Фінголімод Медек капсули тв. по 0.5 мг №28 (14х2)

діюча речовина: фінголімоду гідрохлорид;

1 капсула містить 0,56 мг (еквівалентно 0,5 мг фінголімоду);

допоміжні речовини: клейстеризований крохмаль (Starch 1500), магнію стеарат, заліза оксид жовтий (Е 172), титану діоксид (Е 171), желатин, вода.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули з білим непрозорим корпусом і яскраво-жовтою непрозорою кришкою: тиснення чорнилом "TО 0.5 mg” на кришечці і дві радіальні смужки на корпусі, нанесені жовтим чорнилом: розмір капсули: 3:

вміст капсули: порошок від білого до майже білого кольору.

Селективні імуносупресанти. Код ATX L04A А27.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фінголімод — це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту — фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з SlP-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1 Р-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. Дослідження на тваринах показали, шо такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th 17, у ЦНС. де б вони могли брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію з S lP — рецепторами на нервових клітинах.

Фармакодинамічні ефекти

Протягом 4-6 годин після використання першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів \ периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижнсвого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл. або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15-20 % Т-лімфоцитів мають фенотип сфсктора пам'яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом. а характерна нормальна кількість досягається протягом 1-2 місяців. Постійне використання фінголімод) призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.

Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максиматьне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається в перший день. При продовженні використання лікарського засобу частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом. може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хроно тронний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол. але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіния передсердь або шлуночкових аритмій. або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.

Лікування фінголімодом в одній або декількох дозах по 0.5 і 1.25 мг протягом двох тижнів не пов’язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників обсягу форсованого видиху (FEVi) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні 27-75%. Однак одноразове введення фінголімоду у дозі >5 мг (що в 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов'язане з дозозатежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5, 1,25 або 5 мг не пов’язаний із порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Особи, які отримують лікування фінголімодом. мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні бета-агоністи.

Фармакокінетика.

Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів з розсіяним склерозом.

Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.

Абсорбція

Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Т_mах — 12-16 годин) і екстенсивно (>85 %). Передбачувана абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал: 79-1 1 1 %). Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1-2 місяців після використання 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно у 10 разів вищі, ніж після використання першої дози.

Прийом ЇЖІ не впливає на С_mах або експозицію (AUC) фінголімоду. С_mах фінголімоду фосфату була дещо збільшена на 34 %, a AUC не змінилася, тому лікарський засіб можна використовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах з фракцією у клітинах крові 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові — <17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (>99 %).

Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200 ± 260 літрів.

Біотрансформація

Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (Б)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації. що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшого розпаду, подібно жирним кислотам, до неактивних метаболітів. Утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду також спостерігалося. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду. частково визначений: ним може бути або CYP4F2. або CYP3A4.

Після разового перорального прийому [14С] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт М3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду М29 (9 %) і метаболіт цераміду М30 (7 %)).

Виведення

Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6.3±2.3 л/год. а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Тш) становить 6-9 днів. Рівні фінголімоду і фінголімоду фосфату знижуються аналогічно в термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.

Після перорального використання приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2.5 % від дози, через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.

Лінійність

Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають практично пропорційно дозі після багаторазового використання доз по 0.5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.

Характеристики в окремих групах пацієнтів

Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів з порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас А. В і С за Чайлдом-П‘ю) не спостерігали змін С_mах фінголімоду. але AUC зростала на 12 %. 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) С_mах фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, a AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з легкою або середнього ступеня печінковою недостатністю. Уявний період напіввиведення фінголімоду залишався незмінеии.м у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю, але подовжився приблизно на 50 % у пацієнтів з середньою або тяжкою печінковою недостатністю.

Фінголімод не рекомендовано використовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П'ю). Фінголімод потрібно використовувати з обережністю пацієнтам з легкими і середньої тяжкості порушеннями функції печінки.

Клінічний досвід і результати досліджень з фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені. Фінголімод слід з обережністю використовувати пацієнтам віком від 65 років.

Діти

Є обмежена кількість даних з дослідження ниркової трансплантації, до якого було включено дітей віком від 11 років. Порівняння цих даних з такими дорослих здорових добровольців має обмежене значення, і неможливо зробити обгрунтовані висновки щодо фармакокінетичних властивостей фінголімоду у дітей.

Показання.

ФІНГОЛІМОД МЕДЕК показаний як монотерапія, що модифікує рецидивуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів:

- Пацієнти з високою активністю.

До цієї групи відносяться пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним лікарським засобом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Особливості використання» та «Фармакологічні властивості»), не показав терапевтичного ефекту.

- Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким ремітуючим перебігом розсіяного склерозу.

Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінієпідсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.

Синдром імунодефіциту.

Протипоказано пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, зокрема пацієнтам із ослабленим імунітетом (включаючи пацієнтів, які проходять імуносупресивну терапію, або пацієнтів із ослабленим імунітетом до терапії).

Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатити, туберкульоз).

Протипоказано пацієнтам з новоутвореннями.

Протипоказано пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом- П'ю).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини.

Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців.

Нестабільна стенокардія.

Інсульт.

Транзиторна ішемічна атака.

Декомпенсована серцева недостатність, що вимагає госпіталізації.

Серцева недостатність класу II1/IV.

Існуючі або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада П ступеня типу Мобітц II або атріовентрикулярна блокада III ступеня.

Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).

Базовий інтервал QTc > 500 мс.

Одночасне використання з антиарит.мічними засобами класу Іа та класу ПІ.

Антинеопластичне. імуносупресивне або імуномодулююче лікування

Слід з обережністю використовувати одночасно антинеопластичні. імуносупресивні або імуномодулюючі лікарські засоби через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю переходять від лікування лікарськими засобами пролонгованої дії. що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалось зростанням частоти розвитку інфекцій.

Вакцинація

Вакцинація може бути менш ефективною у період лікування фінголі.модом. а також протягом 2-х місяців після закінчення лікування. Використання живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій і тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості використання» та «Побічні реакції»).

Лікарські засоби, що індукують розвиток брадикардії

Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове 15 % зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, зокрема антиаритмічні лікарські засоби класу Іа і III, блокатори кальцієвих каналів, зокрема верапаміл або дилтіазем, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.

Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу лікарського засобу. Крім того, використання атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.

Якщо планується таке комбіноване лікування з лікарським засобом фінголімод, слід звернутись по консультацію до кардіолога щодо переведення пацієнта на лікарські засоби, що не знижують частоту серцевого ритму, або відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендовано проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо використання лікарського засобу, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.

Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод

Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, зокрема CYP3A4. також можуть брати участь в його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів гранспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє використання фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення експозиції фінголімоду та фінголімоду фосфату (AUC) в 1.7 раза завдяки інгібіції CYP4F2. Слід дотримуватися з обережністюсті при призначенні фінголімоду одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів. деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).

Одночасне використання карбамазепіну в дозі 600 мг два рази на день у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4. наприклад рифампіцин. фенобарбітал, фенітоїн. ефавіренц і звіробій, можуть знижувати AUC фінголімоду і його метаболіту щонайменше такою самою мірою. Оскільки це може потенційно впливати на ефективність, слід з обережністю призначати супутнє використання цих засобів. Супутнє використання звіробою не рекомендовано (див. розділ «Особливості використання»).

Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені речовини також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін. прегабалін. кортикостероїди та пероральні контрацептиви.

Вплив на лабораторні тести

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.

Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеарів потребують великого об'єму крові \ зв’язку зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.

Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими речовинами

Малоймовірно, шо фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників.

При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду відзначено не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, шо є субстратами ізоферменту CYP3A4. Унаслідок супутнього використання фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени. не проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їхню експозицію.

Брадиаритмія

Початок лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов'язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема, є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає.

Після використання першої дози зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після використання зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча, зазвичай, симптоми виражені більш м'яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні використання лікарського засобу у середньому частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були, як правило, тимчасовими та асимптомними. Ці зміни, зазвичай, не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі потрібності зниження частоти серцевих скорочень, індуковане ФІНГОЛІМОД МЕДЕК, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.

Початок лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК пов'язаний із затримками атріовентрикулярної провідності, як правило, атріовентрикулярної блокади першого ступеня (тривалі PR інтервали на ЕКГ). Атріовентрикулярна блокада другого ступеня, як правило, тип Мобітца I (Wenckebach), спостерігалася в менш ніж 0.2% випадків у пацієнтів, які отримували 0,5 мг лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. Аномалії провідності зазвичай були тимчасовими, безсимптомними. як правило, не потребували лікування і вжиття заходів протягом перших 24 годин лікування. Можливі подинокі випадки перехідного процесу, що спонтанно знімають повністю атріовентрикулярну блокаду.

До використання лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму та виміряти AT. Рекомендовано спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-монігоринг протягом цього 6-годинного періоду.

У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно, слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після першого прийому лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу.

Якщо частота серцевих скорочень на 6-й годині є найнижчою з моменту використання першої дози ФІНГОЛІМОД МЕДЕК (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень <45 ударів за хвилину або ЕКГ показує виникнення АВ-блокади другого ступеня чи більш високого класу, або інтервал QTc > 500 мс. слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява в будь-який час АВ-блокади третього ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі).

Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця Т у пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом. У разі інверсії зубця Т лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак чи симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендовано звернутися за консультацією до кардіолога.

Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК протипоказано призначати пацієнтам з атріовентрикулярною блокадою другого ступеня (тип Мобітца II) чи вище, синдромом слабкості синусового вузла або пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc>470 мс (жінки) або >450 мс (чоловіки)). Оскільки пацієнти з ішемічною хворобою серця (зокрема зі стенокардією), порушенням мозкового кровообігу, інфарктом міокарда в анамнезі, застійною серцевою недостатністю, зупинкою серця в анамнезі, неконтрольованою гіпертензією або тяжким апное уві сні. що не лікувалися, можуть погано переносити виражену брадикардію, призначати їм лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК протипоказано.

Рекомендовано перед початком лікування ФІНГОЛІМОД МЕДЕК провести консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.

Використання лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК пацієнтам з аритміями. що вимагають лікування антиаритмічними лікарськими засобами класу 1а (такими як хінідин, дизопірамід) або класу ПІ (такими як аміодарон. соталол) не досліджувалось. Антиаритмічні лікарські засоби класу Іа і класу ПІ асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів з брадикардією, оскільки початок використання лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК протипоказано призначати одночасно з такими лікарськими засобами. Досвід використання лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК пацієнтам, які одержують супутню терапію бета- блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (такими як верапаміл, дилтіазем або івабрадин). або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (такими як дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє використання цих засобів під час початку лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК в більшості випадків не рекомендовано призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими засобами. Призначення лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК цим пацієнтам можливе, лише якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК рекомендовано одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування лікарськими засобами, що не знижують частоту' серцевих скорочень. Якщо використання лікарських засобів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендовано одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.

Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати під спостереженням лікаря протягом 6 годин для виявлення ознак та симптомів брадикардії. Як тільки після прийому лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК виникнуть симптоми брадіаритмії. потрібно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом, доки симптоми не зникнуть.

Вплив лікарського засобу на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК і залежить від тривалості перерви і часу від початку лікування лікарським засобом. Після використання першої дози потрібно організувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаціонарі, а також повторити моніторинг першої дози і після другої дози фінголімоду. Моніторинг першого прийому дози лікарського засобу, як і на початку лікування, рекомендовано у разі переривання лікування на:

• 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування:

• більш ніж на 7 днів протягом 3-го і 4-го тижня лікування;

• більше 2 тижнів після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжувати із використання наступної дози.

Подовження інтервалу QT

У ретельному дослідженні впливу фінголімоду в дозах по 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду. лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90 % ДІ <13,0 мсек. Зв язку між залежністю доза або експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень в інтервалі QTc. якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов'язаних із застосуванням фінголімоду, відсутній.

Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів з розсіяним склерозом клінічно значуща дія лікарського засобу на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT у клінічні дослідження включені не були. Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc. краще уникати пацієнтам з релевантними факторами ризику, наприклад, гіпокаліємією або уродженим подовженням інтервалу QТ.

Інфекції

Основною фармакодинамічною дією лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20-30 % від початкових значень. Це виникає унаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині.

Перед початком лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 місяців або після припинення використання попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендовано проводили періодично у період лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів <0,2x10 ⁹/л. слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що в клінічних дослідженнях лікування фінголімодом тимчасово припиняли у пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів <0,2х10⁹/л.

Початок лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК слід відкласти у пацієнтів з гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.

До початку терапії лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК слід оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella (вітряної віспи). Рекомендовано, щоб до початку терапії лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК пацієнти, в яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віспи (VZV), пройшли тест на виявлення антитіл до вірусу VZ. Рекомендовано, щоб попередньо перед початком лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали повний курс щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК слід відкласти на 1 місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.

Дія лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, зокрема опортуністичних. Тому потрібно використовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло у період лікування. У період лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.

Слід розглянути тимчасове припинення використання лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК у разі розвитку у пацієнта серйозного інфекційною захворювання, а також перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення користь-ризик.

Повідомлялося про випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції) під час постмаркетингового періоду, після приблизно 2-3 років лікування, хоча точний зв'язок з тривалістю лікування невідомий. Пацієнти з симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад з головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Мають бути проведені консультації з іншими лікарями (наприклад, з лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом є необхідним.

У період лікування фінголімодом фіксувалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). ПМЛ — це опортуністична інфекція, яку викликає вірус Джона Каннінгема (вірус JC). що може призвести до смерті або тяжкої інвалідності. Про випадки ПМЛ повідомлялося після 2-3 років монотерапії без попереднього прийому наталізумабу. проте точний зв'язок з тривалістю лікування невідомий. Додаткові випадки ПМЛ мали місце у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб. прийом якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам'ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод. не вивчався. Також слід враховувати те. що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (як правило. МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці перед початком лікування). Під час проведення стандартної МРІ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження за пацієнтами, що знаходяться в групі ризику розвитку ПМЛ. У разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичними цілями та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ.

Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження стосовно виявлення інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом періоду до 2-х місяців після відміни лікування фінголімодом.

Макулярний набряк

У 0,45 % пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у дозі 0.5 мг. повідомлялося про розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк в більшості випадків спостерігався протягом перших 3-4 місяців лікування.

Таким чином, через 3-4 місяці після початку лікування рекомендовано проведення офтальмологічного обстеження. Якщо в будь-який час у період лікування пацієнти повідомляють про виникнення порушень зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.

У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів з цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений. Лікарський засіб фінголімод не вивчався у пацієнтів з розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Рекомендовано у пацієнтів з розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично у період лікування.

Продовження використання лікарського засобу фінголімод пацієнтам з макулярним набряком не оцінювалось. У разі- розвитку макулярного набряку у пацієнта рекомендовано відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів. особливо аланінамінотраисферази (АЛТ), а також гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) і аспаргатамінотрансферази (ACT) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які отримували лікарський засіб фінголімод. Під час проведення клінічних досліджень у 8 % пацієнтів, які одержували лікування фінголімодом у лозі 0.5 мг. спостерігалося підвищення рівня АЛТ більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1.9 % пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМП спостерігалося у 1.8 % пацієнтів, які одержували фінголімод. та у 0.9 % пацієнтів, які одержували плацебо. У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало в будь-який час у період лікування, хоча більшість випадків спостерігалася протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.

Лікарський засіб фінголімод не досліджувався у пацієнтів з тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (класу С за Чайлдом-П’ю). Лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК (фінголімод) цим пацієнтам призначати не можна.

Через імунодепресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів з вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.

Останні (тобто отримані протягом останніх б місяців) результати аналізів з визначення рівнів трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності перед початком лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторині активності печінкових трансаміназ протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично. Якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищують ВМН. слід ввести більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові. При повторному підтвердженні підвищених рівнів печінкових трансаміназ більш ніж в 5 разів порівняно з ВМН лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК слід припинити та відновити тільки у разі нормалізації рівнів трансаміназ.

У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такими як нудота, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або чорна сеча невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження печінки слід відмінити лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК (наприклад, якщо активність печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН і/або підвищений рівень білірубіну в сироватці крові). Рішення про відновлення терапії буде залежати від того, чи визначена інша причина ураження печінки, та від користі відновлення терапії для пацієнта порівняно з ризиками рецидиву дисфункції печінки.

Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні лікарського засобу фінголімод у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки, немає, слід дотримуватися з обережністюсті при призначенні лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК пацієнтам, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.

Інтерференція з серологічними тестами

Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які отримували лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об'єм} крові унаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.

Вплив на артеріальний тиск

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, не досліджувалися у клінічних дослідженнях фінголімоду. тому слід дотримуватися особливих застережних заходів при одержанні пацієнтами з неконтрольованою гіпертензією лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК.

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які використовувати фінголімод у дозі 0.5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт.ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 м.м рт.ст.. що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігаюся при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6.5 % пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0.5 мг. і у 3.8 % пацієнтів, які одержувати плацебо. Отже, у період лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.

Респіраторні ефекти

Незначні дозозатежні зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні лікарського засобу фінголімод з 1-го місяця лікування і згодом зберігатися стабільними. Лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК слід з обережністю призначати пацієнтам з гяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів.

Синдром оборотної задньої енцефатопатії

У клінічних дослідженнях, а також у постмаркетинговий період були зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборотної залньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні лікарського засобу фінголімод в дозі 0.5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, слід відмінити лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК.

Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами

Не проводилось досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки лікарського засобу фінголімод при переведенні пацієнтів із терапії терифлуномідом. диметилфумаратом або алемтузумабом на фінголімод. При переведенні пацієнтів з іншого лікарського засобу, що модифікує захворювання, на фінголімод потрібно враховувати його період напіввиведення і механізм дії. щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендовано проведення загального аналізу крові до початку використання лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.

Інтерферону бета, глатираліеру ацетат або диметилфумарат

Зазвичай прийом лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК можна розпочинати одразу після припинення використання інтерферону бета, глатирамеру ацетату або диметилфумарату.

Наталізумаб або терифлуномід

Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. Рекомендовано ретельна оцінка термінів початку лікування в кожному конкретному разі.

Період виведення звичайно триває до 2-3 місяців після припинення використання.

Терифлуномід також повільно виводиться з плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс терифлуноміду з плазми крові може становити від декількох місяців до 2 років. Як зазначено в короткій характеристиці лікарського засобу терифлуномід. рекомендовано процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива — період вимивання не менше 3,5 місяця.

Алемтузумаб

Алемтузумаб має глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендовано розпочинати терапію лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК після використання алемтузумабу, окрім випадків, коли користь від такого лікування явно переважає ризики для конкретного пацієнта.

Рішення щодо супутнього використання пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.

Супутнє призначення потужних індукторів CYP450

Слід з обережністю використовувати ФІНГОЛІМОД МЕДЕК разом з потужними індукторами CYP450. Супутнє використання звіробою не рекомендовано (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Базально-клітинна карцинома

Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми (БКК) у пацієнтів, які отримували лікарський засіб фінголімод. Рекомендовано посилене спостереження щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку лікування ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. принаймні через один рік. а потім щонайменше 1 раз на рік. беручи до уваги клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта потрібно направити до дерматолога.

Припинення терапії

У разі прийняття рішення про припинення лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення лікарського засобу, щоб вивести фінголімод з кровотоку. Кількість лімфоцитів, як правило, повертається до нормального діапазону значень протягом 1-2 місяців після припинення лікування. Відновлення лікування протягом цього періоду часу буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Використання імуносупресантів невдовзі після відміни лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у жінок

Перед початком лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції у період лікування лікарським засобом. Оскільки виведення фінголімоду з організму з моменту припинення лікування займає близько двох місяців, потенційний ризик для плода може зберігатися, тому використання контрацепції слід продовжувати протягом цього періоду.

Вагітність

Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід отримати негативний результат тесту на вагітність. У період лікування жінкам не рекомендовано вагітніти, рекомендовано використання ефективної контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час прийому лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. рекомендовано припинити використання лікарського засобу.

У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема загальний артеріальний стовбур та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу.

Період годування груддю

Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили лікарський засіб у період лактації, у концентраціях, що у 2-3 рази перевищували концентрації у плазмі материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період використання лікарського засобу жінкам слід припинити годувати груддю.

Фертильність

Дані доклінічни.х досліджень не вказують, що фінголімод може бути пов’язаний з підвищеним ризиком зниження фертильності.

Немає даних щодо впливу на період пологів та на фертильність у чоловіків.

ФІНІ ОЛІМОД МЕДЕК не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Проте запаморочення або сонливість може іноді виникати на початку терапії лікарським засобом ФІНІ ОЛІМОД МЕДЕК. На початку лікування рекомендовано, щоб пацієнти знаходилися під наглядом протягом 6 годин.

Лікування має бути розпочато та проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК — 1 капсула по 0.5 мг внутрішньо один раз на добу. Лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК можна використовувати незалежно від прийому їжі. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.

Моніторинг першого прийому дози лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. як і на початку лікування, рекомендовано у разі переривання лікування:

• на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування:

• більш ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижня лікування;

• більше 2-х тижнів після одного місяця лікування.

Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування ФІНГОЛІМОД МЕДЕК слід продовжити застосуванням наступної дози.

Дозування для окремих груп пацієнтів

Порушення функції нирок

Використання лікарського засобу фінголімод пацієнтам із розсіяним склерозом і порушенням функції нирок в базових дослідженнях не вивчалося. Результати досліджень клінічної фармакології свідчать, що немає потрібності у коригуванні дози для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб ФІНГОЛІМОД МЕДЕК не рекомендовано використовувати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П'ю). Хоча немає потрібності у коригуванні дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, цим пацієнтам слід з обережністю розпочинати терапію.

Пацієнти літнього віку

Лікарський засіб ФІНГОЛ1МОД МЕДЕК потрібно використовувати з обережністю пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності.

Пацієнти з діабетом

Лікарський засіб Ф1НГОЛІМОД МЕДЕК потрібно використовувати з обережністю пацієнтам з цукровим діабетом, оскільки можливе підвищення ризику виникнення макулярного набряку Слід проводити регулярні офтальмологічні обстеження цих пацієнтів для виявлення макулярного набряку.

Безпека та ефективність використання лікарського засобу ФІНЕОЛІМОД МЕДЕК дітям (віком від 0 до 18 років) не встановлені. Наявні дані не дають змоги дати рекомендації щодо дозування.

Разові дози фінголімод. що до 80 разів виші за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносились здоровими добровольцями. Стосовно дози фінголімоду 40 мг у 5 з 6 осіб спостерігалося про легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.

Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень звичайно починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому лікарського засобу, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект лікарського засобу фінголімод зберігається більше 6 годин і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом з окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що зникала спонтанно.

Якщо передозування відбувається при першому застосуванні лікарського засобу ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим проведенням ЕКГ, щогодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску принаймні протягом перших 6 годин.

Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить <45 ударів за хвилину або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийому першої дози ФІНГОЛІМОД МЕДЕК виявлено АВ-блокаду другого ступеня чи вище, або якщо інтервал QTc > 500 мс. моніторинг слід розширити і проводити принаймні протягом ночі і до зникнення виявлених ознак. Поява АВ- блокади третього ступеня будь-коли також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протягом ночі.

Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму.

Нижче наведені дані про побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні лікарського засобу фінголімод в дозі 0,5 мг. Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (>1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (не може бути встановлено за наявними даними).

Інфекції та інвазії:

дуже часто — інфекції, спричинені вірусом грипу, синусит;

часто — інфекції, спричинені вірусом герпесу, бронхіт, висівкоподібний лишай;

нечасто — пневмонія;

невідомо** — криптококові інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи додаткові кісти і поліпи)

Часто — базальноклітинний рак;

рідко*** — лімфома.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

часто — лімфопенія, лейкопенія;

невідомо*** — периферичні набряки.

Порушення з боку імунної системи:

невідомо*** — реакції гіперчутливості. включаючи висип, кропив’янка і набряк Квінке після початку лікування.

Психічні порушення:

часто — депресія;

нечасто — пригнічений настрій.

Порушення з боку нервової системи:

дуже часто — головний біль;

часто — запаморочення, мігрень;

рідко* — синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES).

Порушення з боку органів зору:

часто — нечіткість зору;

нечасто — макулярний набряк.

Кардіологічні порушення:

часто — брадикардія, атріовентрикулярна блокада;

дуже рідко*** — інверсія зубця Т.

Порушення з боку судинної системи:

часто — артеріальна гіпертензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:

дуже часто — кашель;

часто — диспное.

Порушення з боку травної системи:

дуже часто — діарея;

нечасто** — нудота.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто — екзема, алопеція. свербіж.

Порушення з боку кістково-м язової системи та сполучної тканини:

дуже часто — біль у спині; міалгії та артралгії.

Системні порушення та ускладнення у місці введення:

часто — астенія.

Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень

дуже часто — зростання активності печінкових ферментів (зростання рівня АЛТ, гамма- глутамілтрансферази, аспартатамінотрансфсрази);

часто — зростання рівнів тригліцеридів у крові;

нечасто — зменшення кількості нейтрофілів.

*Не повідомлялося в дослідженнях. Категорія частоти ґрунтується на розрахунковій експозиції близько 10 000 пацієнтів, які отримували фінголімод в усіх клінічних дослідженнях.

** ПМЛ та криптококові інфекції, зокрема випадки криптококового менінгіту, спостерігалися в рамках постмаркетингового досвіду використання.

*** Побічні реакції зі спонтанних повідомлень та літератури.

Опис окремих небажаних реакцій

Інфекції

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (65,1 %) при застосуванні дози 0.5 мг фінголімоду була подібною до такої при застосуванні плацебо.

Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, спричинені вірусами герпесу, та пневмонія, частіше спостерігались у пацієнтів, яких лікували лікарським засобом фінголімод.

Декілька випадків дисемінованої герпетичної інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні дози 0.5 мг.

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно- патогенними мікроорганізмами, зокрема вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [вірус JC], який спричиняє прогресуючу мульгифокальну лейкоенцефалопатію. вірус простого герпесу [HSV]). грибкових (зокрема за участю дріжджеподібних грибів, включаючи криптококовий менінгіт) чи бактеріальних (зокрема за участю атипових мікобактерій).

Враховуючи фармакологічні властивості фінголімоду щодо імунітету та випадків реактивації (в деяких випадках після кількох років латентності) у післяреєстраційний період спостерігалися випадки реактивації вірусу папіломи людини (ВПЛ).

Макулярний набряк

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0.45 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0.5 мг, і у 1.1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1.25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3-4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалась нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк, як правило, зменшувався або зникав спонтанно після відміни лікарського засобу. Ризик рецидиву після повторного призначення лікарського засобу не оцінювався.

Частота виникнення макулярного набряку є підвищеною у пацієнтів з розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Використання лікарського засобу фінголімод пацієнтам із розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку, не вивчалося. У дослідженнях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти з цукровим діабетом, лікування лікарським засобом фінголімод в дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази.

Брадіаритмія

Початок лікування лікарським засобом фінголімод супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень — 12-13 ударів за хвилину — під час використання лікарського засобу фінголімод 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували лікарський засіб фінголімод у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталась до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування.

Брадикардія була, як правило, безсимптомною. але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу атріовентрикулярна блокада 1-го ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на електрокардіограмі) виникала після початку лікування у 4.7 % пацієнтів при лікуванні лікарським засобом фінголімод 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета-la для внутрішньом'язового використання і у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалася менше ніж у 0,2 % пацієнтів при лікуванні лікарським засобом фінголімод у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 годин після прийому першої дози лікарського засобу фінголімод. Пацієнти одужали без використання симптоматичного лікування. Порушення провідності, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження, були в основному тимчасовими, безсимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував лікарський засіб фінголімод у дозі 0.5 мг. було призначено ізопреналін при асимптомній атріовентрикулярній блокаді 2 ступеня типу Мобітца І.

Під час постмаркетингового спостереження протягом 24 годин після прийому першої дози фінголімоду виникали поодинокі відстрочені явища, зокрема тимчасова асистолія і летальний випадок з нез’ясованої причини. У цих випадках застосовувалися також супутні лікарські засоби та/або пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ з прийомом лікарського засобу фінголімод не визначений.

Артеріальний тиск

У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу використання лікарського засобу фінголімод у дозі 0.5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт.ст.. середнього показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт.ст. — діастолічного артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалось при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у 6.5% пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3% пацієнтів, які отримували плацебо. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день лікування, що могли потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому лікарського засобу фінголімод.

Функція печінки

Повідомлялося про підвищення рівнів печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які отримували лікарський засіб фінголімод. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8,0 % і 1,8 % пацієнтів, які застосовували лікарський засіб фінголімод у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення сироваткових рівнів АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми (ВМН) і більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося в деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв'язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У клінічних дослідженнях підвищення рівнів трансаміназ відзначалося в будь-який час у період лікування, хоча в більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Рівні АЛТ повертались до норми протягом приблизно 2-х місяців після припинення використання лікарського засобу фінголімод. У невеликої кількості пацієнтів (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у яких рівні АЛТ підвищувались більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування лікарським засобом ФІНГОЛІМОД МЕДЕК. рівні АЛТ поверталися до нормальних протягом приблизно 5 місяців.

Порушення з боку нервової системи

У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні випадки з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні лікарським засобом фінголімод у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, зокрема явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).

Судинні реакції

У пацієнтів, які застосовували лікарський засіб фінголімод у більш високих дозах (1,25 мг), рідко спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.

Респіраторна система

Незначні дозозалежні зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні лікарського засобу фінголімод у перший місяць лікування та зберігалися стабільними згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV1 становило 2,7 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 1,2% для пацієнтів, які одержували плацебо, розходження полягало в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24 місяці становило 3,3 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7 % для пацієнтів, які одержували плацебо.

Лімфоми

Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна-Барр (EBV). В клінічних дослідженнях ймовірність виникнення лімфоми (В-клітин та Т-клітин) була вищою, ніж очікувалась в загальній популяції.

Повідомлялося також про тенденцію збільшення захворюваності на грибовидний мікоз. Повідомлялося про регресію шкірних уражень після припинення фінголімоду, що свідчить про сильну взаємодію з лікуванням фіеголідомо та його імуносупресантним ефектом.

У осіб з індивідуальною непереносимістю будь-якого компонента лікарського засобу можливі реакції гіперчутливості.

Гемофагоцитарний синдром

Повідомляється про дуже рідкісні випадки гемафагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюванням, яке було описане в зв'язку з розвитком інфекції, імуносупресією і різними аутоімунними захворюваннями.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Фахівців в галузі охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції про небажані реакції.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25° С в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 14 капсул у блістері, по 2 або по 6 блістерів в картонній коробці.

За рецептом.

Інтас Фармас'ютікалз Лімітед/ Intas Pharmaceuticals Limited

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот №457. 458, Саркедж-Бавла Хайвей, селище Матода. Талука Сананд. Ахмедабад. 1 уджарат 382210. Індія (IND) / Plot No. 457. 458. Sarkhej-Bavla Highway, Village Matoda, Taluka Sanand, Ahmedabad. Gujarat 382210. India (IND)