фази) з подальшим виведенням із жовчю. Мінімальний окисний метаболізм (реакція I фази) спостерігався на всіх етапах трансформації. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід є основними речовинами, що визначаються в плазмі крові, та становлять приблизно 10-20 % і 80-90 % від загального вмісту лікарський засібу в плазмі відповідно. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми крові в процесі кишково-печінкової рециркуляції. Період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

Виведення. Після прийому добровольцями перорально 20 мг ¹⁴С-езетимібу в плазмі крові було виявлено приблизно 93 % сумарного езетимібу від загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78 % і 11 % прийнятої радіоактивної дози було виведено з калом і сечею відповідно протягом 10 днів. Через 48 годин у плазмі крові рівнів радіоактивності, що визначаються, не спостерігалося.

Особливі популяції.

Діти

Фармакокінетика езетимібу аналогічна між дітьми ≥6 років і дорослими. Фармакокінетичні дані у педіатричній популяції <6 років відсутні. Клінічний досвід у дітей та підлітків включає хворих із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією або ситостеролемією.

Пацієнти літнього віку

У хворих літнього віку (≥65 років) концентрація в плазмі крові загального езетимібу приблизно вдвічі вища, ніж у молодих хворих (18-45 років). Зниження ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові у хворих літнього віку і молодих хворих, які приймають езетиміб. Тому для хворих літнього віку немає потреби в корекції дози.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу значення середньої площі під кривою «концентрація в плазмі – час» (АUC) для загального езетимібу було в 1,7 раза вище у хворих із печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю), ніж у здорових добровольців. Протягом 14-денного дослідження використання езетимібу (по 10 мг щодня) у хворих із печінковою недостатністю помірного ступеня (7-9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно у 4 рази в 1-й та 14-й день порівняно з таким показником у здорових добровольців. Пацієнтам із печінковою недостатністю легкого ступеня корекція дози не потрібна. Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в хворих із печінковою недостатністю помірного або тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) невідомі, лікарський засіб Езетім не рекомендований для використання цій категорії хворих (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Після одноразового прийому 10 мг езетимібу у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (n=8; кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв/1,73 м²) середнє значення AUC для загального езетимібу зростало приблизно в 1,5 раза порівняно з таким показником у здорових добровольців (n=9). Цей результат не вважається клінічно значущим. Для хворих із розладими функції нирок немає потреби в корекції дози.

У одного пацієнта в цьому дослідженні (який мав нирковий трансплантат й отримував мультитерапію, в тому числі циклоспорин) рівень загального езетимібу був вищий у 12 разів.

Стать

Концентрація в плазмі загального езетимібу трохи вища (приблизно 20 %) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня ХС ЛПНЩ і профіль безпеки приблизно однакові в чоловіків і жінок, які приймають езетиміб. Тому немає потреби в корекції дози залежно від статі.

Первинна гіперхолестеринемія

Езетім у комбінації з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази (статином) показаний як допоміжна терапія до дієти для хворих із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, якщо терапії тільки статином недостатньо.

Монотерапія лікарський засібом Езетім показана як допоміжна терапія до дієти для хворих із первинною (гетерозиготною сімейною та несімейною) гіперхолестеринемією, для яких використання статину є недоцільним або існує його непереносимість.

Профілактика серцево-судинних ускладнень

Езетім показаний для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих з ІХС та ГКС в анамнезі, незалежно від того, чи отримували вони раніше статини.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (ГоСГ)

Езетім у комбінації зі статином показаний як допоміжна терапія до дієти для хворих із ГоСГ. Пацієнти можуть також отримувати додаткове терапія (наприклад, аферез ЛПНЩ).

Гомозиготна ситостеролемія (фітостеролемія)

Езетім показаний як допоміжна терапія до дієти для хворих із гомозиготною сімейною ситостеролемією.

Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини лікарський засібу.

При супутньому прийомі лікарський засібу Езетім з будь-яким статином слід ознайомитися з інструкцією останнього.

Сумісна терапія лікарський засібом Езетім зі статинами протипоказана в час вагітності або лактації, а також пацієнтам із захворюваннями печінки у стадії загострення або нез’ясованим тривалим підвищенням рівня сироваткових трансаміназ.

Доклінічні дослідження показали, що езетиміб не індукує ферменти системи цитохрому Р450, що метаболізують лікарський засіб. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та лікарський засібами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N- ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазолану. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Антациди. Одночасний прийом антацидів призводить до зниження ступеня абсорбції езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє AUC сумарного езетимібу (езетиміб та езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55 %. При додаванні езетимібу до холестираміну поступове зниження ХС ЛПНЩ може уповільнитися.

Фібрати. У хворих, які приймають Езетім та фенофібрат, існує ризик розвитку холелітіазу та жовчнокам’яної хвороби.

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає лікарський засіб Езетім та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, а таку терапію слід призупинити.

Паралельний прийом фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу (приблизно у 1,5-1,7 раза відповідно).

Комбінована терапія езетимібом та іншими фібратами не досліджувалась.

Фібрати можуть збільшувати виділення холестерину в жовч, що призводить до жовчнокам’яної хвороби. У процесі досліджень на тваринах езетиміб іноді збільшував рівень холестерину в міхуровій жовчі, але не у всіх видів. Ризик утворення каменів, пов’язаний із терапевтичним використанням лікарський засібу Езетім, не можна виключити.

Статини. Жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не було виявлено при комбінованому прийомі езетимібу з аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином або розувастатином.

Циклоспорин. У процесі дослідження за участю 8 хворих після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину одна доза лікарський засібу езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових добровольців, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n=17). Ще в одному дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших медикаментів, зафіксовано 12-разове збільшення експозиції загального езетимібу порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. У період перехресного дослідження з двома періодами за участю 12 здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15 % (діапазон від зниження на 10 % до збільшення на 51 %) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного прийому езетимібу на експозицію циклоспорину у хворих із трансплантованою ниркою не проводилося. Слід обережно розпочинати прийом лікарський засібу Езетім пацієнтам, які приймають циклоспорин. У хворих, які приймають циклоспорин та Езетім, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.

Антикоагулянти. Одночасне використання езетимібу (10 мг 1 раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час у процесі дослідження за участю 12 здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у хворих, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні езетимібу до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону потрібно здійснювати моніторинг МНВ належним чином.

Діти. Дослідження взаємодії езитимібу з іншими лікарськими засобами проводилися тільки за участю дорослих.

При супутньому прийомі лікарський засібу Езетім зі статином слід ознайомитися з інструкцією для медичного використання цього статину.

Ферменти печінки

У період контрольованих клінічних випробувань у хворих, які застосовували комбінацію статин та езетиміб, спостерігалося поступове підвищення рівня трансаміназ (≥ 3 раз від верхньої межі норми). При прийомі комбінації лікарський засібу Езетім зі статином слід проводити функціональні печінкові проби на початку терапії та згідно з рекомендаціями щодо використання статину.

У міжнародне дослідження «Ефективність Віторину в покращенні результатів зниження серцево-судинного ризику» (IMPROVE- IT) було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання езетимібу/симвастатину 10/40 мг на добу (n=9067) або симвастатину 40 мг на добу (n=9077). У період подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років частота виникнення підвищення рівнів трансаміназ (≥ 3 x ВМН) становила 2,5 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 2,3 % – при застосуванні симвастатину.

У процесі клінічних досліджень за участю понад 9000 хворих із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n=4650) або плацебо (n=4620) (середній період спостереження 4,9 року), частота послідовного підвищення трансаміназ (≥ 3 x ВМН) становила 0,7 % для езетимібу в комбінації із симвастатином та 0,6 % – для плацебо.

Скелетні м’язи

У постмаркетинговому дослідженні повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу при застосуванні езетимібу. Більшість хворих, у яких розвинувся рабдоміоліз, приймали статин одночасно з лікарський засібом Езетім. Однак про випадки рабдоміолізу повідомлялося дуже рідко при монотерапії лікарський засібом і дуже рідко – за умови додавання езетимібу до інших засобів, з якими пов’язаний підвищений ризик виникнення рабдоміолізу. При підозрі на міопатію, що проявляється симптомами з боку м’язів або підвищенням рівня креатинкінази більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, слід одразу припинити прийом езетимібу, будь-якого статину та будь-якого іншого лікарський засібу, який пацієнт приймає одночасно. Усіх хворих, які починають терапія лікарський засібом езетимібу, потрібно проінформувати про ризик виникнення міопатії та необхідність терміново повідомляти про появу болю у м’язах, млявості або слабкості нез’ясованої етіології.

У міжнародне дослідження «Ефективність Віторину в покращенні результатів зниження серцево-судинного ризику» (IMPROVE-IT) було рандомізовано 18144 пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі для отримання лікарського засобу, що має у складі езетиміб/симвастатин 10/40 мг на добу (n=9067) або симвастатин 40 мг на добу (n=9077). У період подальшого спостереження із середньою тривалістю 6 років частота виникнення міопатії становила 0,2 % при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,1 % – при застосуванні симвастатину, а міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові, у ≥10 разів від ВМН, або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях у ≥5 і ˂10 разів від ВМН. Частота виникнення гострого некрозу скелетних м’язів становила 0,1 % при застосуванні комбінації езетиміб/симвастатин і 0,2 % – при застосуванні симвастатину, при цьому гострий некроз скелетних м’язів визначався як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок, ≥5 разів від ВМН і ˂10 разів від ВМН з підтвердженням ураження нирок у двох випадках поспіль або з рівнем креатинкінази ≥10000 Од/л без ознак ураження нирок.

У процесі клінічних досліджень за участю понад 9000 хворих із хронічною нирковою недостатністю, які були рандомізовані для отримання комбінації езетимібу 10 мг зі статином 20 мг на добу (n=4650) або плацебо (n=4620) (середній період спостереження – 4,9 року), кількість випадків міопатії становила 0,2 % для езетимібу в комбінації із симвастатином та 0,1 % – для плацебо.

Печінкова недостатність

Оскільки ефекти підвищеного вмісту езетимібу в хворих із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня невідомі, лікарський засіб Езетім не рекомендований для використання цій категорії хворих.

Фібрати

Безпека та ефективність використання езетимібу з фібратами не встановлені.

При підозрі на жовчнокам’яну хворобу у пацієнта, який приймає Езетім та фенофібрат, показані обстеження жовчного міхура, і таку терапію слід припинити.

Циклоспорин

Слід обережно розпочинати терапія лікарський засібом Езетім хворих, які приймають циклоспорин. У хворих, які приймають циклоспорин та Езетім, слід перевіряти концентрацію циклоспорину.

Антикоагулянти

Якщо Езетім застосовують на тлі прийому варфарину або іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону, слід належним чином перевіряти МНВ.

Додаткові компоненти

Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не повинні використовувати цей лікарський засіб.

Використання педіатричним пацієнтам

Ефективність та безпеку езетимібу у хворих віком від 6 до 10 років із гетерозиготною сімейною або несімейною гіперхолестеринемією оцінювали у 12-тижневому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні. Ефект езетимібу з періодом терапія більше 12 тижнів не вивчався у цій віковій групі.

Езетиміб не вивчався у хворих віком до 6 років.

Ефективність та безпека використання езетимібу, що призначався у комбінації з симвастатином пацієнтам віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, оцінювалися в контрольованому клінічному дослідженні за участю хлопчиків-підлітків (стадія Таннера II або вище) та дівчаток (не менше ніж через рік після менархе).

У період цього обмеженого контрольованого дослідження взагалі не спостерігалося жодного помітного впливу на ріст і статеве дозрівання хлопчиків та дівчаток підліткового віку і жодної дії на тривалість менструального циклу у дівчаток. Однак дія езетимібу на ріст та статеве дозрівання упродовж періоду терапія більше 33 тижнів не вивчалася.

Безпека та ефективність езетимібу, що призначався у комбінації зі симвастатином у дозі більше 40 мг на добу пацієнтам віком від 10 до 17 років, не вивчалися.

Безпека та ефективність езетимібу, що призначався у комбінації зі симвастатином пацієнтам віком до 10 років, не вивчалися.

Довгострокова ефективність терапії езетимібу у хворих віком до 17 років для зниження захворюваності та летальних випадків у зрілому віці не досліджувалася.

Використання в час вагітності або лактації.

Терапія лікарський засібом Езетім у комбінації зі статином протипоказана в час вагітності або лактації. Слід, ознайомитися з інструкцією для медичного використання цього визначеного статину.

Вагітність

Езетім слід призначати вагітним жінкам тільки за умови безсумнівної потрібності. Немає клінічних даних щодо використання езетимібу у час вагітності. Дослідження на тваринах із використанням езетимібу як монотерапії не виявили доказів прямого або непрямого шкідливого впливу на вагітність, пероральноутробний розвиток, народження або постнатальний розвиток.

Період лактації

Езетім не слід використовувати у період лактації. Дослідження на щурах показали, що езетиміб секретується у грудне молоко. Невідомо, чи секретується езетиміб у грудне молоко людини.

Фертильність

Відсутні дані про клінічні випробування щодо впливу езетимібу на фертильність людини. Езетиміб не впливав на фертильність самців або самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами не проводилося. Але слід враховувати, що повідомлялося про запаморочення при керуванні автомобілем та іншими механізмами.

Протягом усього курсу терапія лікарський засібом Езетім пацієнт повинен дотримуватися стандартної ліпідознижувальної дієти.

Рекомендована доза лікарський засібу Езетім становить 10 мг (1 таблетка) на добу незалежно від вживання їжі.

При додаванні лікарський засібу Езетім до статину слід продовжувати прийом тієї дози статину, яка вже була призначена. В такомза умови слід ознайомитися з інструкцією для медичного використання цього статину.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

Для зниження ризику виникнення серцево-судинних ускладнень у хворих з ІХС та ГКС в анамнезі. Езетім можна призначати зі статином із доведеною користю.

Супутній прийом із секвестрантами жовчних кислот

Прийом лікарський засібу Езетім слід проводити не пізніше ніж за 2 години до або не раніше ніж через 4 години після введення секвестранту жовчної кислоти.

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози.

Пацієнти із розладими функції печінки

Для хворих із печінковою недостатністю легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлда-П’ю) корекція дози не потрібна. Терапія лікарський засібом Езетім не рекомендується пацієнтам із помірною (7-9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) або тяжкою (більше 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю.

Пацієнти із розладими функції нирок

Пацієнтам із нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

Діти.

Оскільки безпека та ефективність не доведені, лікарський засіб не застосовують даній категорії хворих.

Діти віком від 6 років: безпека та ефективність використання езетимібу у дітей віком від 6 до 17 років не доведена. Наявні дані описані, але рекомендації щодо дозування неймовірні.

За умови прийому езетимібу разом зі статином слід ознайомитися з інструкцією для медичного використання у дітей цього статину.

Діти віком до 6 років: безпека та ефективність використання езетимібу у дітей віком до 6 років не доведена. Немає доступних даних.

У клінічних дослідженнях використання езетимібу 50 мг/добу 15 здоровими добровольцями до 14 днів або 40 мг/добу 18 пацієнтам із первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів, загалом добре переносилося. У тварин не спостерігалася токсичність після одноразового перорального введення доз 5000 мг/кг езетимібу у щурів і мишей та 3000 мг/кг у собак.

Повідомлялося про декілька випадків передозування езетимібом; у більшості випадків передозування не спричинило небажаних явищ. Небажані явища, які спостерігалися, не були серйозними. За умови передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів.

Табличний перелік побічних реакцій (клінічні дослідження та постмаркетинговий досвід)

У клінічних дослідженнях тривалістю до 112 тижнів застосовували тільки езетиміб 10 мг на добу у 2396 хворих, разом зі статинами – у 11 308 хворих або з фенофібратом – у 185 хворих. Небажані реакції, зазвичай, були легкими та короткочасними. Загальна частота побічних реакцій була подібною між езетимібом і плацебо. Аналогічним чином, частота припинення терапія внаслідок несприятливих побічних реакцій була порівнянна між езетимібом і плацебо.

Езетім призначають окремо або спільно зі статином.

Наступні небажані реакції спостерігалися у хворих, які отримували езетиміб (N=2396) і з більшою частотою, ніж плацебо (N=1159), або у хворих, які отримували езетиміб спільно зі статином (N=11308) та з більшою частотою, ніж статин вводили окремо (N=9361). Постмаркетингові небажані реакції були отримані з повідомлень, що включали езетиміб, який застосовували окремо або зі статином.

Небажані ефекти за частотою виникнення класифікують таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (частота не визначена за наявними даними).

Таблиця 1

Монотерапія лікарський засібом Езетім

Таблиця 3

Постмаркетинговий досвід (з або без статину)

Супутній прийом лікарський засібу Езетім та фенофібрату

З боку шлунково-кишкового тракту: абдомінальний біль (часто).

У мультицентровому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні у хворих зі змішаною гіперліпідемією 625 хворих отримували терапія протягом 12 тижнів і 576 хворих – протягом 1 року. У цьому дослідженні 172 пацієнти, які отримували езетиміб і фенофібрат, завершили 12 тижнів терапії, а 230 хворих, які отримували езетиміб і фенофібрат (у тому числі 109, які отримували тільки езетиміб протягом перших 12 тижнів), закінчили 1 рік терапії. Це дослідження не було покликане порівнювати групи терапія для нечастих подій. Частота захворюваності (95 % ДІ) для клінічно важливих підвищень сироваткових трансаміназ (> 3 ВМН) становила 4,5 % (1,9, 8,8) та 2,7 % (1,2; 5,4) для монотерапії фенофібратом і езетимібу з фенофібратом відповідно, з урахуванням впливу терапія. Відповідні показники захворюваності для холецистектомії становили 0,6 % (0,0; 3,1) та 1,7 % (0,6; 4,0) для монотерапії з фенофібратом і езетимібу з фенофібратом відповідно.

Діти віком від 6 до 17 років:

У період дослідження за участю підлітків віком від 6 до 10 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=138) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 1,1 % (1 хворий) у групі езетимібу порівняно з 0 % у групі плацебо. Підвищення креатинфосфокінази (КФК) не було (≥ 10 разів від ВМН). Про випадки міопатії не повідомлялося.

У період дослідження за участю підлітків віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (N=248) підвищення рівня АЛТ та/або АСТ (≥ 3 рази від верхньої межі норми) спостерігалися у 3 % (4 хворих) у групі езетиміб/симвастатин порівняно з 2 % (2 хворими) у групі монотерапії симвастатином; ці показники становили відповідно 2 % (2 пацієнти) і 0 % щодо підвищення КФК (≥ 10 разів від верхньої межі норми). Про випадки міопатії не повідомлялося.

У цьому дослідженні не порівнювали рідкісні небажані реакції на лікарський засіб.

Пацієнти з ІХС та ГКС в анамнезі

У дослідженні IMPROVE-IT, до участі у якому було залучено 18144 пацієнти, які отримували терапія лікарський засібом езетиміб/симвастатин у дозі 10 мг/40 мг (n=9067; з яких для 6 % дозу лікарський засібу езетиміб/симвастатин було підвищено до 10 мг/80 мг) або симвастатином у дозі 40 мг (n=9077; з яких для 27 % дозу лікарський засібу езетиміб/симвастатин 10 мг/40 мг було підвищено до 80 мг), профілі безпеки були схожими протягом середнього періоду подальшого спостереження, який тривав 6 років. Відсоткові показники виключення через небажані явища становила 10,6 % для хворих, які отримували терапія лікарський засібом езетиміб/симвастатин, і 10,1 % – для хворих, які отримували терапія симвастатином. Частота виникнення міопатії становила 0,2 % при застосуванні лікарський засібу езетиміб/симвастатин і 0,1 % – при застосуванні симвастатину, при цьому міопатія визначалася як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН або з рівнем креатинкінази при двох послідовних обстеженнях у ≥5 і <10 разів від ВМН. Частота виникнення рабдоміолізу становила 0,1 % при застосуванні езетимібу/симвастатину і 0,2 % – при застосуванні симвастатину, при цьому рабдоміоліз визначався як слабкість або біль у м’язах невідомої етіології з рівнем креатинкінази в сироватці крові у ≥10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок, ≥5 разів від ВМН і ˂10 разів від ВМН з ознаками ураження нирок у двох випадках поспіль, або з рівнем креатинкінази ≥10000 Од/л без ознак ураження нирок. Частота виникнення послідовних підвищень рівнів трансаміназ (≥3 Х ВМН) становила 2,5 % при застосуванні лікарський засібу езетиміб/симвастатин і 2,3 % – при застосуванні симвастатину (див. розділ «Особливості використання»). Повідомлялося, що побічні явища, пов’язані з жовчним міхуром, виникли у 3,1 % хворих, яким було призначено лікарський засіб езетиміб/симвастатин, і у 3,5 % хворих, яким було призначено симвастатин. Частота випадків госпіталізації з приводу холіцистектомії становила 1,5 % в обох групах терапія. Рак (що визначається як будь-яке злоякісне новоутворення) у період дослідження був діагностований у 9,4 % і у 9,5 % хворих відповідно.

Пацієнти із хронічною нирковою недостатністю.

У період дослідження SHARP за участю понад 9000 хворих, які отримували 10 мг/20 мг езетиміб/симвастатин на добу (n=4650) або плацебо (n=4620), профілі безпеки були в середньому порівнянні протягом періоду спостереження 4,9 року. У процесі цього дослідження фіксувалися тільки серйозні небажані явища та припинення терапія через будь-які небажані явища. Кількості припинень терапія через небажані явища були порівнянними (10,4 % у хворих, які отримували езетиміб/симвастатин, 9,8 % у хворих, які отримували плацебо). Кількість випадків міопатії/рабдоміолізу становила 0,2 % у хворих, які отримували езетиміб/симвастатин, і 0,1 % – у хворих, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівнів трансаміназ (у 3 рази та більше від ВМН) відбулося у 0,7 % хворих, які отримували езетиміб/симвастатин, порівняно з 0,6 % хворих, які отримували плацебо. У процесі дослідження не було статистично значущих збільшень частоти заздалегідь обумовлених небажаних явищ, у тому числі раку (9,4 % для езетимібу в поєднанні з симвастатином, та 9,5 % для плацебо), гепатиту, холецистектомії або ускладнень жовчнокам’яної хвороби або панкреатиту.

Дані лабораторних досліджень.

У період контрольованих клінічних досліджень монотерапії клінічно значуще підвищення сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 рази від ВМН) було подібним у езетимібу (0,5 %) та плацебо (0,3 %). У дослідженнях комбінованої терапії частота появи становила 1,3 % у хворих, які супутньо приймали езетиміб та статин, та 0,4 % у хворих, які приймали тільки статин. Подібне підвищення зазвичай було безсимптомне, не пов’язане з холестазом, а показники поверталися до вихідного рівня після відміни терапії або при продовженні терапія.

У клінічних дослідженнях спостерігалося підвищення КФК (≥ 10 разів від ВМН) у 0,2 % (у 4 із 1674) хворих, які приймали тільки езетиміб, порівняно з 0,1 % (у 1 з 786) хворих, які приймали плацебо, та у 0,1 % (у 1 із 917) хворих, які приймали езетиміб супутньо зі статином, порівняно з 0,4 % (у 4 із 929) хворих, які приймали тільки статин. Не було переваги у появі міопатії або рабдоміолізу при прийомі езетимібу порівняно з відповідною групою контролю (плацебо або тільки статин).

2,5 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Для лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати у заводській упаковці для захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Адамед Фарма С.А.

вул. Маршала Дж. Пілсудського 5, 95-200, Паб'яніце, Польща.