Фібрига порошок для р-ну д/ін. та інф. по 1 г №1 у флак. з р-ком та пристр. д/введ.

діюча речовина: фібриноген людини;

1 флакон порошку для розчину для ін’єкцій/інфузій містить 1 г фібриногену людини;

допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію цитрат, дигідрат; гліцин, L-аргініну гідрохлорид.

Розчинник: вода для ін’єкцій.

Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій/інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

порошок: білого або блідо-жовтого кольору, гігроскопічний порошок або крихка маса;

розчинник: прозора, безбарвна рідина без часток.

Антигеморагічні засоби. Фібриноген людини.

Код АТХ B02B В01.

Фармакодинаміка.

Людський фібриноген (фактор згортання крові I) при наявності тромбіну, активованого фактора згортання крові XIII (FXIIIa), та іонів кальцію перетворюється в стійкий і еластичний тривимірний (об’ємний) фібриновий гемостатичний згусток.

Введення людського фібриногену забезпечує збільшення рівня фібриногену в плазмі крові та може тимчасово коригувати порушення згортання крові у пацієнтів із дефіцитом фібриногену.

У відкритому проспективному рандомізованому контрольованому перехресному фармакокінетичному дослідженні II фази однократного введення лікарського засобу з двома паралельними групами за участю 22 пацієнтів із вродженим дефіцитом фібриногену (афібриногенемією) також оцінювалась максимальна стійкість згустка (МСЗ) як сурогатного маркера гемостатичної ефективності (FORMA-01). МСЗ визначалася шляхом тромбоеластомерії (ROTEM). У кожного пацієнта МСЗ визначалася перед однократним введенням (вихідне значення) і через одну годину після однократного введення лікарського засобу. Показники МСЗ були значно вищими після введення лікарського засобу ФІБРИГА, ніж у вихідних умовах (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Максимальна стійкість згустка MСЗ [мм] (популяція ITT), n = 22

MСЗ – максимальна стійкість згустка; ITT – всі пацієнти, які були включені в дослідження та розпочали лікування; SD – стандартне відхилення.

*p ˂ 0,0001 (95 % довірчий інтервал 8,37; 10,99).

Проводився проміжний аналіз триваючого проспективного відкритого неконтрольованого багатоцентрового дослідження III фази (FORMA-02) за участю 13 пацієнтів із вродженим дефіцитом фібриногену (афібриногенемія та гіпофібриногенемія) віком від 13 до 53 років (2 підлітків, 11 дорослих). В нього входило лікування 23 кровотеч і 4 хірургічних втручання. Спостерігалися значні зміни порівняно з вихідними значеннями в МСЗ, визначеній шляхом ROTEM, і в рівнях фібриногену в плазмі крові. Всі досліджувані проліковані кровотечі та хірургічні втручання були оцінені як успішні (частота гарної чи відмінної ефективності) дослідником і незалежним експертним комітетом за допомогою об’єктивної шкали оцінки.

У проспективному рандомізованому контрольованому дослідженні FORMA-05 вивчалися гемостатична ефективність і безпека лікарського засобу ФІБРИГА в порівнянні з кріопреципітатом як додатковим джерелом фібриногену у пацієнтів, у яких розвинувся набутий дефіцит фібриногену під час циторедуктивної операції з приводу обширної злоякісної псевдоміксоми очеревини. Дослідження включало 43 дорослих пацієнти в вибірці для аналізу пацієнтів без порушення протоколу (БПП): 21 пацієнт проходив лікування лікарським засобом ФІБРИГА та 22 пацієнти отримували терапію кріопреципітатом. Інтраопераційна добавка до фібриногену вводилася заздалегідь (тобто через 60–90 хвилин після початку операції, коли спостерігалася значна втрата крові, але не більше 2 літрів) у дозі 4 г лікарського засобу ФІБРИГА або 2 пули 5 одиниць кріопреципітату, що повторювались у разі потрібності. Під час 7,8 + 1,7 години операції використовувалися 6,5 + 3 г лікарського засобу ФІБРИГА (89 + 39 мг/кг маси тіла) та 4,1 + 2,2 пули 5 одиниць кріопреципітату. В середньому 1 одиниця та 0,5 одиниці еритроцитів (RBC) вводилися інтраопераційно пацієнтам, які проходили лікування лікарським засобом ФІБРИГА та кріопреципітатом відповідно, в середньому застосовувалося 0 одиниць еритроцитів під час перших 24 годин після операції в обох групах (див. таблицю 2). Під час дослідження не проводилося трансфузії концентратів свіжозамороженої плазми чи тромбоцитів. Гемостатична терапія, що базувалася на добавці до фібриногену, була оцінена як успішна в 100 % хірургічних втручань в обох групах незалежним експертним комітетом за допомогою об’єктивної шкали оцінки.

Таблиця 2

Трансфузія RBC* [одиниці] інтраопераційно та під час перших 24 годин після операції (популяція РР)

RBC – концентрати еритроцитів; PP – вибірка пацієнтів, які виконали умови протоколу.

*Не проводилася трансфузія інших алогенних лікарських засобів крові, таких як концентрати свіжозамороженої плазми чи тромбоцитів.

Пацієнти дитячого віку

Лікарський засіб ФІБРИГА вводили в двох клінічних дослідженнях 8 пацієнтам віком від 12 до 18 років. Європейське агентство лікарських засобів відтермінувало зобов’язання надавати результати досліджень використання лікарського засобу ФІБРИГА з метою лікування вродженого дефіциту фібриногену у пацієнтів віком до 12 років (інформацію про використання пацієнтам дитячого віку див. у розділі «Спосіб використання та дози»).

Фармакокінетика.

Людський фібриноген є звичайним компонентом плазми крові людини та діє як ендогенний фібриноген. У плазмі крові біологічний період напіввиведення фібриногену становить 3–4 дні. Лікарський засіб ФІБРИГА вводиться внутрішньовенно та відразу з’є в плазмі в концентрації, що відповідає введеній дозі. У відкритому проспективному рандомізованому контрольованому перехресному дослідженні II фази з двома паралельними групами за участю 22 пацієнтів із вродженим дефіцитом фібриногену (афібриногенемія) віком від 12 до 53 років (6 підлітків, 16 дорослих) порівнювалися фармакокінетичні властивості лікарського засобу ФІБРИГА після однократного введення із фармакокінетичними властивостями іншого наявного в продажу на ринку концентрату фібриногену у тих самих пацієнтів (FORMA-01). Кожний пацієнт отримував однократну внутрішньовенну дозу 70 мг/кг лікарського засобу ФІБРИГА та лікарський засіб порівняння. Було взято зразки крові для визначення активності фібриногену у вихідних умовах і протягом 14 днів після інфузії. Фармакокінетичні параметри лікарського засобу ФІБРИГА у вибірці пацієнтів для аналізу без порушення протоколу (БПП) (n = 21) представлено в таблиці 3.

Таблиця 3

Фармакокінетичні параметри (n = 21) активності фібриногену (популяція РР*)

*Один пацієнт був виключений із вибірки пацієнтів, які виконали умови протоколу (РР), через отримання ˂ 90 % запланованої дози лікарського засобу ФІБРИГА та лікарського засобу порівняння.

С_max – максимальна концентрація в плазмі крові; AUC_norm – площа під кривою, нормалізована відносно дози, що вводиться; SD – стандартне відхилення.

Поступове відновлення показників (in vivo визначалося з рівнів, отриманих протягом 4 годин після інфузії. Серединне відновлення показників in vivo становило

1,8 мг/дл (діапазон 1,08–2,62 мг/дл) збільшення на мг/кг. Серединне відновлення показників вказує на те, що доза 70 мг/кг збільшить концентрацію фібриногену в плазмі крові пацієнта приблизно на 125 мг/дл.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Ніякої статистично значущої різниці в активності фібриногену не спостерігалося у чоловіків і жінок, які були учасниками дослідження. В аналізі відповідно до протоколу відмічалася незначна різниця в періоді напіввиведення у пацієнтів віком до 18 років (n = 5), що становив 72,8 + 16,5 години, порівняно з 76,9 + 26,1 години в групі дорослих (n = 16). Кліренс був майже однаковим в обох вікових групах, тобто 0,68 + 0,18 мл/год/кг і 0,66 + 0,21 мл/год/кг відповідно.

Пацієнти дитячого віку

Фармакокінетичні дані щодо педіатричних пацієнтів віком ˂ 12 років відсутні.

Лікування кровотеч і періопераційна профілактика у пацієнтів із вродженою гіпофібриногенемією чи афібриногенемією зі схильністю до кровотеч.

Як додаткова терапія до лікування неконтрольованих сильних кровотеч у пацієнтів із набутою гіпофібриногенемією в процесі хірургічного втручання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Про взаємодії лікарських засобів людського фібриногену з іншими лікарськими засобами невідомо.

Один флакон лікарського засобу ФІБРИГА містить 1 г людського фібриногену. Після розведення з розчинником, 50 мл води для ін’єкцій, ФІБРИГА містить приблизно 20 мг/мл людського фібриногену.

Вміст білка, який здатний формувати згустки, визначається відповідно до Європейської фармакопеї за людським фібриногеном. Виготовляється з плазми людей-донорів.

Тромбоемболія

Існує ризик виникнення тромбозу при лікуванні пацієнтів із вродженим або набутим дефіцитом людського фібриногену, зокрема у разі використання високих чи повторних доз. За пацієнтами, які отримують людський фібриноген, слід ретельно спостерігати щодо виникнення ознак або симптомів тромбозу.

У пацієнтів з ішемічною хворобою серця чи інфарктом міокарда в анамнезі, у пацієнтів із захворюваннями печінки, у пері- та постопераційних пацієнтів, у новонароджених та у пацієнтів із ризиком тромбоемболічних ускладнень або генералізованого тромбогеморагічного синдрому слід оцінити передбачувану користь лікування людським фібриногеном порівняно з ризиком тромбоемболічних ускладнень. Слід дотримуватися з обережністюсті та проводити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів.

Набута гіпофібриногенемія пов’язана з низькими концентраціями всіх факторів згортання крові (а не тільки фібриногену) в плазмі крові та інгібіторами, тому слід розглянути лікування лікарськими засобами крові, що містять фактори згортання крові. Необхідний ретельний моніторинг системи згортання крові.

Алергічні чи анафілактичні реакції

Якщо виникають алергічні чи анафілактичні реакції, ін’єкцію/інфузію слід негайно припинити. У разі анафілактичного шоку слід провести звичайне медичне лікування від шоку.

Рівень натрію

Лікарський засіб ФІБРИГА містить до 132 мг (5,8 ммоль) натрію на флакон, що еквівалентно 6,6 % рекомендованого ВООЗ максимального щоденного прийому 2 г натрію для дорослого. Це потрібно враховувати пацієнтам, які перебувають на контрольованій безсольовій дієті.

Вірусна безпека

Звичайні заходи для запобігання інфекціям в результаті використання лікарських лікарських засобів, виготовлених із крові або плазми крові людини, включають відбір донорів, скринінг крові окремих донорів і порцій донорської плазми на специфічні маркери інфекції та включення ефективних етапів виробничого процесу для інактивації/видалення вірусів. Незважаючи на це, коли вводяться лікарські лікарські засоби, виготовлені з крові або плазми крові людини, не можна повністю виключити можливість передачі збудників інфекції. Це також стосується невідомих або нових вірусів та інших патогенних мікроорганізмів.

Заходи, яких вживають, вважаються ефективними для вірусів із оболонкою, таких як вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вірус гепатиту В (ВГВ) і вірус гепатиту С (ВГС), а також для вірусу гепатиту А (ВГА) без оболонки. Заходи, яких вживають, можуть мати обмежену користь для вірусів без оболонки, таких як парвовірус В19. Інфекція парвовірусу В19 може бути небезпечною для вагітних жінок (інфікування плода) і для осіб із імунодефіцитом або підвищеним еритропоезом (наприклад, гемолітична анемія).

Слід розглянути відповідну вакцинацію (гепатити А і В) для пацієнтів, які постійно/повторно отримують лікарські засоби, виготовлені з плазми крові людини.

Настійно рекомендовано кожного разу при введенні лікарського засобу ФІБРИГА пацієнту записувати назву та номер серії лікарського засобу для того, щоб можна було прослідкувати зв’язок між станом пацієнта і введенням лікарського засобу конкретної серії.

Імуногенність

У разі замісної терапії факторами згортанні крові при інших вроджених дефіцитах спостерігалися реакції з антитілами, але наразі немає даних щодо концентрату фібриногену.

Особливі запобіжні заходи стосовно утилізації та подальшої переробки Загальні вказівки

Розведений розчин повинен бути майже безбарвним і трохи опалесцентним.

Не можна використовувати розчини, якщо вони мутні чи мають осад.

Розведення

1. Порошок (лікарський засіб ФІБРИГА) і розчинник (вода для ін’єкцій) у закритих флаконах нагріти до кімнатної температури. Кімнатну температуру слід також підтримувати під час приготування розчину. Якщо для нагрівання використовується водяна баня, потрібно стежити, щоб вода не потрапила на гумові кришки чи ковпачки флаконів. Температура водяної бані не повинна перевищувати + 37 °С.

2. Зняти ковпачки з флаконів, що містять порошок (лікарський засіб ФІБРИГА) і розчинник, щоб звільнити центральну частину пробки для інфузії. Просоченим спиртом тампоном протерти гумові пробки і залишити їх для висихання.

3. Зняти кришку з зовнішньої упаковки пристрою для переносу Осtajet. Для підтримання стерильності залишати/класти пристрій Осtajet в чистій зовнішній упаковці.

7. Коли розчинник повністю потрапить у флакон, з обережністю повертати флакон, що містить лікарський засіб, доки порошок повністю не розчиниться. Не рекомендовано струшувати флакон, щоб уникнути утворення піни. Порошок повинен повністю розчинитися протягом приблизно 5 хвилин. Зазвичай розчинення порошку триває не більше 20 хвилин. Якщо порошок не розчиниться протягом 20 хвилин, лікарський засіб слід утилізувати.

У рідкісних випадках, коли нерозчинений порошок у вигляді крихкої маси плаває під час перенесення розчинника або час розчинення несподівано подовжується, уникайте вертикального струшування, щоб запобігти витоку рідини через конектор флакона. Процесу розчинення можна сприяти інтенсивнішим горизонтальним перемішуванням вмісту флакона. Коли крихка маса порошку повністю розчиниться, відновлення спостерігатиметься протягом очікуваного часу.

10. Від’єднати наповнений шприц від фільтра та викинути порожній флакон.

Рекомендовано стандартний інфузійний набір для внутрішньовенного використання розведеного розчину при кімнатній температурі.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати згідно з вимогами місцевих органів влади.

Вагітність

Дослідження репродуктивної функції на тваринах не проводилися з лікарським засобом ФІБРИГА. Оскільки діюча речовина людського походження, вона катаболізується подібним чином, що і власний білок пацієнта. Не передбачається, що ці фізіологічні складові крові людини можуть чинити побічну дію на репродуктивну функцію чи на плід.

Безпека лікарського засобу ФІБРИГА для використання під час вагітності не була встановлена в контрольованих клінічних дослідженнях.

Клінічний досвід із лікарськими засобами фібриногену в лікуванні акушерських ускладнень вказує на те, що не рекомендовано очікувати шкідливого впливу на перебіг вагітності чи здоров’я плода або новонародженого.

Лактація

Невідомо, чи лікарський засіб ФІБРИГА виділяється в грудне молоко. Використання лікарського засобу ФІБРИГА жінкам, які годують груддю, не досліджувалось у клінічних випробуваннях.

Фертильність

Немає даних щодо впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб ФІБРИГА не впливає на здатність керувати транспортним засобом і працювати з іншими механізмами.

Лікування слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід у лікуванні порушень згортання крові.

Дози

Доза та тривалість замісної терапії залежать від тяжкості порушення, локалізації та об’єму кровотечі, а також від клінічного стану пацієнта.

Слід визначати (функціональний) рівень фібриногену, щоб розрахувати індивідуальну дозу, і кількість і частоту введення слід визначати у кожного пацієнта окремо шляхом постійного вимірювання рівня фібриногену в плазмі крові та безперервного моніторингу клінічного стану пацієнта та іншої замісної терапії, що використовується.

У разі обширного хірургічного втручання важливим є чіткий моніторинг замісної терапії за допомогою аналізу крові на гемостаз (аналіз коагулюючої активності).

Профілактика у пацієнтів із вродженою гіпофібриногенемією чи афібриногенемією та відомою схильністю до кровотеч.

Щоб запобігти надмірним кровотечам під час хірургічних операцій, рекомендовано профілактичне лікування для підвищення рівнів фібриногену до 1 г/л та підтримання фібриногену на цьому рівні до досягнення гемостазу і понад 0,5 г/л до повного загоєння рани.

У разі хірургічної операції або лікування кровотечі дозу слід розраховувати таким чином:

Доза (мг/кг маси тіла) = [цільовий рівень (г/л) – виміряний рівень (г/л)]

0,018 (г/л на мг/кг маси тіла)

Подальше дозування (дози та частота ін’єкцій) слід коригувати відповідно до клінічного стану та результатів лабораторних аналізів пацієнта.

Біологічний період напіввиведення фібриногену становить 3–4 дні. Тому за відсутності споживання фібриногену під час операції повторне лікування людським фібриногеном зазвичай не потрібне. При накопиченні, що відбувається у разі повторного введення з профілактичною метою, дозу та частоту слід визначати відповідно до терапевтичних цілей лікаря для конкретного пацієнта.

Дози для окремих груп пацієнтів

Пацієнти дитячого віку

Наявні на сьогодні дані описано в розділах «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка», але не надаються рекомендації щодо дозування дітям.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження з лікарським засобом ФІБРИГА не проводилися за участю пацієнтів віком від 65 років, щоб надати переконливі дані щодо їхньої відповіді на лікування порівняно з такою у пацієнтів молодшого віку.

Лікування кровотеч

Кровотечі у пацієнтів із вродженою гіпофібриногенемією чи афібриногенемією

Кровотечі слід лікувати, щоб досягти рекомендованого цільового рівня фібриногену в плазмі крові 1 г/л. Цей рівень потрібно підтримувати до досягнення гемостазу.

Кровотечі у пацієнтів із набутим дефіцитом фібриногену

Дорослі

Зазвичай спочатку вводять 1–2 г лікарського засобу з подальшими інфузіями лікарського засобу у разі потрібності.

У разі сильної кровотечі, наприклад, під час обширного хірургічного втручання, може бути потрібна більша кількість фібриногену (4–8 г).

Спосіб застосування

Внутрішньовенна інфузія чи ін’єкція.

Лікарський засіб ФІБРИГА слід вводити повільно внутрішньовенно з рекомендованою максимальною швидкістю 5 мл на хвилину пацієнтам із вродженою гіпофібриногенемією чи афібриногенемією та з рекомендованою максимальною швидкістю 10 мл на хвилину пацієнтам із набутим дефіцитом фібриногену.

Інформацію щодо розведення лікарського засобу перед введенням див. у розділі «Особливості використання».

Дозу слід визначати відповідно до маси тіла та клінічної потреби. Зазвичай вона становить 20–30 мг/кг.

Для уникнення передозування показаний постійний моніторинг рівня фібриногену в плазмі крові у період лікування.

У разі передозування збільшується ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень.

Стислий огляд профілю безпеки

Немає достовірних даних щодо частоти виникнення побічних реакцій, отриманих в клінічних дослідженнях цього лікарського засобу.

У клінічних дослідженнях повідомлялося про такі побічні реакції: помірна лихоманка, що спостерігалася в одного пацієнта, та дерматит, викликаний лікарським засобом, у вигляді легкої шкірної реакції – свербежу та почервоніння – після введення лікарського засобу, що також спостерігався в одного пацієнта.

При застосуванні лікарського засобу ФІБРИГА та інших концентратів фібриногену повідомлялося про побічні реакції, зазначені в таблиці 4.

Таблиця 4

Інформацію щодо ризику передачі збудників інфекції див. у розділі «Особливості використання».

Пацієнти дитячого віку

Вісім пацієнтів віком від 12 до 18 років з вродженим дефіцитом фібриногену були включені в дослідження з безпеки.

Загальний профіль безпеки не відрізняється у дорослих і підлітків.

Немає даних щодо використання лікарського засобу ФІБРИГА пацієнтам дитячого віку з набутим дефіцитом фібриногену.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу здійснювати постійний/безперервний моніторинг балансу користі та ризику використання лікарського засобу. Лікарів просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

2 роки.

Хімічна та фізична стабільність при використанні розведеного розчину була продемонстрована протягом 24 годин при кімнатній температурі (не вище 25 °С). З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід використати негайно після розведення. Якщо не зробити цього, за час і умови зберігання після відкриття упаковки несе відповідальність сам користувач. Розведений розчин не можна заморожувати чи зберігати в холодильнику. Частково/неповністю використані флакони з лікарським засобом потрібно утилізувати.

Зберігати при температурі менше 25 °С. Не заморожувати.

Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Щодо умов зберігання після розведення лікарського лікарського засобу, див. розділ “Термін придатності”.

Цей лікарський засіб не рекомендовано змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 1 г порошку для розчину для ін’єкцій/інфузій у скляному флаконі, що укупорений пробкою і алюмінієвим знімним ковпачком; по 50 мл розчинника (вода для ін’єкцій) у скляному флаконі, укупореному пробкою і алюмінієвим знімним ковпачком. По 1 флакону з порошком, по 1 флакону з розчинником, по 1 пристрою Octajet для переносу, по 1 фільтру в картонній коробці.

За рецептом.

1. Октафарма АБ.

2. Октафарма Фармацевтика Продуктіонсгес. м.б.Х..

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1. Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеція.

2. Оберлааєр Штрассе 235, 1100 Відень, Австрія.