Калквенс капсули тв. по 100 мг №60 (6х10)

діюча речовина: acalabrutinib;

1 тверда капсула містить: акалабрутинібу 100 мг;

допоміжні речовини: силіконізована мікрокристалічна целюлоза; частково прежелатинізований крохмаль; натрію крохмальгліколят, тип A; магнію стеарат;

склад твердої желатинової оболонки капсули: оболонка (желатин, заліза оксид жовтий (E 172), індиготин — FD&C Blue 2 (E 132), титану діоксид (E 171); чорнила (поливальний сироп з шелаком — 45 % (20 % етерифікований) в етанолі, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, амонію гідроксид 28 %)).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверда капсула № 1 із синьою непрозорою кришкою та жовтим непрозорим корпусом, з чорним написом “ACA100mg”.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази. Акалабрутиніб. Код ATX L01EL02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Акалабрутиніб — це селективний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази Брутона (ТКБ). ТКБ є сигнальною молекулою антигенних рецепторів В-клітин (ВКР) та рецептора цитокінів. У B-клітинах передача сигналів за допомогою ТКБ сприяє виживанню та проліферації B-клітин та необхідна для клітинної адгезії, міграції та хемотаксису.

Акалабрутиніб та його активний метаболіт АСР-5862 формують ковалентний зв’язок із цистеїновим залишком в активному центрі ТКБ, що призводить до необоротної інактивації ТКБ з мінімальними нецільовими взаємодіями.

Фармакодинамічний ефект

У пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями при отриманні акалабрутинібу у дозі 100 мг двічі на добу медіана зв’язування ТКБ у рівноважному стані в периферичній крові ≥ 95 % зберігалася понад 12 годин, що призводило до інактивації ТКБ протягом рекомендованого інтервалу між прийомом доз препарату.

Електрофізіологія серця

Вплив акалабрутинібу на інтервал QTc був оцінений у 46 здорових чоловіків та жінок у рандомізованому подвійному сліпому поглибленому дослідженні QT із застосуванням плацебо і позитивного контролю. У надтерапевтичній дозі, яка в 4 рази перевищувала максимальну рекомендовану дозу, Калквенс не призводив до клінічно значущого збільшення інтервалу QT/QTc (наприклад, не перевищував або дорівнював 10 мс) (див. розділи «Особливості застосування» та «Небажані реакції»).

Клінічна ефективність та безпека

Пацієнти з раніше не лікованим хронічним лімфоцитарним лейкозом ХЛЛ

Безпека та ефективність застосування препарату Калквенс для лікування раніше не лікованого ХЛЛ були оцінені в рандомізованому мультицентровому відкритому дослідженні фази 3 (ELEVATE-TN) за участю 535 пацієнтів. Пацієнти отримували препарати за такими схемами лікування: Калквенс + обінутузумаб, Калквенс як монотерапія або обінутузумаб + хлорамбуцил. У дослідження ELEVATE-TN були включені пацієнти віком від 65 років або пацієнти віком від 18 до 65 років із супутніми захворюваннями, при цьому 27,9 % пацієнтів мали КК < 60 мл/хв. У 16,1 % пацієнтів віком до 65 років середній бал за шкалою CIRS-G становив 8. Учасникам дослідження дозволялося приймати антитромботичні препарати. З дослідження були виключені пацієнти, які потребували отримання антикоагулянтної терапії варфарином або аналогічними антагоністами вітаміну К.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 на 3 групи і отримували:

• Калквенс + обінутузумаб (Калквенс + О): Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу, починаючи з дня 1 циклу 1, до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Обінутузумаб приймали, починаючи з дня 1 циклу 2 протягом максимум 6 циклів терапії. Обінутузумаб приймали в дозі 1000 мг у дні 1 та 2 (100 мг у день 1 та 900 мг у день 2), 8 та 15 циклу 2, а потім 1000 мг у день 1 циклів 3—7. Кожний цикл тривав 28 днів.
• Калквенс як монотерапія: Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.
• Обінутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): обінутузумаб і хлорамбуцил застосовували протягом максимум 6 циклів терапії. Обінутузумаб приймали в дозі 1000 мг у дні 1 та 2 (100 мг у день 1 та 900 мг у день 2), 8 та 15 циклу 1, а потім 1000 мг у день 1 циклів 2—6. Хлорамбуцил у дозі 0,5 мг/кг отримували в дні 1 та 15 циклів 1—6. Кожний цикл тривав 28 днів.

Пацієнти були стратифіковані за мутаційним статусом делеції ділянки 17p хромосоми (за наявністю або відсутністю), функціональним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та географічним регіоном (Північна Америка та Західна Європа проти інших регіонів). Після підтвердження прогресування захворювання 45 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання комбінації О + ХЛ, перейшли на Калквенс як монотерапію. У таблиці 1 наведено основні демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.

Таблиця 1

Вихідні характеристики пацієнтів із раніше не лікованим ХЛЛ (у дослідженні ELEVATE-TN)

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП) пацієнтів, які отримували Калквенс + О, у порівнянні з пацієнтами, які отримували О + ХЛ, за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) відповідно до критеріїв Міжнародного семінару з хронічного лімфоцитарного лейкозу (IWCLL), проведеного у 2008 році, із включенням роз’яснення щодо лімфоцитозу, пов’язаного з лікуванням (Cheson 2012). При медіані подальшого спостереження 28,3 місяця ВБП пацієнтів із раніше не лікованим ХЛЛ за оцінкою НЕК у групі, яка отримувала Калквенс + О, показала статистично значуще зниження ризику прогресування захворювання або смерті на 90 % порівняно з групою, яка отримувала комбінацію О + ХЛ. Результати оцінки ефективності наведені в таблиці 2.

Таблиця 2

Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою НЕК (у дослідженні ELEVATE-TN)

ДІ — довірчий інтервал; ВР — відношення ризиків; н. д. — не досягнуто; ПВн — повна відповідь із неповним відновленням параметрів крові; ЧВn — часткова нодулярна відповідь; ЧВ — часткова відповідь.

^*За оцінкою НЕК.

^†На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

^aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах.

Результати ВБП для схем лікування, що включають Калквенс з обінутузумабом або без нього, були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немутованим геном варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну) ВР для ВБП для схем лікування, що включали Калквенс з обінутузумабом або без нього, становило 0,08 [95 % ДІ (0,04, 0,15)] порівняно з 0,13 [95 % ДІ (0,08, 0,21)] для схеми обінутузумаб + хлорамбуцил.

Таблиця 3

Аналіз ВБП у підгрупах (у дослідженні ELEVATE-TN)

За довгостроковими даними медіана спостереження становила 58,2 місяця для групи Калквенс + О, 58,1 місяця для групи Калквенс як монотерапія та 58,2 місяця для групи О + ХЛ. Медіана ВБП за оцінкою дослідника для групи Калквенс + О та Калквенс як монотерапія не була досягнута, та становила 27,8 місяця у групі О + ХЛ. На момент останнього припинення збору даних усього 72 пацієнти (40,7 %), які спочатку були рандомізовані для отримання комбінації О + ХЛ, перейшли на Калквенс як монотерапію. Медіана загальної виживаності не була досягнута в жодній групі, загальна кількість смертей становила 76: 18 (10,1 %) у групі Калквенс+О, 30 (16,8 %) у групі монотерапії Калквенс і 28 (15,8 %) у групі О + ХЛ.

Таблиця 4

Результати виконаної дослідником оцінки ефективності у пацієнтів з ХЛЛ (у дослідженні ELEVATE-TN)

ДІ — довірчий інтервал; ВР — відношення ризиків; н.д. — не досягнуто, ПЗ — прогресування захворювання.

* 95 % довірчий інтервал на основі оцінки за методом Каплана — Мейєра.

^† Оцінка на основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса для відношення ризиків (95 % ДІ), стратифікованої за статусом делеції 17p (так чи ні).

Рисунок 1. Крива Каплана – Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника у пацієнтів із ХЛЛ (ITT-популяція) (у дослідженні ELEVATE-TN)

Час від рандомізації (місяців)

Пацієнти з ХЛЛ, які отримали принаймні один курс терапії

Безпека та ефективність застосування препарату Калквенс для лікування рецидивуючого або рефрактерного ХЛЛ були оцінені в рандомізованому мультицентровому відкритому дослідженні фази 3 (ASCEND) за участю 310 пацієнтів, які отримали принаймні один курс терапії, що не включав інгібітори BCL-2 або інгібітори рецепторів В-клітин. Пацієнти отримували препарати за такими схемами лікування: Калквенс як монотерапія або іделалісиб + ритуксимаб чи бендамустин + ритуксимаб на вибір дослідника. Учасникам дослідження дозволялося приймати антитромботичні препарати. З дослідження були виключені пацієнти, які потребували отримання антикоагулянтної терапії варфарином або аналогічними антагоністами вітаміну К.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 та отримували:

• Калквенс у дозі 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності або
• На вибір дослідника:
• Іделалісиб у дозі 150 мг двічі на добу в комбінації з ритуксимабом у дозі 375 мг/м² внутрішньовенно у день 1 першого циклу, потім у дозі 500 мг/м² внутрішньовенно кожні 2 тижні до отримання 4 доз, а потім кожні 4 тижні до отримання 3 доз, що загалом відповідає 8 інфузіям.
• Бендамустин у дозі 70 мг/м² (у дні 1 та 2 кожного 28-денного циклу) у комбінації з ритуксимабом (375 мг/м²/ 500 мг/м²) у день 1 кожного 28-денного циклу протягом періоду до 6 циклів.

Пацієнти були стратифіковані за мутаційним статусом делеції ділянки 17p хромосоми (за наявністю або відсутністю), функціональним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та кількістю отриманих курсів терапії (1—3 проти ≥ 4). Після підтвердження прогресування захворювання 35 пацієнтів, які були рандомізовані на вибір дослідника для отримання комбінації іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб, перейшли на Калквенс як монотерапію. У таблиці 5 наведено основні демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.

Таблиця 5

Вихідні характеристики пацієнтів із ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

Первинною кінцевою точкою була ВБП за оцінкою НЕК відповідно до критеріїв Міжнародного семінару з хронічного лімфоцитарного лейкозу (IWCLL), проведеного у 2008 році, із включенням роз’яснення щодо лімфоцитозу, пов’язаного з лікуванням (Cheson 2012). При медіані подальшого спостереження 16,1 місяця ВБП показала статистично значуще зниження ризику смерті або прогресування захворювання на 69 % у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Результати оцінки ефективності наведено в таблиці 6. Криві Каплана — Мейєра для ВБП наведено на рисунку 2.

Таблиця 6

Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою НЕК (у дослідженні ASCEND)

ДІ — довірчий інтервал; ВР — відношення ризиків; н. д. — не досягнуто; ПВн — повна відповідь із неповним відновленням параметрів крові; ЧВn — часткова нодулярна відповідь; ЧВ — часткова відповідь; ПЗ — прогресування захворювання.

^*За оцінкою НЕК.

^aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило < 0,6089.

**ПВн та ЧВn становлять 0.

^†На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

Рисунок 2. Крива Каплана – Мейєра для ВБП у пацієнтів із ХЛЛ (ITT-популяція) за оцінкою НЕК (у дослідженні ASCEND)

Час від рандомізації (місяців)

Результати ВБП для препарату Калквенс були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немутованим геном варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну) ВР для ВБП становило 0,27 [95 % ДІ (0,17, 0,44)].

Таблиця 7

Аналіз ВБП за оцінкою НЕК у підгрупах (у дослідженні ASCEND)

При остаточному аналізі з медіаною спостереження 46,5 місяця для препарату Калквенс та 45,3 місяця для комбінації ІР/БР, зниження ризику прогресування захворювання або смерті, оціненого дослідником, на 72 % спостерігалося у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Медіана ВБП за оцінкою дослідника не була досягнута в групі Калквенс, і становила 16,8 місяця у групі ІР/БР. Результати виконаної дослідником оцінки ефективності наведено в таблиці 8. Криві Каплана — Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника наведено на рисунку 3.

Таблиця 8

Результати виконаної дослідником оцінки ефективності при остаточному аналізі у пацієнтів з ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

ДІ — довірчий інтервал; ВР — відношення ризиків; н.д. — не досягнуто; ПЗ — прогресування захворювання.

^*За оцінкою дослідника.

^a Медіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило 0,0783.

^†На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

Рисунок 3. Крива Каплана – Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника у пацієнтів із ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

Час від рандомізації (місяців)

Результати ВБП для препарату Калквенс при остаточному аналізі були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику, та відповідали результатам первинного аналізу.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень препарату Калквенс у всіх підгрупах педіатричної популяції при ХЛЛ (інформацію щодо застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Фармакокінетика акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862 була вивчена в дослідженнях за участю здорових осіб та пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями. Для акалабрутинібу характерна дозозалежність, при цьому фармакокінетичні показники як акалабрутинібу, так і ACP-5862 є майже лінійними в діапазоні доз від 75 до 250 мг. За даними популяційного фармакокінетичного моделювання фармакокінетика акалабрутинібу та АСР-5862 є подібною у пацієнтів із різними B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями. У пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями (у тому числі в пацієнтів із ХЛЛ) середнє геометричне площі під кривою «концентрація—час» при досягненні рівноважного стану в розрахунку за добу (AUC_24h) для акалабрутинібу та АСР-5862 становило 1679 нг × год/мл і 438 нг/мл, а максимальна концентрація акалабрутинібу в плазмі (C_max) — 4166 нг × год/мл і 446 нг/мл відповідно при прийомі препарату в рекомендованій дозі 100 мг двічі на добу.

Абсорбція

Час досягнення максимальної концентрації акалабрутинібу та АСР-5862 в плазмі (Т_max) становив 0,5—1,5 години і 1 годину відповідно. Абсолютна біодоступність препарату Калквенс становила 25 %.

Вплив їжі на акалабрутиніб

У здорових осіб прийом одноразової дози 75 мг акалабрутинібу з їжею з високим вмістом жирів та калорій (приблизно 918 ккал, 59 г вуглеводів, 59 г жирів та 39 г білків) не впливав на середнє значення AUC у порівнянні з прийомом препарату натще. При цьому С_max зменшилася на 69 %, а Т_max збільшився на 1—2 години.

Розподіл

Зворотне зв’язування з білками плазми людини становило 99,4 % для акалабрутинібу та 98,8 % для АСР-5862. Середнє співвідношення концентрацій у крові та плазмі in vitro становило 0,8 для акалабрутинібу та 0,7 для АСР-5862. Середній об’єм розподілу акалабрутинібу в рівноважному стані (V_ss) становив приблизно 34 л.

Біотрансформація/метаболізм

In vitro акалабрутиніб переважно метаболізується за участю ферментів CYP3A та меншою мірою — шляхом кон’югації з глутатіоном і гідролізу амідів. АСР-5862 є основним метаболітом у плазмі крові, який надалі метаболізується переважно за рахунок CYP3A-опосередкованого окиснення і середнє геометричне експозиції (AUC) якого приблизно в 2—3 рази більше, ніж акалабрутинібу. АСР-5862 приблизно на 50 % менш ефективно пригнічує ТКБ, ніж акалабрутиніб.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях і навряд чи вплине на кліренс субстратів цих CYP.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що ACP-5862 не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях і його вплив на кліренс субстратів цих CYP є малоймовірним.

Взаємодія з транспортними білками

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб і ACP-5862 є субстратами P-gp і BCRP. Однак малоймовірно, що супутнє застосування з інгібіторами BCRP призведе до клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами. Супутнє застосування з інгібітором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампіцину, одноразова доза) призводило до збільшення C_max і AUC акалабрутинібу в 1,2 і 1,4 раза (N = 24, здорові добровольці) відповідно, що не є клінічно значущим.

Акалабрутиніб і ACP-5862 не інгібують P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 та MATE2-K у клінічно значущих концентраціях. У клінічно значущих концентраціях акалабрутиніб може інгібувати BCRP у кишечнику, тоді як ACP-5862 може інгібувати MATE1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Акалабрутиніб не інгібує MATE1, а ACP-5862 не інгібує BCRP у клінічно значущих концентраціях.

Виведення

Після одноразового перорального прийому акалабрутинібу в дозі 100 мг період його напіввиведення (t_1/2) становив 1—2 години. t_1/2 активного метаболіту ACP-5862 становив приблизно 7 годин.

Середній уявний пероральний кліренс (CL/F) у пацієнтів із B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями становив 134 л/год і 22 л/год для акалабрутинібу та АСР-5862 відповідно.

Після одноразового прийому здоровими добровольцями 100 мг акалабрутинібу, міченого радіоактивним ізотопом [¹⁴С], 84 % прийнятої дози виводилося з фекаліями, 12 % — з сечею; менше 2 % виводилося в незміненому вигляді.

Особливі категорії пацієнтів

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік (> 18 років), стать, раса (європеоїдна раса, афроамериканці) і маса тіла пацієнта не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862.

Педіатрична популяція

Фармакокінетичні дослідження препарату Калквенс за участю пацієнтів віком до 18 років не проводилися.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Акалабрутиніб виводиться із сечею у мінімальному об’ємі. Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів із нирковою недостатністю не проводилися.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо фармакокінетики між 408 пацієнтами з легкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від 60 до 89 мл/хв/1,73 м²), 109 пацієнтами з помірною нирковою недостатністю (рШКФ від 30 до 59 мл/хв/1,73 м²) та 192 пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ більше або дорівнює 90 мл/хв/1,73 м²). Фармакокінетика акалабрутинібу не вивчалась у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <29 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів з нирковою недостатністю, які потребували проведення діалізу. У клінічні дослідження не включалися пацієнти з рівнем креатиніну у 2,5 рази більшим за встановлену ВМН (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Акалабрутиніб метаболізується у печінці. У спеціальних дослідженнях фармакокінетики акалабрутинібу у пацієнтів з легкою (n = 6, клас А за класифікацією Чайлда — П’ю), помірною (n = 6, клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) та тяжкою (n = 8, клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю (ПН) було відзначено збільшення AUC відповідно у 1,9, 1,5 і 5,3 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 6). Проте не було виявлено значущих змін з точки зору виведення препарату у пацієнтів з помірною ПН, тому її вплив, імовірно, був недооцінений у цьому дослідженні. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей між пацієнтами з легкою (n = 79) або помірною печінковою недостатністю (n = 6) (з концентрацією білірубіну в 1,5—3 рази більшою за ВМН при будь-якій активності ACT) та пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 613) (з концентрацією загального білірубіну та активністю ACT в межах ВМН) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Калквенс показаний як монотерапія або в комбінації з обінутузумабом для лікування дорослих пацієнтів із раніше не лікованим хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ).

Калквенс показаний як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), які отримали принаймні один курс терапії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Акалабрутиніб і його активний метаболіт переважно метаболізуються ферментом 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4), і обидві речовини є субстратами P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації акалабрутинібу в плазмі крові

Інгібітори CYP3A/P-gp

Супутнє застосування акалабрутинібу із сильним інгібітором CYP3A/P-gp (200 мг ітраконазолу один раз на добу протягом 5 днів) у здорових добровольців (n = 17) призводило до збільшення C_max акалабрутинібу в 3,9 раз, а AUC — у 5 разів.

Необхідно уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A/P-gp. Необхідно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування сильних інгібіторів CYP3A/P-gp (наприклад кетоконазолу, коніваптану, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, ритонавіру, телапревіру, позаконазолу, вориконазолу) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сумісне застосування препарату з помірними інгібіторами CYP3A (400 мг флуконазолу як одноразова доза або 200 мг ізавуконазолу в режимі повторюваного дозування протягом 5 діб) у здорових добровольців збільшувало C_max і AUC акалабрутинібу від 1,4 до 2 разів, тоді як C_max і AUC його активного метаболіту ACP-5862 зменшилися від 0,65 раза до 0,88 раза порівняно з тим, коли акалабрутиніб застосовувався окремо. У разі застосування комбінації з помірними інгібіторами CYP3A корекція дози не потрібна. Слід ретельно контролювати стан пацієнтів для виявлення побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації акалабрутинібу в плазмі крові

Індуктори CYP3A

Супутнє застосування акалабрутинібу із сильним індуктором CYP3A (600 мг рифампіцину один раз на добу протягом 9 днів) у здорових добровольців (n = 24) призводило до зменшення C_max акалабрутинібу на 68 %, а AUC — на 77 %.

Необхідно уникати супутнього застосування із сильними індукторами активності CYP3A (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном). Необхідно уникати супутнього застосування звіробою, оскільки він може непередбачувано знизити концентрацію акалабрутинібу в плазмі крові.

Препарати, що знижують кислотність шлункового соку

Розчинність акалабрутинібу зменшується зі збільшенням pH. Супутнє застосування акалабрутинібу з антацидом (1 г кальцію карбонату) у здорових добровольців призводило до зменшення AUC акалабрутинібу на 53 %. Супутнє застосування з інгібітором протонної помпи (40 мг омепразолу протягом 5 днів) знижує AUC акалабрутинібу на 43 %.

У разі необхідності застосування препарату, що знижує кислотність шлункового соку, слід розглянути можливість призначення антацидного препарату (наприклад карбонату кальцію) або антагоніста Н₂-рецепторів (наприклад ранітидину або фамотидину). При супутньому застосуванні з антацидними лікарськими засобами інтервал між прийомами препарату має становити не менше 2 годин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Калквенс слід приймати за 2 години до або через 10 годин після застосування антагоністів Н₂-рецепторів.

Роздільне застосування інгібіторів протонної помпи та препарату Калквенс може не усунути взаємодії між ними через тривалу дію інгібіторів протонної помпи, і тому необхідно уникати їхнього супутнього застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діючі речовини, концентрація яких в плазмі крові може змінюватися через застосування препарату Калквенс

Субстрати CYP3A

На підставі даних досліджень in vitro не можна виключити, що акалабрутиніб інгібує CYP3A4 у кишечнику та може збільшувати експозицію субстратів CYP3A4, чутливих до метаболізму CYP3A, в кишечнику. Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні акалабрутинібу з пероральними субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (таких як циклоспорин, ерготамін, пімозид).

Вплив акалабрутинібу на субстрати CYP1A2

Дослідження in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб індукує CYP1A2. Супутнє застосування акалабрутинібу із субстратами CYP1A2 (наприклад з теофіліном, кофеїном) може знизити їхню експозицію.

Вплив акалабрутинібу та його активного метаболіту ACP-5862 на систему транспорту препарату

При супутньому застосуванні субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (наприклад метотрексату) акалабрутиніб може збільшувати їхню експозицію через пригнічення цього білка в кишечнику (див. розділ «Фармакокінетика»). Щоб звести до мінімуму можливість взаємодії у шлунково-кишковому тракті, пероральні субстрати BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як метотрексат, слід приймати принаймні за 6 годин до або після прийому акалабрутинібу.

АСР-5862 може збільшувати експозицію субстратів білка екструзії лікарських засобів та токсинів 1 (МАТЕ1) (наприклад метформіну) при їх супутньому застосуванні через пригнічення МАТЕ1 (див. розділ «Фармакокінетика»). У разі супутнього прийому лікарських засобів з MATE1-залежним розподілом (наприклад метформіну) необхідне ретельне спостереження за станом пацієнта щодо виявлення змін переносимості через підвищення експозиції супутнього препарату на тлі прийому препарату Калквенс.

Кровотечі

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували препарат Калквенс як монотерапію та в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися масивні кровотечі, в тому числі кровотечі з ураженням центральної нервової системи та шлунково-кишкові кровотечі, деякі з летальним наслідком. Ці кровотечі спостерігалися як у пацієнтів із тромбоцитопенією, так і без неї. Загалом менш тяжкі кровотечі включали утворення синців і петехій, (див. розділ «Небажані реакції»).

Механізм розвитку кровотеч до кінця не вивчений.

У пацієнтів, які приймають антитромботичні препарати, може бути підвищений ризик розвитку кровотеч. У разі необхідності одночасного застосування акалабрутинібу та антитромботичних препаратів це слід робити обережно, а пацієнти мають перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення можливих ознак кровотеч. Варфарин або інші антагоністи вітаміну К не слід приймати одночасно з лікарським засобом Калквенс.

Необхідно враховувати користь та ризики тимчасового припинення прийому препарату Калквенс на період щонайменше 3 днів до та після хірургічного втручання.

Інфекції

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували препарат Калквенс як монотерапію та в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися інфекції (бактеріальні, вірусні або грибкові) тяжкого ступеня, включаючи летальні. Ці інфекції переважно виникали при відсутності нейтропенії 3 або 4 ступеня тяжкості, при цьому нейтропенічна інфекція спостерігалася у 1,9 % пацієнтів. Спостерігалися випадки інфекцій, спричинених реактивацією вірусу гепатиту В (ВГВ), оперізуючого герпесу, аспергільозом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Небажані реакції»).

Реактивація вірусів

У пацієнтів, які отримували Калквенс, спостерігалися випадки реактивації вірусу гепатиту B. До початку отримання препарату Калквенс має бути встановлений статус вірусу гепатиту B (ВГВ). Пацієнтам із позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В до початку лікування слід проконсультуватися з гепатологами. Стан таких пацієнтів слід контролювати і лікувати згідно з місцевими медичними стандартами, для профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

У пацієнтів, які отримували Калквенс на тлі попередньої або супутньої імуносупресивної терапії, спостерігалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), деякі з летальними наслідками. Лікарям необхідно враховувати ризик розвитку ПМЛ при диференціальній діагностиці пацієнтів з новими неврологічними, когнітивними або поведінковими ознаками чи симптомами або на тлі їх погіршення. У разі підозри на розвиток ПМЛ слід провести відповідні діагностичні обстеження та призупинити терапію лікарським засобом Калквенс доти, доки наявність ПМЛ не буде виключена. При наявності будь-яких сумнівів слід розглянути можливість направлення до невролога та проведення відповідних діагностичних обстежень на ПМЛ, включаючи МРТ, бажано з контрастуванням, аналіз спинномозкової рідини (СМР) на ДНК JC-вірусу (поліомавірус) і повторні неврологічні обстеження.

Для пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення опортуністичних інфекцій слід розглянути можливість проведення профілактичних заходів. Стан пацієнтів слід контролювати для виявлення ознак і симптомів інфекції та проводити необхідну терапію відповідно до прийнятої практики.

Цитопенія

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували препарат Калквенс як монотерапію та в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися випадки цитопенії 3 або 4 ступеня тяжкості, включаючи нейтропенію, анемію та тромбоцитопенію, зумовлені лікуванням. Слід виконувати розгорнуті аналізи крові відповідно до медичних показань (див. розділ «Небажані реакції»).

Інші первинні злоякісні новоутворення

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували препарат Калквенс як монотерапію та в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися інші первинні злоякісні новоутворення, включаючи шкірні та не пов’язані зі шкірою злоякісні новоутворення. Часто спостерігалися випадки розвитку раку шкіри. Слід спостерігати за станом пацієнтів стосовно розвитку раку шкіри та рекомендувати пацієнтам уникати тривалого перебування на сонці (див. розділ «Небажані реакції»).

Фібриляція передсердь

У пацієнтів із гемобластозами, які отримували препарат Калквенс як монотерапію та в комбінації з обінутузумабом, спостерігалася фібриляція/мерехтіння передсердь. Стан пацієнтів слід контролювати для виявлення симптомів фібриляції та мерехтіння передсердь (таких як пальпітація, запаморочення, непритомність, біль у грудній клітці, задишка) і проводити ЕКГ відповідно до медичних показань (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких на тлі терапії лікарським засобом Калквенс розвивається фібриляція передсердь, слід провести ретельну оцінку ризику розвитку тромбоемболічної хвороби. Для пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбоемболічної хвороби слід розглянути проведення ретельно контрольованої терапії антикоагулянтами й альтернативні лікарському засобу Калквенс варіанти терапії.

Інші препарати

Супутнє застосування сильних інгібіторів CYP3A з лікарським засобом Калквенс призводить до збільшення експозиції акалабрутинібу у плазмі крові та, відповідно, підвищує ризик токсичності. І навпаки, супутнє застосування індукторів CYP3A призводить до зменшення експозиції препарату Калквенс в плазмі крові, тому існує ризик недостатньої ефективності лікування. Необхідно уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A. Необхідно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування таких інгібіторів (наприклад протиінфекційних препаратів упродовж не більше семи днів). За станом пацієнтів, які приймають помірний інгібітор CYP3A, слід уважно спостерігати для виявлення ознак токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно уникати супутнього застосування із сильними індукторами CYP3A4 через ризик недостатньої ефективності лікування.

Калквенс містить натрій

В 1 дозі цього препарату міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто його можна вважати таким, що не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Жінки зі збереженим репродуктивним потенціалом

Жінкам зі збереженим репродуктивним потенціалом рекомендовано уникати вагітності під час терапії лікарським засобом Калквенс.

Застосування у період вагітності

Відомості щодо застосування акалабрутинібу вагітними жінками відсутні або обмежені. Результати досліджень на тваринах свідчать про те, що експозиція акалабрутинібу під час вагітності може становити небезпеку для плода. У щурів спостерігалася дистоція (важкі або тривалі пологи), а введення вагітним кролям призводило до сповільнення росту плода.

Калквенс не необхідно застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме акалабрутинібом.

Застосування у період годування груддю

Невідомо, чи потрапляє акалабрутиніб у грудне молоко людини. Відомості щодо впливу акалабрутинібу на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, або на вироблення грудного молока відсутні. Акалабрутиніб та його активний метаболіт були виявлені у грудному молоці щурів. Неможливо виключити ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Жінкам рекомендовано уникати годування груддю на період прийому препарату Калквенс і протягом 2 днів після отримання останньої дози.

Фертильність

Відомості щодо впливу препарату Калквенс на репродуктивну функцію людини відсутні. Результати доклінічного дослідження акалабрутинібу на самцях і самицях щурів не показали негативного впливу на їхню репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Препарат Калквенс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак під час терапії акалабрутинібом можуть з’являтися стомлюваність та запаморочення, і при наявності цих симптомів пацієнтам необхідно порадити не керувати автомобілем та не працювати з іншими механізмами, доки прояви не зникнуть.

Цей препарат має призначатися і застосовуватися лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Дозування

Рекомендована доза становить 100 мг акалабрутинібу двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг). Див. інформацію про дозування обінутузумабу в інструкції для медичного застосування обінутузумабу.

Інтервал між дозами має становити приблизно 12 годин.

Терапію лікарським засобом Калквенс необхідно продовжувати до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту.

Корекція дози

Небажані реакції

Рекомендації з корекції дози препарату Калквенс при побічних реакціях 3 ступеня тяжкості та вище наведені в таблиці 9.

Таблиця 9

Рекомендації з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій*

^*Класифікація побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (NCI CTCAE).

Взаємодії

Рекомендації щодо застосування препарату Калквенс з інгібіторами або індукторами CYP3A або лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку, наведено в таблиці 10 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблиця 10

Застосування з інгібіторами або індукторами CYP3A та лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку

Пропуск прийому дози препарату

Якщо пацієнт пропустив прийом препарату Калквенс на більш ніж 3 години, наступну дозу препарату слід прийняти в наступний звичайний запланований час. Не слід приймати додаткову дозу препарату для компенсації пропущеної дози.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам похилого віку (понад 65 років) не потрібна корекція дози (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Спеціальні дослідження застосування препарату за участю пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилися. У клінічні дослідження препарату Калквенс включалися пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатністю. Пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну більше 30 мл/хв) не потрібна корекція дози. Необхідно підтримувати належну гідратацію і періодично контролювати рівень креатиніну в сироватці крові. Калквенс слід призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну ˂ 30 мл/хв), тільки якщо потенційна користь є більшою за ризик, і такі пацієнти потребують ретельного спостереження для виявлення ознак токсичності. Відсутні дані стосовно пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебували на діалізі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за класифікацією Чайлда — П’ю або при концентрації загального білірубіну, в 1,5—3 рази вищій за верхню межу норми [ВМН], при будь-якій активності ACT) не потрібна корекція дози. Проте пацієнти з помірною печінковою недостатністю потребують ретельного спостереження для виявлення ознак токсичності. Не рекомендовано застосовувати препарат Калквенс пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда — П’ю або при концентрації загального білірубіну, в 3 рази вищій за ВМН, при будь-якій активності ACT) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з серцевими захворюваннями тяжкого ступеня

У клінічні дослідження препарату Калквенс не включали пацієнтів із серцевими захворюваннями тяжкого ступеня.

Спосіб застосування

Препарат Калквенс призначається для перорального застосування. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою, приблизно в один і той же час доби та незалежно від прийому їжі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Капсули не слід розжовувати, розчиняти у рідині або розкривати, оскільки це може вплинути на абсорбцію препарату.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Калквенс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Прояви і специфічне лікування передозування акалабрутинібом не визначені. У разі передозування пацієнти мають перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення можливих ознак або симптомів побічних реакцій і якщо необхідно отримувати симптоматичне лікування.

▼Препарат підлягає додатковому моніторингу. Це дасть змогу швидко виявляти нову інформацію щодо безпеки. Фахівців галузі охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції.

Резюме профілю безпеки

Найбільш частими (≥ 20 %) побічними реакціями (ПР) будь-якого ступеня, про які повідомлялося у 1040 пацієнтів, які отримували препарат Калквенс як монотерапію, були інфекція (66,7 %), головний біль (37,8 %), діарея (36,7 %), утворення синців (34,1 %), м’язово-скелетний біль (33,1 %), нудота (21,7 %), втомлюваність (21,3 %), кашель (21 %) і висип (20,3 %). Найбільш частими (≥ 5 %) побічними реакціями 3 ступеня тяжкості та вище були інфекція (17,6 %), лейкопенія (14,3 %), нейтропенія (14,2 %) та анемія (7,8 %).

Найбільш частими (≥ 20 %) ПР будь-якого ступеня, про які повідомлялося у 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії, були інфекція (74 %), м’язово-скелетний біль (44,8 %), діарея (43,9 %), головний біль (43 %), лейкопенія (31,8 %), нейтропенія (31,8 %), кашель (30,5 %), втомлюваність (30,5 %), артралгія (26,9 %), нудота (26,9 %), запаморочення (23,8 %) і запор (20,2 %). Найбільш частими (≥ 5 %) побічними реакціями 3 ступеня тяжкості та вище були лейкопенія (30 %), нейтропенія (30 %), інфекція (21,5 %), тромбоцитопенія (9 %) та анемія (5,8 %).

Зведена таблиця побічних реакцій

Нижче наведено перелік побічних реакцій (ПР), про які повідомлялось у ході клінічних досліджень, проведених за участю пацієнтів, які отримували Калквенс для лікування гемобластозів. Середня тривалість лікування лікарським засобом Калквенс у наборі об’єднаних даних становила 26,2 місяця.

Небажані реакції наведено за класами систем органів відповідно до Медичного словника з питань регуляторної діяльності (MedDRA). У межах кожного класу систем органів небажані реакції наведено у порядку зменшення частоти. Категорії частоти ПР представлено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частоту не встановлено (не можна встановити на підставі наявних даних). У межах кожної категорії частоти небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності.

Таблиця 11

Небажані реакції* у пацієнтів із гемобластозами, які отримували монотерапію акалабрутинібом (n = 1040)

*За класифікацією побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (NCI CTCAE).

^†Включає багато термінів, що позначають небажані реакції на препарати.

^±У групі акалабрутинібу в дослідженні ASCEND був зареєстрований один випадок розвитку синдрому лізису пухлини, зумовленого прийомом препарату.

^§Представляє частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

^¶Представлені як ступені відхилення від норми згідно з CTCAE.

Таблиця 12

Небажані реакції* у пацієнтів із гемобластозами, які отримували комбіновану терапію акалабрутинібом (n = 223)

*За класифікацією побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (NCI CTCAE).

^† Включає багато термінів, що позначають небажані реакції на препарати.

^± У групі акалабрутинібу в дослідженні ASCEND був зареєстрований один випадок розвитку синдрому лізису пухлини, зумовленого прийомом препарату.

^§ Представляє частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.

^¶ Представлені як ступені відхилення від норми згідно з CTCAE.

Опис окремих побічних реакцій

Зниження дози або припинення терапії через розвитку побічних реакцій

Із 1040 пацієнтів, які отримували Калквенс як монотерапію, 9,3 % припинили терапію через розвитку побічних реакцій. Основні небажані реакції включали пневмонію, тромбоцитопенію та діарею. 4,2 % пацієнтів потребували зменшення дози препарату через розвитком побічних реакцій. Основні небажані реакції включали реактивацію вірусу гепатиту В, сепсис та діарею.

Із 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії, 10,8 % припинили терапію через розвитку побічних реакцій. Основні небажані реакції включали пневмонію, тромбоцитопенію та діарею. 6,7 % пацієнтів потребували зменшення дози препарату через розвитком побічних реакцій. Основні небажані реакції включали нейтропенію, діарею та блювання.

Пацієнти літнього віку

Із 1040 учасників клінічних досліджень застосування препарату Калквенс як монотерапії 41 % становили пацієнти віком понад 65 років та віком до 75 років, а 22 % — віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком понад 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.

Із 223 пацієнтів, які були учасниками клінічних досліджень застосування препарату Калквенс у комбінації з обінутузумабом, 47 % були віком понад 65 років та віком до 75 років, а 26 % — віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком понад 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.

Повідомлення про небажані реакції

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації препарату має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього препарату. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

36 місяців.

Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 6 твердих капсул у блістері; по 10 блістерів у картонній коробці або по 8 твердих капсул у блістері; по 7 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

АстраЗенека АБ / AstraZeneca AB.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Гертуневеген, Содертал’є, 152 57, Швеція / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.