Леналідомід Зентіва капсули тв. по 15 мг №21 (7х3) у флак.

діюча речовина: lenalidomide;

1 капсула містить леналідоміду 5 мг або 10 мг, або 15 мг, або 25 мг;

допоміжні речовини: лактоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

для капсул 5 мг: оболонка капсули розміром № 2 (LP638), що містить:

кришка: желатин, титану діоксид (Е 171), FD&C Блакитний № 1 (Е 133), FD&C Жовтий № 6 (Е 110); тіло: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172);

склад друкарської фарби: шелак (E 904), пропіленгліколь (E 1520), концентрований розчин аміаку (E 527), заліза оксид чорний (E 172), калію гідроксид (E 525);

для капсул 10 мг: оболонка капсули розміром № 0 (LP639), що містить:

кришка: желатин, титану діоксид (Е 171), FD&C Жовтий № 5 (Е 102), FD&C Червоний № 40 (Е 129), FD&C Блакитний № 1 (Е 133); тіло: желатин, титану діоксид (Е 171), FD&C Червоний № 40 (Е 129), FD&C Блакитний № 1 (Е 133), FD&C Жовтий № 6 (Е 110);

склад друкарської фарби: шелак (E 904), пропіленгліколь (E 1520), концентрований розчин аміаку (E 527), заліза оксид чорний (E 172), калію гідроксид (E 525);

для капсул 15 мг: оболонка капсули розміром № 2 (LP640), що містить:

кришка: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172); тіло: желатин, титану діоксид (Е 171), FD&C Червоний № 40 (Е 129), FD&C Блакитний № 1 (Е 133), FD&C Жовтий № 5 (Е 102);

склад друкарської фарби: шелак (E 904), пропіленгліколь (E 1520), концентрований розчин аміаку (E 527), заліза оксид чорний (E 172), калію гідроксид (E 525);

для капсул 25 мг: оболонка капсули розміром № 0 (LP642), що містить:

кришка: желатин, титану діоксид (Е 171), вода; тіло: желатин, титану діоксид (Е 171), вода;

склад друкарської фарби: шелак (E 904), пропіленгліколь (E 1520), концентрований розчин аміаку (E 527), заліза оксид чорний (E 172), калію гідроксид (E 525).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

для капсул 5 мг: зелена непрозора кришечка капсули/світло-коричневий непрозорий корпус капсули, розмір капсули № 2, з написом чорним кольором «LP» на кришечці та «638» на корпусі, вміст — білий порошок;

для капсул 10 мг: жовта непрозора кришечка капсули/сірий непрозорий корпус капсули, розмір капсули № 0, з написом чорним кольором «LP» на кришечці та «639» на корпусі, вміст — білий порошок;

для капсул 15 мг: коричнева непрозора кришечка капсули/сірий непрозорий корпус капсули, розмір капсули № 2, з написом чорним кольором «LP» на кришечці та «640» на корпусі, вміст — білий порошок;

для капсул 25 мг: біла непрозора кришечка капсули/білий непрозорий корпус капсули, розмір капсули № 0, з написом чорним кольором «LP» на кришечці та «642» на корпусі, вміст — білий порошок.

Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імуносупресанти. Інші імуносупресанти. Код АТХ L04A X04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії леналідоміду базується на протипухлинних, антиангіогенних, проеритропоетичних та імуномодулюючих властивостях. Леналідомід інгібує проліферацію клітин деяких гематопоетичних пухлин, включаючи плазматичні пухлинні клітини ММ та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5. Леналідомід посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і природними клітинами-кілерами (ПК), збільшує кількість ПК T-клітин. Леналідомід інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин та утворення мікросудин, посилює продукування фетального гемоглобіну CD34+гемопоетичними стовбуровими клітинами, а також пригнічує секрецію прозапальних цитокінів (наприклад, фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) та інтерлейкіну 6 (ІЛ 6) моноцитами.

При мієлодиспластичному синдромі (МДС) з Del (5q) було показано, що леналідомід вибірково інгібує аномальне клонування шляхом збільшення апоптозу Del (5q) клітин.

Леналідомід зв’язується безпосередньо з білком цереблон, компонентом кулінового кільця E3 убіквітин-лігазного ферментного комплексу, який включає в себе білок 1 (DDB1), що зв’язується з пошкодженою дезоксирибонуклеїновою кислотою (ДНК), кулін 4 (CUL4) та регулятор куліну 1 (Roc1). При наявності леналідоміду цереблон пов’язується із субстратними білками Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, призводячи до їх убіквітинової та подальшої деградації, що виявляє цитотоксичний та імуномодулюючий ефект.

Фармакокінетика.

Леналідомід має асиметричний атом вуглецю, тому він може існувати у вигляді оптично активних форм S(-) та R(+). Леналідомід є рацемічною сумішшю цих ізомерів. Леналідомід як правило добре розчиняється в органічних розчинниках, досягає максимальної розчинності у буферному розчині 0,1NHCl.

Абсорбція

Леналідомід швидко всмоктувався після перорального прийому в умовах голодування у здорових добровольців, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) досяглася від 0,5 до 2 годин після застосування. У пацієнтів, а також у здорових добровольців С_max і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зростають пропорційно зі збільшенням дози. Багаторазове застосування не спричиняє помітного накопичення препарату. У плазмі відносна експозиція S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56 % і 44 % відповідно.

Одночасний прийом із жирною та калорійною їжею знижує ступінь абсорбції препарату, у результаті чого приблизно на 20 % зменшується AUC і на 50 % знижується C_max у плазмі крові. Проте в основних передреєстраційних дослідженнях множинної мієломи (ММ) та МДС, де були встановлені ефективність і безпека леналідоміду, препарат незалежно від вживання їжі. Отже, леналідомід можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що рівень всмоктування при пероральному застосуванні леналідоміду схожий у пацієнтів із ММ та МДС.

Розподіл.

In vitro зв’язування (¹⁴С)-леналідоміду з білками плазми крові у пацієнтів із ММ та у здорових добровольців низьке, і становить у середньому 23 % та 29 % відповідно.

Леналідомід наявний у людській спермі (< 0,01 % дози) після застосування у дозі 25 мг/добу і не виє через 3 дні після припинення прийому препарату (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Біотрансформація та елімінація

Результати дослідження метаболізму в організмі людини на основі даних in vitro демонструють, що ізоферменти системи цитохрому P450 не беруть участі у метаболізмі леналідоміду, тому при спільному застосуванні леналідоміду з лікарськими засобами, що пригнічують ізоферменти системи цитохрому Р450, метаболічна лікарська взаємодія малоймовірна. Результати дослідження іn vitro демонструють відсутність інгібуючої дії леналідоміду на ізоферменти CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Тому леналідомід навряд чи спричинятиме будь-які клінічно значущі взаємодії між лікарськими засобами при одночасному застосуванні із субстратами цих ферментів.

Відповідно до даних дослідження іn vitro леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (BCRP), переносником білка множинної лікарської резистентності (MRP) транспортерів MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерів OAT1 та OAT3 органічних аніонів (OAT), поліпептида-переносника органічних аніонів 1B1(OATP1B1), транспортерів (OCT) OCT1 та OCT2 органічних катіонів, білка-переносника множинної резистентності та виведення токсинів MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1, і переносників органічних катіонів (OCTN) OCTN1 та OCTN2.

Результати дослідження іn vitro показують, що леналідомід не призводить до інгібування експортуючої помпи жовчних кислот людини BSEP (Bile Salt Export Pump — експортуюча помпа жовчних кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 та OCT2.

Більшість леналідоміду виводиться із сечею. Доля ниркової екскреції у загальному кліренсі у пацієнтів із нормальною функцією нирок становить 90 %, 4 % леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід майже не метаболізується в організмі, 82 % дози виводиться у незміненому вигляді із сечею. Гідроксиленалідомід та N-ацетил-леналідомід становлять відповідно 4,59 % та 1,83 % від загальної екскреції. Нирковий кліренс леналідоміду перевищує швидкість клубочкової фільтрації, тому активно секретується.

У дозах від 5 до 25 мг на добу період напіввиведення із плазми крові становить близько 3 годин у здорових добровольців та коливається від 3 до 5 годин у пацієнтів із ММ та МДС.

Пацієнти літнього віку

Для оцінки фармакокінетики у пацієнтів літнього віку спеціальних клінічних досліджень не проводили. Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів віком від 39 до 85 років, його результати свідчать про те, що вік не впливає на кліренс леналідоміду (експозицію у плазмі крові). З огляду на підвищену імовірність порушення функції нирок у літньому віці слід дотримуватися обережності при підборі дози препарату і здійснювати ретельний контроль функції нирок на тлі терапії.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Фармакокінетику леналідоміду вивчали на пацієнтах із нирковою недостатністю при незлоякісних патологіях. У цьому дослідженні для класифікації функції нирок використовували два методи: вимірювання кліренсу креатиніну (КК) у сечі протягом 24 годин та оцінку КК за формулою Кокрофта-Голта. Результати показують, що при зниженні функції нирок (< 50 мл/хв) загальний кліренс леналідоміду зменшується пропорційно до збільшення AUC.

AUC була збільшена приблизно у 2,5, 4 і 5 разів у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю та термінальною стадією ниркової недостатності, відповідно порівняно з групою, яка поєднувала пацієнтів із нормальною функцією нирок та пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок. Період напіввиведення леналідоміду збільшувався приблизно із 3,5 години у пацієнтів із КК > 50 мл/хв до більше ніж 9 годин у пацієнтів зі зниженою функцією нирок < 50 мл/хв. Однак ниркова недостатність не змінює пероральну абсорбцію леналідоміду. C_max була однаковою у здорових добровольців та у пацієнтів із нирковою недостатністю. Приблизно 30 % препарату виводиться під час одного 4-годинного сеансу гемодіалізу. Рекомендоване коригування дози для пацієнтів із порушеннями функції нирок описане в розділі «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Популяційний аналіз фармакокінетики охоплював пацієнтів із легкими порушеннями функції печінки (N=16, загальний білірубін−від > 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхня межа норми) або АСТ > ВМН). Його результати свідчать про те, що легке порушення функції печінки не впливає на кліренс леналідоміду (експозицію у плазмі крові). Немає доступних даних про застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції печінки від помірного до тяжкого ступеня тяжкості.

Інші внутрішні фактори

Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що маса тіла (33—135 кг), стать, раса і тип гематологічної злоякісної пухлини (ММ, МДС) не мають клінічно значущого впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.

Множинна мієлома (ММ)

Підтримуюче лікування (монотерапія) у дорослих пацієнтів із нещодавно діагностованою множинною мієломою, які пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин.

Лікування (у комбінації з іншими препаратами, див. розділ «Спосіб застосування та дози») дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які раніше не проходили лікування, також пацієнтам не можна проводити трансплантацію.

Лікування (у комбінації з дексаметазоном) хворих із множинною мієломою, які отримали принаймні одну лінію терапії.

Мієлодиспластичні синдроми (МДС)

Лікування (монотерапія) дорослих пацієнтів із трансфузійнозалежною анемією через низький або проміжний ризик виникнення мієлодиспластичних синдромів, пов’язаних із виявленням del (5q) цитогенетичної аномалії, коли інші терапевтичні варіанти лікування є недостатніми або невідповідними.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.
• Період вагітності.
• Репродуктивний вік у жінок, за винятком випадків, коли можливе дотримання всіх необхідних умов програми запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Якщо вміст капсули потрапив на шкіру, її слід негайно промити водою з милом. При потраплянні леналідоміду на слизову оболонку її слід промити великою кількістю води.

Додаткові заходи застереження

Пацієнти не мають передавати препарат іншим особам. Невикористаний препарат потрібно повернути до медичного закладу після закінчення лікування.

Пацієнтам не дає змогуться здавати донорську кров під час терапії або протягом одного тижня після припинення лікування леналідомідом.

Еритропоетичні препарати або інші засоби, які можуть підвищувати ризик розвитку тромбозу, наприклад препарати для замісної гормональної терапії, потрібно застосовувати обережно пацієнтам із ММ, які отримують леналідомід у комбінації з дексаметазоном (див. розділи «Особливості застосування» та «Небажані реакції»).

Пероральні контрацептиви

Досліджень лікарської взаємодії з пероральними контрацептивами не проводили. Леналідомід не є індуктором ферменту. У дослідженні in vitro на гепатоцитах людини леналідомід при різних концентраціях не спричиняв індукції CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4/5. Тому індукція, що призводить до зниження ефективності лікарських засобів, включаючи гормональні контрацептиви, малоймовірна, якщо леналідомід приймати як монотерапію. Однак дексаметазон є слабким і помірним індуктором CYP3A4 і, ймовірно, також впливає на інші ферменти і транспортери. Не виключено, що ефективність застосування пероральних контрацептивів може зменшитися у період лікування. Потрібно дотримуватись ефективних заходів контрацепції для уникнення вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасний прийом кількох доз леналідоміду по 10 мг не впливає на фармакокінетику одноразової дози R- і S-варфарину. Одночасний прийом одноразової дози 25 мг варфарину не впливає на фармакокінетику леналідоміду. Проте невідомо, чи існує взаємодія під час клінічного застосування (комбінована терапія з дексаметазоном). Дексаметазон є слабким і помірним індуктором ферментів, його вплив на варфарин невідомий. Рекомендовано проводити ретельний контроль концентрації варфарину у період лікування.

Дигоксин

При одночасному застосуванні леналідоміду по 10 мг 1 раз на добу з дигоксином супроводжується збільшенням експозиції дигоксину у плазмі крові (0,5 мг, одноразова доза) на 14 % при 90 % ДІ (довірчий інтервал) [0,52—28,2 %]. Невідомо, чи буде змінюватись ефект при зміні терапевтичної ситуації (більш високі дози леналідоміду та супровідний прийом дексаметазону). Отже, у період лікування леналідомідом рекомендовано перевіряти концентрацію дигоксину.

Статини

При комбінованому прийомі леналідоміду з препаратами групи статинів існує підвищений ризик розвитку рабдоміолізу, який може бути зумовлений сумацією дії цих препаратів. Існує необхідність у посиленому клінічному та лабораторному нагляді, особливо протягом перших тижнів лікування.

Дексаметазон

Одночасне зстосування одноразової або багаторазових доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику багаторазового прийому доз леналідоміду (25 мг 1 раз на добу).

Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїнів (P-gp)

Леналідомід in vitro є субстратом P-gp, але не їх інгібітором. Сумісне застосування кількох доз сильного інгібітора P-gp хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного інгібітора/субстрата P-gp темсиролімусу (25 мг) не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику леналідоміду (25 мг на добу). Сумісне застосування леналідоміду не впливає на фармакокінетику темсиролімусу.

Застереження у період вагітності

Леналідомід — структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до тяжких, загрозливих для життя вроджених вад. Експериментальні дослідження леналідоміду на тваринах показали результати, подібні до описаних раніше результатів для талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). При прийомі леналідоміду у період вагітності ризик розвитку вроджених дефектів у людини дуже високий.

Умов Програми запобігання вагітності мають дотримуватися всі пацієнтки, за винятком наявності надійних свідчень того, що пацієнтка не має здатності до дітонародження.

Критерії для жінок, які не мають здатності до дітонародження

Жінка-пацієнт або жінка-партнерка чоловіка-пацієнта вважається такою, що може мати дітей, якщо вона не відповідає як мінімум одному з нижче зазначених критеріїв:

• вік ≥ 50 років і тривалість природної аменореї ≥ 1 року (аменорея через онкотерапії або у період годування груддю не виключає наявність репродуктивного потенціалу);
• передчасне згасання функції яєчників підтверджене спеціалістом-гінекологом;
• двобічна сальпінгоофоректомія або гістеректомія в анамнезі;
• генотип XY, синдром Тернера, агенезія матки.

Рекомендації

Для жінок репродуктивного віку застосування леналідоміду протипоказано, якщо не виконується хоча б одна з нижченаведених умов:

• пацієнтка розуміє очікуваний тератогенний ризик для майбутньої дитини;
• пацієнтка розуміє необхідність безперервного застосування ефективних методів контрацепції за 4 тижні до початку лікування, протягом повного циклу лікування та через 4 тижні після закінчення лікування;
• навіть якщо жінка репродуктивного віку має аменорею, вона має дотримуватися всіх порад щодо ефективної контрацепції;
• пацієнтка має бути у змозі дотримуватися ефективних засобів контрацепції;
• пацієнтка має бути проінформованою, розуміти можливі наслідки вагітності та необхідність швидкого звернення за консультацією при підозрі на настання вагітності;
• пацієнтка розуміє необхідність розпочати лікування леналідомідом одразу після негативного тесту на вагітність;
• пацієнтка розуміє і погоджується проводити тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком випадків підтвердженої стерилізації маткових труб;
• пацієнтка визнає, що розуміє небезпеку та необхідність у запобіжних заходах, пов’язаних із застосуванням леналідоміду.

Для чоловіків, які приймали леналідомід, фармакокінетичні дані показали, що у процесі лікування леналідомід виє у сім’яній рідині у надзвичайно низьких кількостях та не виє через 3 дні після припинення терапії у здорових чоловіків. Як запобіжний захід та враховуючи особливості популяції з тривалим періодом елімінації, наприклад пацієнти з порушеннями функції нирок, усі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, мають відповідати таким вимогам:

• усвідомлювати очікуваний тератогенний ризик при здійсненні статевого акту з вагітною жінкою або жінкою з репродуктивним потенціалом;
• розуміти необхідність використання презерватива, якщо здійснюється статевий акт з вагітною жінкою або жінкою з репродуктивним потенціалом, не використовуючи ефективну контрацепцію (навіть якщо у чоловіка була вазектомія) у період лікування та протягом одного тижня після переривання застосування та/або припинення лікування;
• розуміти, що якщо його жінка-партнер завагітніла під час його лікування леналідомідом або одразу ж після припинення терапії, він має негайно проінформувати про це свого лікаря, і те, що його жінці-партнеру рекомендовано звернутися за консультацією до лікаря-тератолога.

Лікар, який призначає леналідомід, має гарантувати жінкам репродуктивного віку, що:

• пацієнтка дотримуєтся умов Програми запобігання вагітності, зокрема підтвердження, що вона належним чином розуміє проблему;
• пацієнтка погоджується дотримуватися усіх вищезазначених умов.

Правила контрацепції

Жінки репродуктивного віку мають використовувати один із високоефективних методів контрацепції протягом 4 тижнів до початку терапії, під час усього курсу лікування, а також протягом 4 тижнів після завершення терапії леналідомідом навіть у разі тимчасового припинення терапії. Виняток становлять лише ті пацієнтки, які повністю утримуються від статевих відносин протягом усього зазначеного терміну, що щомісяця підтверджується документально. За потреби пацієнтка має бути направлена до фахівця для підбору ефективного методу контрацепції.

Належними методами контрацепції можна вважати такі:

• імпланти;
• внутрішньоматкові системи (ВМС), які виділяють левоноргестрел;
• депо-препарати медроксипрогестерон ацетату;
• стерилізація маткових труб;
• вазектомія партнера (підтверджується двома негативними аналізами сім’яної рідини);
• інгібітори овуляції, що містять тільки прогестерон (наприклад, дезогестрел).

Через підвищеного ризику виникнення тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів із ММ, які отримують леналідомід у комбінованій терапії, та меншою мірою у пацієнтів із ММ та МДС, які отримують монотерапію леналідомідом, застосування комбінованих пероральних контрацептивів не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо пацієнтка у даний час застосовує комбіновані пероральні контрацептиви, вона має перейти до одного з ефективних методів контрацепції, перерахованих вище. Ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень зберігається протягом 4—6 тижнів після припинення комбінованої пероральної контрацепції. Ефективність застосування контрацептивних стероїдів може зменшитися при комбінації леналідоміду з дексаметазоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Підшкірні гормональні імпланти або внутрішньоматкові системи, які виділяють левоноргестрел, пов’язані з підвищеним ризиком інфекційних ускладнень під час введення та спонтанними вагінальними кровотечами. Через цим потрібно профілактично призначати антибіотики, особливо пацієнткам із нейтропенією.

Внутрішньоматкові пристрої, що вивільняють мідь як правило не рекомендуються через можливий ризик розвитку інфекційних ускладнень на момент введення або через менструальної крововтрати, що може спричинити загрозу для пацієнток із нейтропенією або тромбоцитопенією.

Тест на вагітність

Відповідно до місцевої практики, тест на вагітність у жінок репродуктивного віку потрібно виконувати під медичним наглядом відповідно до зазначеного нижче. Мінімальна чутливість тесту має становити 25 мМО/мл. Ця вимога стосується і жінок зі збереженим репродуктивним потенціалом, включаючи тих, хто повністю утримується від статевих відносин. Тест на вагітність, видача рецепта та видача препарату мають відбуватися в один і той же день. Видача леналідоміду жінкам репродуктивного віку має відбуватися протягом 7 днів після видачі рецепта.

До початку лікування

Тести на вагітність виконують у день призначення лікування під контролем лікаря або за 3 дні до візиту до лікаря, навіть якщо пацієнтка використовувала ефективні методи контрацепції протягом 4 останніх тижнів до початку лікування. Результати тесту мають підтвердити факт відсутності вагітності у пацієнтки на момент початку лікування леналідомідом.

Період спостереження та завершення лікування

Тести на вагітність слід повторювати під контролем лікаря кожні 4 тижні, в тому числі і через 4 тижні після закінчення лікування леналідомідом, за винятком випадку, коли є підтвердження стерилізації маткових труб. Такі тести на вагітність слід проводити у день призначення або за 3 дні до візиту до лікаря, який призначає лікування.

Обмеження у застосуванні та видачі препарату

Лікар має інформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про тератогенний ризик леналідоміду та суворі заходи щодо запобігання вагітності, як зазначено у Програмі запобігання вагітності (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Тест на вагітність, призначення лікування та видачу препарату слід проводити в один і той же день. Видачу леналідоміду жінкам репродуктивного віку слід провести протягом 7 днів після призначення лікування та отримання негативного результату тесту на вагітність. Видачу препарату жінкам зі збереженою здатністю до дітонародження має проводитися не більше ніж на 4 тижні лікування, всім іншим категоріям пацієнтів — не більше ніж на 12 тижнів.

Навчальні матеріали, обмеження для призначення та видачі препарату

Для підвищення безпеки та зниження ризику виникнення тератогенного ефекту під час застосування препарату власник реєстраційного посвідчення забезпечує лікарів необхідними для їх пацієнтів навчальними матеріалами, які включають у себе всю необхідну інформацію про можливі тератогенні ефекти через лікування леналідомідом, рекомендації щодо ефективної контрацепції під час, до та після терапії, а також інформацію щодо використання тестів для визначення вагітності.

Лікар, який призначає препарат, має інформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про очікуваний тератогенний ризик леналідоміду і проведенню суворих заходів по запобіганню вагітності (відповідно до рекомендацій Програми по запобіганню вагітності), а також забезпечити пацієнтів навчальною брошурою, картою пацієнта та/або еквівалентними матеріалами відповідно до національної системи ідентифікаційних карт пацієнтів. Контрольована на національному рівні система розподілу реалізується у співпраці з державними уповноваженими органами. Контрольована система розподілу включає використання карт пацієнтів і/або еквівалентних матеріалів для контролю призначення та/або видачі препарату. В ідеалі проведення тесту на вагітність, призначення лікування та видача препарату мають відбуватися в один і той же день. Видачу леналідоміду жінкам репродуктивного віку слід провести протягом 7 днів після призначення терапії і отримання негативного результату тесту на вагітність, виконаного під наглядом медичного працівника.

Інші особливі застереження та протипоказання до застосування

Інфаркт міокарда

Інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мали відомі фактори ризику, та протягом перших 12 місяців при застосуванні у поєднанні з дексаметазоном. За станом пацієнтів, які мають відомі фактори ризику, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, потрібно уважно стежити та прийняти запобіжні заходи для того, щоб спробувати звести до мінімуму всі фактори ризику, що можуть бути модифіковані (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозна та артеріальна тромбоемболія

У пацієнтів із ММ комбінація леналідоміду з дексаметазоном пов’язана з підвищенням ризику розвитку венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та емболія легеневої артерії) та артеріальної тромбоемболії (переважно інфаркт міокарда та цереброваскулярні порушення). У комбінації з мелфаланом та преднізоном був зафіксований менший ступінь венозної та артеріальної тромбоемболії.

У пацієнтів із ММ та МДС лікування леналідомідом під час монотерапії супроводжувалося нижчим ризиком розвитку венозної тромбоемболії (переважно тромбозом глибоких вен та легеневою емболією), ніж у пацієнтів із ММ, які лікувалися леналідомідом у комбінованій терапії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Небажані реакції»).

У пацієнтів із ММ комбінація леналідоміду з дексаметазоном супроводжувалася підвищеним ризиком розвитку артеріальної тромбоемболії (переважно інфаркт міокарда та цереброваскулярні порушення). У комбінації з мелфаланом та преднізоном був зафіксований менший ступінь ризику. Ризик артеріальної тромбоемболії нижчий у пацієнтів із ММ, які лікуються леналідомідом (мототерапія), ніж у тих, хто лікується леналідомідом у комбінації з іншими лікарськими засобами.

Ризик виникнення артеріальних тромбоемболічних подій у пацієнтів із ММ нижчий при монотерапії леналідомідом, ніж при лікуванні леналідомідом у складі комбінованої терапії. Відповідно, за станом пацієнтів, які мають відомі фактори ризику розвитку тромбоемболії, зокрема наявність тромбозу в анамнезі, потрібно уважно стежити. Мають бути прийняті запобіжні заходи для того, щоб спробувати звести до мінімуму всі фактори ризику, що можуть бути модифіковані (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія). Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі випадків тромбоемболії також може підвищувати ризик розвитку тромбозів у таких пацієнтів. Отже, стимулятори еритропоезу або інші агенти, які можуть збільшити ризик виникнення тромбозу (наприклад, такі як замісна гормональна терапія), потрібно застосовувати обережно пацієнтам із ММ, які отримують леналідомід із дексаметазоном. При концентрації гемоглобіну понад 12 г/дл потрібно припинити використання стимуляторів еритропоезу.

Пацієнтам і лікарям рекомендовано стежити за ознаками та симптомами тромбоемболії. Пацієнтам потрібно дати вказівку звернутися до лікаря при розвитку таких симптомів як утруднене дихання, біль у грудях, набряк руки або ноги. Рекомендовано застосовувати антитромботичні препарати для профілактики венозної тромбоемболії, особливо пацієнтам із додатковими факторами ризику тромбоутворення. Рішення про застосування антитромботичних лікарських засобів у профілактичних цілях приймають тільки після ретельної оцінки основних факторів ризику окремого пацієнта.

Якщо у пацієнта виникає будь-яке тромбоемболічне ускладнення, то лікування слід негайно припинити та розпочати проведення стандартної антикоагулянтної терапії. Після стабілізації стану пацієнта на тлі лікування антикоагулянтами та усунення всіх тромбоемболічних ускладнень лікування леналідомідом може бути заново розпочате з початкової дози залежно від оцінки ризик/користь. Пацієнту слід продовжувати антикоагулянтну терапію протягом курсу лікування леналідомідом.

Нейтропенія і тромбоцитопенія

Найчастішими дозолімітуючими токсичними явищами при прийомі леналідоміду є нейтропенія і тромбоцитопенія. Розгорнутий аналіз крові, включаючи визначення кількості лейкоцитів, формули крові, кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту потрібно виконувати до початку терапії, щотижня протягом перших 8 тижнів терапії леналідомідом і, потім щомісяця для моніторингу цитопеній. При лімфомі з клітин зони мантії контролювати аналізи слід кожних 2 тижні протягом 3 та 4 циклів, а також на початку кожного курсу лікування. Може виникнути необхідність зниження дози препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При розвитку нейтропенії лікар має подумати про застосування препаратів факторів росту. Пацієнти мають бути проінформовані про необхідність своєчасно повідомляти лікаря про будь-які епізоди підвищення температури.

Пацієнтів та лікарів слід інструктувати уважно стежити за ознаками та симптомами кровотечі, включаючи появу петехій та носових кровотеч, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію лікарськими засобами, які можуть індукувати кровотечу (див. розділ «Небажані реакції» (геморагічні порушення)).

Слід обережно призначати леналідомід з іншими мієлосупресивними препаратами.

• ;Вперше діагностована множинна мієлома (ВДММ) у пацієнтів, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин і які отримують лікування леналідомідом

Небажані реакції, про які свідчать результати дослідження CALGB 100104, включають реакції після застосування високих доз мелфалану та аутоТСГК (ВДМ/АТСГК), а також небажані реакції, що спостерігалися під час періоду підтримуючої терапії. Другий аналіз ідентифікував тільки явища, що траплялися після початку підтримуючої терапії.

Дані двох досліджень, що оцінювали отримання підтримуючої терапії пацієнтами із ВДММ, яким виконали аутоТСГК, свідчать, що загалом, нейтропенія IV ступеня спостерігалася з вищою частотою у групі пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію леналідомідом, порівняно з групою плацебо (32,1 % порівняно з 26,7 % [16,1 % порівняно з 1,8 % після початку підтримуючої терапії] у CALGB 100104 та 16,4 % порівняно з 0,7 % у IFM 2005-02 відповідно). Спричинені лікуванням побічні явища нейтропенії, що зумовили припинення терапії леналідомідом, зафіксовано у 2,2 % пацієнтів у CALGB 100104 та 2,4 % пацієнтів у IFM 2005-02 відповідно. Випадки фебрильної нейтропенії IV ступеня спостеригалися з однаковою частотою у групі підтримуючої терапії леналідомідом та у групі плацебо в обох дослідженнях (0,4 % порівняно з 0,5 % [0,4 % порівняно з 0,5 % після початку підтримуючої терапії] у CALGB 100104 та 0,3 % порівняно з 0 % у IFM 2005-02 відповідно). Пацієнтам потрібно негайно повідомляти про епізоди підвищення терапії, може виникнути необхідність у припиненні лікування та/або зменшенні дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася з вищою частотою у групі підтримуючого лікування леналідомідом порівняно з групою плацебо у дослідженнях, що оцінювали підтримуючу терапію леналідомідом у пацієнтів із вперше діагностованою ММ, яким проведено аутоТСГК (37,5 % порівняно з 30,3 % [17,9 % порівняно з 4,1 % після початку підтримуючої терапії] у CALGB 100104 та 13,0 % порівняно з 2,9 % у IFM 2005-02, відповідно). Пацієнтам та лікарям потрібно спостерігати за симптомами кровотеч, включаючи появу петехій та носових кровотеч, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію препаратами, що можуть індукувати кровотечу (див. розділ «Небажані реакції» (геморагічні порушення)).

• ;ВДММ у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з низькими дозами дексаметазону та яким не показана трансплантація.

Нейтропенія IV ступеня спостерігалася у групі, що приймала леналідомід у комбінації з низькими дозами дексаметазону, рідше, ніж у групі порівняння. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня узгоджувалися із групою порівняння. Пацієнтам потрібно рекомендувати негайно повідомляти про появу фебрильних епізодів, через що може знадобитися зниження дози.

Тромбоцитопенія III-IV ступеня спостерігалася рідше у групах Rd та Rd18, що отримували лікування, ніж у групі порівняння (відповідно 8,1 % проти 11,1 %). Пацієнтам і лікарям слід стежити за ознаками та симптомами кровотечі, зокрема за петехіями та носовими кровотечами, особливо при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити кровотечу.

• ;Нещодавно діагностована множинна мієлома (НДММ) у пацієнтів, яким не показана трансплантація та які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном.

Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізолоном у клінічних випробуваннях з участю пацієнтів з ВДММ пов’язана з вищою частотою виникнення нейтропенії IV ступеня. Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко.

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізолоном пацієнтам із ММ пов’язане з вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня. Пацієнтам і лікарям варто стежити за ознаками і симптомами кровотечі, зокрема за петехіями і носовими кровотечами, особливо при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити кровотечу.

• ;ММ зі щонайменше однією попередньою лінією терапії.

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном пацієнтам із ММ, які раніше отримали принаймні один курс терапії, пов’язана з вищою частотою нейтропенії IV ступеня (5,1 % у групі, що отримувала лікування леналідомідом/дексаметазоном, порівняно з 0,6 % у групі, що отримувала плацебо/дексаметазон); епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко (0,6 % у групі, що отримувала лікування леналідомідом/дексаметазоном, порівняно з 0,0 % у групі, що отримувала плацебо/дексаметазон). Пацієнтам потрібно рекомендувати негайно повідомляти про фебрильні епізоди медичним працівникам. Може знадобитися зниження дози. У разі нейтропенії лікар має розглянути питання про використання факторів росту.

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном при ММ пов’язане з вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня (9,9 % і 1,4 % відповідно у групі, що отримувала лікування леналідомідом/дексаметазоном, порівняно з 2,3 % і 0,0 % у групі, що отримувала плацебо/дексаметазон). Пацієнтам і лікарям варто стежити за ознаками та симптомами кровотечі, включно з петехіями і носовими кровотечами, особливо при одночасному застосуванні лікарських засобів, які можуть спричинити кровотечу.

• ;МДС.

Лікування леналідомідом МДС пов’язане з вищою частотою виникнення нейтропенії та тромбоцитопенії III-IV ступеня порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

Порушення з боку щитовидної залози

Були зареєстровані випадки гіпофункції та гіперфункції щитовидної залози. До початку лікування слід оцінити супутні захворювання, що здатні впливати на функцію щитовидної залози. Рекомендовано проводити оцінку функції щитовидної залози до початку лікування та її регулярний контроль на тлі застосування препарату.

Периферична нейропатія

Молекула леналідоміду структурно схожа з молекулою талідоміду, який відомий своєю здатністю спричиняти тяжку периферичну нейропатію. При тривалому застосуванні леналідоміду в лікуванні вперше діагностовної ММ не спостерігалося підвищення частоти виникнення периферичної нейропатії.

Транзиторне збільшення клінічних проявів пухлини та синдром лізису пухлини (СЛП)

Оскільки леналідомід має протипухлинну активність, може виникнути таке ускладнення як СЛП. СЛП та реакція «пухлинного спалаху» (РПС) як правило спостерігаються у пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ), а іноді — у пацієнтів із лімфомами, котрі раніше отримували лікування леналідомідом. У період лікування леналідомідом були зареєстровані летальні випадки від СЛП. Пацієнтами, схильними до ризику розвитку СЛП і РПС, є ті, хто має високе пухлинне навантаження ще до початку лікування. Слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів леналідомідом. За цими пацієнтами потрібно уважно стежити, особливо протягом першого циклу або при підвищенні дози, та у разі потрібності вживати відповідних заходів. Є поодинокі повідомлення про СЛП у пацієнтів із ММ, які отримували лікування леналідомідом, та немає жодного повідомлення про СЛП у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом при МДС.

Рання смерть

У дослідженні MCL-002 загалом спостерігалось явне підвищення частоти ранньої смерті (впродовж 20 тижнів). Пацієнти з великим пухлинним навантаженням на початку лікування мають підвищений ризик ранньої смерті, спостерігалося 16/81 (20 %) ранніх смертей у групі леналідоміду і 2/28 (7 %) ранніх смертей у контрольній групі. Упродовж 52 тижнів відповідні цифри були 32/41 (40 %) та 6/28 (21 %).

Небажані явища

У дослідженні MCL-002, під час циклу лікування 11/81 (14 %) пацієнтів із великим пухлинним навантаженням припинили лікування у групі леналідоміду проти 1/28 (4 %) у контрольній групі. Головною причиною припинення лікування для пацієнтів із великим пухлинним навантаженням під час циклу лікування 1 у групі леналідоміду були небажані реакції, 7/11 (64 %).

Тому за пацієнтами з великим пухлинним навантаженням слід уважно спостерігати на предмет небажаних явищ, зокрема ознак реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини.

Велике пухлинне навантаження визначалось як принаймні одна пухлина ≥5 см у діаметрі або 3 пухлини ≥ 3 см.

Алергічні реакції

Відомо про випадки алергічних реакцій/реакцій підвищеної чутливості у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом. За пацієнтами, які раніше мали алергічні реакції у період лікування талідомідом, слід ретельно спостерігати, оскільки у літературі повідомляли про можливі перехресні реакції між леналідомідом і талідомідом.

Тяжкі шкірні реакції

Серйозні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS), були зареєстровані під час застосування леналідоміду. Пацієнти мають бути поінформовані лікарями про прояви цих реакцій та мають негайно повідомляти медичних працівників у разі розвитку таких симптомів. Леналідомід потрібно відмінити при ексфоліативному або бульозному дерматиті або при підозрі на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або DRESS. Відновлення лікування можливе тільки після зникнення цих реакцій. Тимчасове припинення лікування або відміну леналідоміду також можна розглядати і при інших видах шкірних реакцій, залежно від тяжкості. Леналідомід не можна призначати пацієнтам, в анамнезі яких є вказівки на тяжкі шкірні реакції на тлі застосування талідоміду.

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації

У клінічних дослідженнях відзначена вища частота виникнення первинних злоякісних пухлин іншої локалізації (ПЗПІЛ) у пацієнтів, яких раніше лікували леналідомідом і дексаметазоном, порівняно з контрольною групою. Неінвазивні ПЗПІЛ включають базилому або плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних ПЗПІЛ належали до солідних пухлин.

У клінічних дослідженнях ВДММ у пацієнтів, які не підпадають під критерії для проведення трансплантації, спостерігалося 4,9-разове збільшення захворюваності гематологічними формами ПЗПІЛ (випадки ГМЛ, МДС) у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном до прогресування порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізолоном. 2,12-разове збільшення захворюваності солідних ПЗПІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом (9 циклів) у комбінації з мелфаланом та преднізолоном, порівняно з мелфаланом у поєднанні з преднізолоном.

У пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, зростання захворюваності на гематологічні ПЗПІЛ не було підвищеним порівняно з пацієнтами, які отримували лікування талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном. 1,3-разове збільшення захворюваності солідних пухлин ПЗПІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, порівняно з пацієнтами, які отримували лікування талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном.

Підвищений ризик виникнення первинних злоякісних пухлин іншої локалізації, пов’язаних із леналідомідом, співставний із ВДММ після перенесеної аутологічної трансплантації стовбурових клітин. Оскільки ризик не достатньо вивчений, потрібно враховувати це при розгляді та застосуванні препарату у такій ситуації.

Ризик виникнення гематологічних злоякісних захворювань, особливо ГМЛ, ДМС, В-клітинних злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна), був вищий у групі прийому леналідоміду, ніж у групі плацебо. Частота виникнення солідних пухлин, ПЗПІЛ була вищою у групі лікування леналідомідом, ніж у групі плацебо.

Ризик виникнення гематологічних ПЗПІЛ потрібно враховувати до початку лікування леналідомідом або у комбінації з мелфаланом, або одразу після застосування високих доз мелфалану та проведення ТАСК. Лікарі мають ретельно оцінювати стан пацієнтів до і у період лікування, використовуючи стандартний скринінг на рак для виявлення ПЗПІЛ та своєчасного лікування.

Прогресування до гострого мієлоїдного лейкозу при низькому та середньому — 1 ризику МДС.

• Каріотип.

Базові змінні, включно з цитогенетичним комплексом, асоціюються з прогресуванням гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) у тих пацієнтів, які залежать від трасфузій та мають генетичну аномалію Del (5q). Комбінований аналіз двох клінічних досліджень застосування леналідоміду у пацієнтів із МДС низького та проміжного-1 ризику показав, що в осіб із комплексною цитогенетикою є вищий 2-річний кумулятивний ризик прогресії у ГМЛ (38,6 %). Оцінюваний 2-річний рівень прогресії в ГМЛ у пацієнтів з ізольованою делецією 5q становив 13,8 % порівняно з 17,3 % у пацієнтів із делецією 5q та однією додатковою цитогенетичною аномалією. В результаті співвідношення користь/ризик застосування леналідоміду у випадках, коли МДС супроводжується делецією 5q та комплексною цитогенетикою, невідоме.

• Статус ТР53.

Мутація ТР53 наявна у 20-25 % Del 5q пацієнтів низького ризику МДС та пов’язується зі збільшенням ризику прогресування до ГМЛ. Ретроспективний аналіз клінічного дослідження застосування леналідоміду пацієнтам із МДС низького та проміжного-1 ризику (MDS-004) показав, що оцінюваний 2-річний рівень прогресії в ГМЛ становив 27,5 % у пацієнтів із ІГХ-р53 позитивністю (1 % поріг відсікання сильного ядерного фарбування з використанням імуногістохімічної оцінки р53 протеїну, як спрощеного визначення ТР53 мутаційного статусу) та 3,6 % − у пацієнтів із ІГХ-р53 негативністю (р=0,0038) (див. розділ «Небажані реакції»).

Порушення функції печінки

Печінкова недостатність, зокрема з летальним наслідком, була зареєстрована у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінованій терапії: повідомляли про гостру печінкову недостатність, токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, холестатичний гепатит і змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит. Механізм тяжкої медикаментозної гепатотоксичності залишається невідомим, хоча у деяких випадках попередні вірусні захворювання печінки, підвищений рівень ферментів печінки і, можливо, лікування антибіотиками можуть бути факторами ризику.

Часто повідомляли про аномальні печінкові проби, що мали як правило безсимптомний перебіг та поверталися до норми при припиненні прийому препарату. Після повернення параметрів до початкового рівня може бути розглянуто відновлення лікування у меншій дозі.

Леналідомід виводиться нирками. Важливо коригувати дозу у пацієнтів із порушеннями функції нирок для того, щоб уникнути такої концентрації у плазмі крові, яка може збільшити ризик виникнення більш тяжких гематологічних побічних реакцій або гепатотоксичності. Контроль функції печінки особливо рекомендовано при наявності в анамнезі або множинної вірусної інфекції печінки, або при комбінації леналідоміду з лікарськими засобами, що можуть спричиняти дисфункцію печінки.

Інфекції з або без нейтропенії.

Пацієнти з ММ схильні до розвитку інфекцій, включаючи пневмонію. Вища частота інфекцій спостерігалася при поєднанні леналідоміду з дексаметазоном, ніж при поєднанні його з мелфаланом, преднізолоном або талідомідом (MПT) у пацієнтів із ВДММ, яким не показана трансплантація, та при проведенні підтримуючої терапії леналідомідом порівняно з плацебо у пацієнтів із ВДММ, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин. Інфекційні ускладнення III ступеня тяжкості спостерігалися при нейтропенії менше ніж у третини пацієнтів. Стан пацієнтів із відомими факторами ризику розвитку інфекційних ускладнень слід ретельно контролювати. Усім пацієнтам потрібно рекомендувати негайно звернутися до лікаря при перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, пропасниця), що дає змогу за рахунок швидко розпочатого лікування зменшити її вираженість.

Повідомляли про випадки реактивації вірусних інфекцій у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, включаючи серйозні випадки оперізувального герпесу або реактивації вірусу гепатиту В (HBV), деякі — з летальними наслідками. Реактивація вірусу оперізувального герпесу у деяких випадках призводила до виникнення дисемінованого оперізувального герпесу, менінгіту, спричиненого цим вірусом, офтальмогерпесу, що вимагало тимчасового або постійного припинення застосування леналідоміду та відповідного противірусного лікування. Рідше повідомляли про реактивацію вірусу гепатиту В у пацієнтів, які раніше були інфіковані вірусом гепатиту В (HBV) на тлі лікування леналідомідом. У деяких випадках спостерігали прогресування до гострої печінкової недостатності, що призводило до припинення застосування леналідоміду та відповідного противірусного лікування. До початку лікування леналідомідом пацієнтам потрібно пройти лабораторні обстеження на статус інфікування вірусом гепатиту B. Пацієнтам з лабораторно підтвердженим інфікуванням вірусу гепатиту В рекомендована консультація лікаря-інфекціоніста, який має досвід лікування вірусного гепатиту В. Слід дотримуватися обережності при призначенні леналідоміду пацієнтам, раніше інфікованим вірусом гепатиту В, включаючи пацієнтів, які є anti-HBc-позитивними, але HBsAg-негативними. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати на предмет виявлення ознак та симптомів активації HBV-інфекції під час проведення терапії.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомляли про випадки ПМЛ, включаючи летальні, при застосуванні леналідоміду. Про виникнення ПМЛ повідомляли через кілька місяців або кілька років після початку лікування леналідомідом. Як правило про такі випадки повідомляли у пацієнтів, які одночасно приймали дексаметазон або попередньо пройшли іншу імуносупресивну хіміотерапію. Лікарі мають відстежувати стан пацієнтів з регулярною періодичністю і розглядати ПМЛ при діференційній діагностиці у пацієнтів з новими неврологічними симптомами або їх погіршенням, когнітивними чи поведінковими ознаками або симптомами. Також слід радити пацієнтам інформувати своїх партнерів або опікунів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити прояви, про які пацієнт не знає.

Оцінка ПМЛ має базуватися на неврологічному обстеженні, магнітно-резонансній томографії головного мозку та аналізі ДНК спинномозкової рідини на вірус Джона Каннінгема (JCV) за полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) або біопсією головного мозку з аналізом на JCV. Негативний аналіз ПЛР JCV не виключає наявності ПМЛ. Можуть знадобитися додатковий наступний контроль та оцінка, якщо не можна встановити альтернативний діагноз.

Якщо підозрюється ПМЛ, подальший прийом препарату слід приПрипинити, поки не буде виключено ПМЛ. Якщо ПМЛ підтверджено, прийом леналідоміду слід припинити повністю.

Пацієнти з ВДММ.

Був зафіксований вищий рівень непереносимості (небажані реакції ІІІ або IV ступеня, серйозні небажані реакції, призупинення лікування) у пацієнтів віком від 75 років, III стадії відповідно до міжнародної системи стадіювання (МСС), ЗС (загальний стан) за СОГО (східна об’єднана група онкологів США) ≤ 2 або КК< 60 мл/хв, коли леналідомід призначали у комбінації з іншими препаратами. Потрібно здійснювати ретельну оцінку здатності пацієнта переносити леналідомід у комбінаціях з урахуванням віку, МСС стадії ІІІ, СОГО ЗС ≥ 2 або КК< 60 мл/хвилину (див. розділи «Спосіб застосовування та дози» та «Небажані реакції»).

Катаракта.

З більшою частотою катаракту відзначали у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, особливо під час тривалої терапії. Рекомендовано проводити регулярний контроль зору.

Вміст азобарвників Е 110 та Е 102 може спричинити розвиток алергічних реакцій.

Непереносимість лактози

Препарат містить лактозу. Застосування леналідоміду пацієнтам із малопоширеними успадкованими проблемами непереносимості лактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозним порушенням всмоктування протипоказане.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Через тератогенний потенціал лікування леналідомідом слід призначати у рамках Програми запобігання вагітності, окрім доведених випадків того, що пацієнти не мають здатності до дітонародження.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки репродуктивного віку мають використовувати ефективний метод контрацепції. Якщо у жінки, яка отримувала лікування леналідомідом, настає вагітність, то лікування потрібно Припинити, а пацієнтку направити до лікаря, що спеціалізується або має досвід із тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій. Якщо завагітніла жінка-партнер чоловіка, котрий отримує лікування леналідомідом, то рекомендовано направити жінку-партнера до лікаря, що спеціалізується або має досвід з тератології, для оцінки ризиків та отримання рекомендацій.

Леналідомід у період лікування наявний у сім’яній рідині у дуже низьких концентраціях та у здорових чоловіків не виє ще 3 дні після припинення прийому. Як запобіжний захід, а також з урахуванням певних груп населення, які мають порушення функції нирок та подовження часу елімінації лікарських засобів, усі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, мають використовувати презерватив протягом періоду лікування, під час тимчасового припинення лікування та протягом одного тижня після припинення лікування, якщо їх партнерка вагітна або здатна до репродукції та не застосовує методи контрацепції.

Застосування у період вагітності

Леналідомід — структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до тяжких, загрозливих для життя вроджених дефектів.

Експериментальні дослідження леналідоміду на мавпах показали результати, схожі з результатами, описаними для талідоміду. З огляду на те, що леналідомід виявляє тератогенний ефект, його застосування протипоказане у період вагітності.

Застосування при годуванні груддю

Дотепер невідомо, чи проникає леналідомід у грудне молоко, тому у період лікування леналідомідом слід припинити годування груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

У дослідженні фертильності тварин на тлі прийому леналідоміду у концентраціях до 500 мг/кг (що приблизно у 200—500 разів перевищує терапевтичні дози для людини по 25 мг та 10 мг відповідно, опираючись на площу поверхні тіла) не відзначалося ніякого негативного впливу на фертильність та не було виявлено токсичності на організм батьків.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Леналідомід має незначний або помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При застосуванні леналідоміду були зареєстровані втома, запаморочення, сонливість, вертиго і нечіткість зору. Тому при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендовано бути обережними.

Лікування препаратом потрібно здійснювати під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід роботи. За потреби призначення леналідоміду у дозах 2,5 мг та 7,5 мг потрібно застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Для всіх показань, наведених нижче:

• модифікація дози здійснюється на підставі отриманих клінічних та лабораторних даних (див. розділ «Особливості застосування»);
• корегувати дозу протягом лікування та повторного лікування рекомендовано залежно від третього або четвертого рівня тромбоцитопенії, нейтропенії або іншого третього або четвертого рівня токсичності, що пов’язано з леналідолом;
• у разі нейтропенії потрібно врахувати використання фактора росту для пацієнта;
• якщо з моменту пропуску прийому препарату минуло менше 12 годин, пацієнт може прийняти препарат; якщо з моменту пропуску дози минуло більше ніж 12 годин, пацієнт не має приймати препарат, наступну необхідну дозу слід прийняти у відповідний час наступного дня.

Дозування

Нещодавно діагностована множинна мієлома (НДММ)

Лікування леналідомідом пацієнтів, яким було трансплантовано аутологічні стовбурові клітини (ТАСК)

Леналідомід слід призначати після відповідного гематологічного відновлення після ТАСК пацієнтам без ознак прогресування хвороби. Не слід розпочинати терапію, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) < 1×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75×10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду становить 10 мг перорально 1 раз на добу (з 1 по 28 день повторних 28-денних циклів), призначати протягом прогресування захворювання або непереносимості. Після 3-х циклів лікування леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо препарат добре переноситься пацієнтом.

Таблиця 1

Поступове зниження дози

^а Після 3 циклів прийому леналідоміду дозування може бути більше 15 мг перорально 1 раз на добу, якщо препарат добре переноситься.

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

^а На розсуд лікаря, якщо нейтропенія є єдиною токсичністю за будь-якого рівня дозування, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) та підтримувати рівень дозування леналідоміду.

НДММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та застосовували леналідомід у поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Не слід розпочинати прийом препарату, якщо АЧН < 1×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 50×10⁹/л.

Рекомендоване дозування

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 25 мг перорально 1 раз на добу (з 1 по 21 день повторних 28-денних циклів).

Рекомендована доза дексаметазону — 40 мг перорально 1 раз на добу на 1, 8, 15 та 22 день повторних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію леналідомідом та дексаметазоном до моменту прогресування захворювання або до виникнення непереносимості препарату.

Таблиця 2

Поступове зниження дози

^а Зменшення дозування для обох лікарських засобів можна корегувати самостійно.

Тромбоцитопенія

^а Якщо дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) виє на >15 день циклу, лікування леналідомідом припиняють принаймні до кінця поточного 28-денного циклу.

Нейтропенія

При гематологічній токсичності терапія леналідомідом може бути відновлена з наступним вищим рівнем дозування (порівняно з початковою дозою) при поліпшенні функції кісткового мозку (відсутність гематологічної токсичності протягом принаймні 2 послідовних циклів: АНК ≥ 1,5×10⁹/L із тромбоцитами ≥ 100×10⁹/L на початку нового циклу).

НДММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та застосовували леналідомід у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Не слід розпочинати прийом препарату, якщо АНК < 1,5×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75×10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 10 мг перорально 1 раз на добу (з 1 по 21 день повторних 28-денних циклів до 9 циклів, мелфалан 0,18 мг/кг перорально з 1 по 4 день повторних 28-денних циклів, преднізон 2 мг/кг перорально з 1 по 4 день повторних 28-денних циклів). Пацієнти, які завершують 9 циклів або не здатні завершити комбіновану терапію через непереносимість препарату, отримують монотерапію леналідоміду наступним чином: 10 мг одноразово 1 раз на добу з 1 по 21 день повторних 28-денних циклів, які здійснюються до прогресування захворювання.

Таблиця 3

Поступове зниження дози

^а Якщо нейтропенія є єдиною токсичністю за будь-якого рівня дозування, слід додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

* Якщо пацієнт не отримує терапію г-КСФ, то її потрібно розпочати. На перший день наступного циклу у разі потрібності продовжувати лікування г-КСФ та підтримувати дозу мелфалану, якщо нейтропенія була єдиним проявом ДЛТ або зменшити на один рівень дозування на початку наступного циклу.

При нейтропенії потрібно розглянути застосування пацієнту препаратів фактора росту.

ММ у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію терапії

Не слід розпочинати прийом препарату, якщо АНК < 1×10⁹/л і/або кількість тромбоцитів <75×10⁹/л, або залежно від інфільтрації кісткового мозку плазматичними клітинами кількість тромбоцитів < 30×10⁹ /л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 25 мг перорально 1 раз на добу протягом 1—2 днів із повторних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону — 40 мг перорально 1 раз на добу в день з 1 по 4, з 9 по 12 та із 17 по 20 кожного 28-денного циклу для перших 4-х циклів терапії, а потім 40 мг 1 раз на добу з 1 по 4 день кожні 28 днів.

Лікарі, які призначають препарат, мають ретельно оцінити, яку дозу дексаметазону застосовувати, враховуючи умови та стан хвороби пацієнта.

Таблиця 4

Поступове зниження дози

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

МДС

Лікування леналідомідом не слід розпочинати, якщо АНК <0,5×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 25×0⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 10 мг перорально 1 раз на добу з 1 по 21 день повторюваних 28-денних циклів.

Таблиця 5

Поступове зниження дози

Тромбоцитопенія

Нейтропенія

Припинення застосування леналідоміду

Якщо пацієнти протягом 4 місяців після початку терапії не мають хоча б незначної еритроїдної відповіді, продемонстрованої принаймні 50 % зниженням потрібності у переливанні крові або, якщо без переливання, збільшенням гемоглобіну на 1 г/дл, слід припинити прийом леналідоміду.

Реакція транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини

Лікування леналідомідом може бути подовжено у пацієнтів з реакціями транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини І-ІІ ступеня без зупинки лікування або модифікації дози на розсуд лікаря. У пацієнтів з реакціями транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини ІІІ-IV ступеня потрібно припинити лікування леналідомідом до моменту зупинки розвитку реакції транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини ≤ I ступеня, пацієнти можуть продовжити лікування для зняття симптомів згідно настанови з лікування I та II ступеня реакції транзиторного збільшення клінічних проявів пухлини (див. розділ «Особливості застосування»).

Усі показання

Для інших видів токсичності ІІІ-IV ступеня, які пов’язані з леналідомідом, лікування слід припинити та відновити лише із застосуванням дози нижчого рівня, якщо токсичність встановлена ≤ II ступеня, на розсуд лікаря.

Переривання або припинення застосування леналідоміду слід розглядати при появі висипань на шкірі II-III ступеня. Лікування леналідомідом слід припинити у разі виникнення ангіоневротичного набряку, висипань IV ступеня, лущення шкіри або пухирчастих висипань, або при підозрі на синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, або при реакції на препарат з еозинофілією та системними симптомами та не слід відновлювати при наступному перериванні цих реакцій.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Леналідомід не потрібно застосовувати дітям віком до 18 років з міркувань безпеки.

Пацієнти літнього віку

Результати дослідження фармакокінетики леналідоміду у пацієнтів літнього віку наведені у розділі «Фармакокінетика». У процесі клінічних досліджень леналідомід призначали пацієнтам віком до 86 років (див. розділ «Фармакодинаміка»). Відсоток пацієнтів віком від 65 років у групах, які отримували леналідомід/дексаметазон або плацебо/дексаметазон, істотно не відрізнявся. У цілому не відзначено відмінностей в ефективності та безпеці леналідоміду у молодших пацієнтів та пацієнтів літнього віку, хоча не можна виключити можливість більшої чутливості до препарату у пацієнтів старшої вікової групи. Оскільки у пацієнтів літнього віку імовірність порушення функції нирок більша, дозу препарату потрібно підбирати обережно, у період лікування рекомендовано проводити моніторинг функції нирок.

ВДММ: пацієнти, для яких трансплантація неможлива.

Перед призначенням лікування слід уважно оглядати пацієнтів з ВДММ віком від 75 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів віком від 75 років, яким застосовують леналідомід у комбінації з дексаметазоном, початкова доза дексаметазону становить 20 мг 1 раз на добу у дні 1, 8, 15 і 22 кожного 28-денного циклу лікування.

Коригувати дозу для пацієнтів віком від 75 років, яким застосовують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном, не потрібно. У пацієнтів із ВДММ віком від 75 років, які отримували леналідомід, частота серйозних небажаних реакцій і небажаних реакцій, які призводили до припинення застосування препарату, була вищою.

Комбінована терапія з леналідомідом гірше переносилася пацієнтами з ВДММ віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами. Ці пацієнти частіше припиняли лікування через непереносимість (небажані реакції III або IV ступеня та серйозні небажані реакції), порівняно з пацієнтами віком до 75 років.

ММ: пацієнти з принаймі одним попереднім лікуванням

Відсоток пацієнтів із ММ віком від 65 років не мав значної відмінності між групами леналідоміду/дексаметазоному і плацебо/дексаметазону. Не спостерігалося загальної різниці щодо безпеки та ефективності застосування між цими та молодшими пацієнтами, але не можна виключати більшу схильність старших пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Леналідомід виводиться переважно нирками, тому слід бути обережними при підборі дози; рекомендовано контроль функції нирок.

Для пацієнтів з легкою формою ниркової недостатності коригування дози не потрібно. У таблиці представлені початкові дози препарату, що рекомендуються для пацієнтів із помірною або тяжкою формою ниркової недостатності, а також для пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності.

Не існує досвіду проходження III фази з кінцевою стадією ниркової недостатності (КК < 30 мл/хв, що потребує діалізу).

Таблиця 6

ММ

¹ Доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після двох циклів терапії у разі відсутності реакції на терапію та якщо препарат добре переноситься.

² У країні, в якій наявні капсули у дозуванні 7,5 мг.

Після початку лікування леналідомідом наступна модифікація дози у пацієнтів із нирковою недостатністю має бути заснована на індивідуальній переносимості лікування пацієнтом, як зазначено вище.

Таблиця 7

МДС

* Рекомендовані етапи зменшення дози у період лікування та повторного лікування нейтропенії або тромбоцитопенії III-IV ступеня або інших видів токсичності III-IV ступеня, які вважаються пов’язаними з леналідомідом, як зазначено вище.

Після початку лікування леналідомідом наступна модифікація дозування у пацієнтів з нирковою недостатністю має бути зумовлена індивідуальною реакцією на лікування пацієнтом, як зазначено вище.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Оскільки спеціальних досліджень леналідоміду у пацієнтів із порушеннями функції печінки не проводили, спеціальних рекомендацій щодо дозування препарату для даної категорії осіб немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Капсули рекомендовано приймати щодня в один і той же час. Капсули не можна відкривати, ламати або розжовувати, їх слід ковтати цілими і запивати водою незалежно від вживання їжі. Рекомендовано натискати лише на один кінець капсули, щоб видалити її з блістера, знижуючи ризик деформації або поламки капсули.

Діти.

Леналідомід не потрібно застосовувати дітям віком до 18 років з міркувань безпеки.

Спеціального плану дій при передозуванні леналідомідом дотепер не розроблено, незважаючи на те, що у дослідженнях з визначення діапазону доз частина пацієнтів отримувала дози до 150 мг, а в дослідженнях впливу одноразової дози — до 400 мг препарату. Дозолімітуюча токсичність у цих дослідженнях була винятково гематологічною. У разі передозування рекомендовано підтримуюча терапія.

Зведені відомості щодо профілю безпеки

НДММ у пацієнтів, які пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин з підтримуючою терапією леналідомідом

Для визначення побічних реакцій у процесі дослідження CALGB 100104 використовували консервативний підхід. Небажані реакції, зазначені в таблиці 1, описують випадки, зареєстровані після застосування високих доз мелфалану (ВДМ)/проведення АТКМ у пацієнтів, а також про небажані реакції протягом підтримуючої терапії. Другий аналіз, який виявив випадки, що виникли після початку підтримуючої терапії, продемонстрував, що частота виникнення побічних реакцій, зазначена у таблиці 1, може бути вищою, ніж фактично спостерігалося протягом періоду підтримуючої терапії. У дослідженні IFM 2005-02 небажані реакції виникали лише під час підтримуючої терапії.

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися частіше (≥ 5 %) під час підтримуючої терапії леналідомідом, ніж під час використання плацебо, були:

— пневмонія (10,6 %, комбінований термін) під час дослідження IFM 2005-02;

— легенева інфекція (9,4 % [9,4 % після початку підтримуючої терапії]) під час дослідження CALGB 100104.

У дослідженні IFM 2005-02 небажані реакції, що спостерігалися частіше при підтримуючій терапії леналідомідом, ніж при прийомі плацебо, були: нейтропенія (60,5 %), бронхіт (47,4 %), діарея (38,9 %), назофарингіт (34,8 %), спазми м’язів (33,4 %), лейкопенія (31,7 %), астенія (29,7 %), кашель (27,3 %), тромбоцитопенія 23,5 %), гастроентерит (22,5 %) та гарячка (20,5 %).

У дослідженні CALGB 100104 побічними реакціями, що спостерігалися частіше під час підтримуючої терапії леналідомідом, ніж під час використання плацебо, були: нейтропенія (79,0 % [71,9 % після початку підтримуючої терапії]), тромбоцитопенія (72,3 % [61,6 %]), діарея (54,5 % [46,4 %), висипання (31,7 % [25,0 %]), інфекції верхніх дихальних шляхів (26,8 % [26,8 %]), втома (22,8 % [17,9 %]), лейкопенія (22,8 % [18,8 %]) та анемія (21,0 % [13,8 %]).

НДММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та застосовували леналідомід у поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися частіше (≥ 5 %) під час терапії леналідомідом у комбінації зі зниженими дозами дексаметазону (Rd та Rd18), ніж під час отримання мелфалану, преднізону і талідоміду (MPT), були:

— пневмонія (9,8 %);

— порушення функції нирок (включаючи гострі форми) (6,3 %).

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися під час терапії Rd та Rd18, ніж під час МПТ, були: діарея (45,5 %), втома (32,8 %), біль у спині (32,0 %), астенія (28,2 %), безсоння (27,6 %), висипання (24,3 %), зниження апетиту (23,1 %), кашель (22,7 %), гарячка (21,4 %) і спазми м’язів (20,5 %).

НДММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та застосовували леналідомід у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Серйозними побічними ефектами, що спостерігалися частіше ( ≥ 5 %) під час терапії мелфаланом, преднізоном та леналідомідом з підтримуючою терапією леналідомідом (MPR + R) або мелфаланом, преднізоном та леналідомідом з подальшим використанням плацебо (MPR+p) порівняно з терапією мелфаланом, преднізоном та плацебо з подальшим отриманням плацебо (MPp+p), були:

— фебрильна нейтропенія (6,0 %);

— анемія (5,3 %).

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися під час терапії MPR+R або MPR+p, ніж під час MPp+p, були: нейтропенія (83,3 %), анемія (70,7 %), тромбоцитопенія (70,0 %), лейкопенія (38,8 %), запор (34,0 %), діарея (33,3 %), висипання (28,9 %), втома (27,0 %), периферичний набряк (25,0 %), кашель (24,0 %), зниження апетиту (23,7 %) та астенія (22,0 %).

ММ у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію терапії

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях ІІІ фази 353 пацієнти із ММ отримували комбінацію леналідомід/дексаметазон, а 351 пацієнт отримував комбінацію плацебо/ дексаметазон.

Найсерйознішими побічними реакціями під час застосування комбінації леналідомід/дексаметазон, порівняно з комбінацією плацебо/дексаметазон, були:

• венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (див. розділ «Особливості застосування»);
• нейтропенія IV ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічними реакціями, що частіше спостерігалися під час застосування комбінації леналідоміду/дексаметазону порівняно з комбінацією плацебо/дексаметазон під час клінічних досліджень терапії ММ (ММ-009 та ММ-010), були: втома (43,9 %), нейтропенія (42,2 %), запори (40,5 %), діарея (38,5 %), судоми м’язів (33,4 %), анемія (31,4 %), тромбоцитопенія (21,5 %) та висипання (21,2 %).

МДС

Загальний профіль безпеки леналідоміду ґрунтується на даних одного дослідження ІІ фази та одного ІІІ фази серед 286 пацієнтів із МДС. У ІІ фазі досліджень усі 148 пацієнтів застосовували леналідомід. У дослідженні ІІІ фази 69 пацієнтів отримували 5 мг леналідоміду, інші 69 пацієнтів отримували 10 мг та 67 пацієнтів отримували плацебо протягом подвійних сліпих фаз дослідження.

Найчастіше небажані реакції виникали протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Серйозними побічними реакціями були:

• венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії) (див. розділ «Особливості застосування»);

— нейтропенія ІІІ-ІV ступеня, фебрильна нейтропенія та тромбоцитопенія ІІІ-ІV ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Найчастішими побічними реакціями, що спостерігались у групі леналідоміду, порівняно з контрольною групою у ІІІ фазі досліджень, були: нейтропенія (76,8 %), тромбоцитопенія (46,4 %), діарея (34,8 %), запор (19,6 %), нудота (19,6 %), свербіж (25,4 %), висипання (18,1 %), втома (18,1 %) та спазми м’язів (16,7 %).

Табличний список побічних реакцій

Небажані реакції, що спостерігались у пацієнтів у період лікування леналідомідом, зазначені нижче відповідно до класу систем органів та частотою виникнення. У межах кожної групи частота побічних реакцій наведена в порядку зменшення їх тяжкості. Частота виникнення побічних реакцій класифікована наступним чином: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (³ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та частоту не встановлено (неможливо визначити згідно з наявними даними).

Небажані реакції були включені до відповідних категорій у таблиці, що наведена нижче відповідно до найчастішої побічної реакції, яка спостерігалася у будь-якому з основних клінічних досліджень

Узагальнена таблиця побічних реакцій при монотерапії ММ

Дані наступної таблиці 8 були отримані під час досліджень НДММ серед пацієнтів, які перенесли АТКМ, з подальшою підтримуючою терапією леналідомідом. Дані не коригувалися відповідно до довшої тривалості лікування у групах з терапією леналідомідом, яка продовжувалася до моменту прогресування захворювання порівняно з групою, що отримувала плацебо в основних клінічних дослідженнях ММ.

Таблиця 8

Небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ММ, які отримували підтримуючу терапію леналідомідом

¹ Небажані реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів із ВДММ, які перенесли АТКМ.

² «Пневмонія» включає такі несприятливі ефекти: бронхопневмонія, крупозна пневмонія, пневмоцистна пневмонія, пневмонія, клебсієла пневмонії, легіонельозна пневмонія, мікоплазмозна пневмонія, пневмококова пневмонія, стрептококова пневмонія, вірусна пневмонія, розлади легень, пневмоніт.

³ «Сепсис» включає такі несприятливі ефекти: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.

⁴ Застосовувати лише до серйозних несприятливих реакцій.

⁵ Див. детальний опис у розділі «Небажані реакції».

⁶ «Периферична нейропатія» включає такі несприятливі ефекти: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, поліневропатія.

⁷ «Тромбоз глибоких вен» включає такі несприятливі ефекти: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час комбінованої терапії ММ

Дані таблиці 9 були отримані під час застосування комбінованої терапії для лікування ММ. Дані не коригувались відповідно до довшої тривалості лікування в групі, що отримувала леналідомід порівняно з контрольною групою в основних клінічних дослідженнях ММ.

Таблиця 9

Небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ММ, які отримували комбіновану терапію леналідомід/дексаметазон або мелфалан/преднізолон

¹ Небажані реакції, що були розцінені як серйозні під час клінічних досліджень серед пацієнтів з множинною мієломою, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом та преднізоном.

² Див. детальний опис у розділі «Небажані реакції».

³ Зафіксовано випадки плоскоклітинного раку шкіри під час клінічних досліджень серед пацієнтів із ММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном порівняно з контролем.

⁴ Повідомляли про випадки плоскоклітинного раку шкіри під час клінічних досліджень серед пацієнтів, які попередньо лікувалися від мієломи та отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном порівняно з контролем.

⁵ Застосовувати лише до серйозних несприятливих реакцій.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час монотерапії

Дані таблиці 10 були отримані під час застосування леналідоміду як монотерапії для лікування МДС.

Таблиця 10

Небажані реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МДС, які отримували леналідомід

¹ Небажані реакції, які були розцінені як серйозні під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МДС.

² Див. детальний опис у розділі «Небажані реакції».

³ Зміни настрою були зареєстровані як часті небажані реакції у період лікування МДС у клінічних дослідженнях ІІІ фази, проте вони не були розцінені як несприятливі небажані реакції ІІІ-ІV ступеня тяжкості.

Алгоритм, який використовується для включення у коротку характеристику препарату: всі небажані реакції, зафіксовані під час клінічних досліджень фази ІІІ, включаються у коротку характеристику препарату (EU). Для цих небажаних побічних явищ проводилася додаткова перевірка частоти їх виникнення на основі даних дослідження ІІ фази. Якщо частота небажаного явища була в ньому вищою, небажана реакція включалася в коротку характеристику препарату із зазначенням частоти, з якою вона зустрічалася у дослідженні ІІ фази.

#Алгоритм, що застосовувався для МДС:

• Дослідження ІІІ фази МДС (подвійно сліпе, у популяції для оцінки безпеки застосування, різниця між групами застосування леналідоміду 5/10 мг та плацебо у початковому режимі застосування спостерігалася щонайменше у 2 осіб.
  • Всі побічні явища, що виникали у період лікування у ≥ 5 % пацієнтів, яким застосовували леналідомід, і різниця у виникненні яких між групами леналідоміду та плацебо становила щонайменше 2 %.
  • Всі побічні явища III та IV ступеня токсичності, що виникали у період лікування принаймні у 1 % пацієнтів, яким застосовували леналідомід і різниця у виникненні яких між групами леналідоміду та плацебо становила щонайменше 1 %.
  • Всі серйозні побічні явища, що виникали у період лікування у 1 % пацієнтів, які застосовували леналідомід і різниця у виникненні яких між групами леналідоміду та плацебо становила щонайменше 1 %.
• Дослідження ІІ фази МДС
  • Всі побічні явища, що виникали у період лікування у ≥ 5% пацієнтів, яким застосовували леналідомід.
  • Всі побічні явища III та IV ступеня токсичності, що виникали у період лікування принаймні у 1 % пацієнтів, які застосовували леналідомід.
  • Всі серйозні побічні явища, що виникали у період лікування у 1% пацієнтів на леналідоміді.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час постмаркетингових досліджень

Додатково до вищезазначених побічних реакцій, виявлених у процесі проведення основних клінічних досліджень, таблиця 11 містить дані, забрані під час постмаркетингових досліджень.

Таблиця 11

Небажані реакції, отримані з постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували леналідомід

¹ Див. детальний опис у розділі «Небажані реакції».

Опис окремих побічних реакцій

Тератогенність

Леналідомід є структурним аналогом талідоміду — речовини, що чинить виражену тератогенну дію, яка призводить до розвитку тяжких вроджених дефектів плода, що є загрозою для життя. Експериментальні дослідження на мавпах показали результати, подібні до результатів, описаних для талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо леналідомід застосовують під час вагітності, існує великий ризик розвитку вроджених дефектів плода.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

НДММ у пацієнтів, які пройшли аутологічну трансплантацію стовбурових клітин з підтримуючою терапією леналідомідом

Застосування леналідоміду після АТКМ супроводжувалося підвищенням частоти розвитку нейтропенії IV ступеня тяжкості порівняно з групою, що отримувала плацебо (32,1 % порівняно з 26,7 % [16,1 % порівняно з 1,8 % після початку підтримуючої терапії] у дослідженні CALGB 100104 та 16,4 % порівняно з 0,7 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно). Повідомляли про виникнення нейтропенії, що призводила до припинення прийому леналідоміду у 2,2 % пацієнтів у дослідженні CALGB 100104 та 2,4 % у IFM 2005-02 відповідно. Показники фебрильної нейтропенії IV ступеня мали схожі відсоткові значення під час підтримуючої терапії леналідомідом порівняно з плацебо (0,4 % порівняно з (0,5 % [0,4 % порівняно з 0,5 % після початку підтримуючої терапії] у дослідженні CALGB 100104 та 0,3 % порівняно з 0 % у дослідженні IFM 2005-02 відповідно).

Застосування леналідоміду після АТКМ супроводжується вищою вірогідністю виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня тяжкості порівняно з плацебо (37,5 % порівняно з 30,3 % [17,9 % порівняно з 4,1 % після початку підтримуючої терапії] у CALGB 100104 та 13,0 % порівняно з 2,9 % у IFM 2005-02 відповідно).

НДММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та застосовували леналідомід у поєднанні з низькими дозами дексаметазону

Комбінація леналідоміду з низькими дозами дексаметазону для лікування пацієнтів з нещодавно діагностованою множинною мієломою супроводжувалися більш низькою частотою нейтропенії IV ступеня тяжкості (8,5 % у Rd та Rd18, порівняно з 15 % у MPT). Фебрильна нейтропенія IV ступеня спостерігалася рідко (0,6 % у Rd та Rd18 порівняно з 0,7 % у MPT).

Комбінація леналідоміду з низькими дозами дексаметазону для лікування пацієнтів із НДММ супроводжувалася нижчою частотою тромбоцитопенії III-IV ступеня тяжкості (8,1 % у Rd та Rd18 порівняно з 11 % у MPT).

НДММ у пацієнтів, які не підлягають трансплантації та застосовували леналідомід у поєднанні з мелфаланом та преднізолоном

Застосування леналідоміду у комбінації з мелфаланом та преднізолоном для лікування пацієнтів з НДММ супроводжувалося вищою частотою нейтропенії IV ступеня тяжкості (34,1 % у MPR+R/MPR+p порівняно ыз 7,8 % у MPp+p). Була виявлена вища частота виникнення фебрильної нейтропенії IV ступеня (1,7 % у MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0 % у MPp+p).

Комбінація леналідоміду з мелфаланом та преднізоном для лікування пацієнтів з ВДММ супроводжувалася вищою частотою тромбоцитопенії III-IV ступеня тяжкості (40,4 % MPR+R/MPR+p порівняно із 13,7 % у MPp+p).

ММ у пацієнтів які отримали принаймні одну лінію терапії

Застосування комбінації леналідомід/дексаметазоном для пацієнтів із ММ супроводжувалося підвищенням частоти розвитку нейтропенії IV ступеня тяжкості (у 5,1 % пацієнтів, які застосовували леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,6 % пацієнтів, які застосовували дексаметазон/плацебо). Фебрильна нейтропенія IV ступеня тяжкості у пацієнтів, які приймали комбінацію леналідомід/дексаметазон, визначалася нечасто — 0,6 % (у пацієнтів, які приймали дексаметазон/плацебо, — 0,0 %).

Застосування комбінації леналідомід/дексаметазон при ММ супроводжувалося підвищенням імовірності розвитку тромбоцитопенії III-IV ступеня тяжкості (відповідно 9,9 % і 1,4 % у пацієнтів, які приймали леналідомід/дексаметазон, порівняно з 2,3 % і 0,0 % у пацієнтів, які приймали комбінацію дексаметазон/плацебо).

Пацієнти з МДС

У пацієнтів із МДС, які застосовували леналідомід, спостерігалася вища частота нейтропенії III-IV класу (у 74,6 % пацієнтів, які приймали леналідомід порівняно з 14,9 % пацієнтів, які отримували плацебо у ІІІ фазі досліджень). Фебрильна нейтропенія III-IV ступеня тяжкості спостерігалась у 2,2 % пацієнтів, які отримували леналідомід, порівняно з 0,0 % у групі плацебо. Застосування леналідоміду пов’язане з підвищеним ризиком виникнення тромбоцитопенії III-IV ступеня тяжкості (37 % для пацієнтів, які приймали леналідомід, порівняно з 1,5 % пацієнтів, які отримували плацебо у ІІІ фазі досліджень).

Венозна тромбоемболія

Підвищений ризик розвитку тромбозу глибоких вен та тромбоемболії легеневої артерії пов’язують із застосуванням леналідоміду у комбінації з дексаметазоном для пацієнтів із ММ та меншою мірою для пацієнтів, які отримують комбінацію мелфалан/преднізолон. Застосування леналідоміду під час монотерапії ММ та МДС також може супроводжуватися підвищеним ризиком розвитку даних явищ. Сумісне застосування леналідоміду із засобами еритропоетичної дії або наявність в анамнезі тромбозу глибоких вен можуть збільшити ризик тромботичних ускладнень для даної групи пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інфаркт міокарда

У пацієнтів, які приймали леналідомід, спостерігалися випадки інфаркту міокарда, особливо при наявності відомих факторів ризику.

Геморагічні порушення

Геморагічні порушення наведені відповідно до класу систем органів: порушення з боку крові та лімфатичної системи; з боку нервової системи (внутрішньочерепний крововилив); з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння (носова кровотеча); з боку шлунково-кишкового тракту (гінгівальні, гемороїдальні, ректальні кровотечі); з боку нирок та сечовивідних шляхів (гематурія); пошкодження, інтоксикації, ускладнення при виконанні маніпуляцій (забій) та судинні порушення (екхімоз).

Алергічні реакції

Зафіксовано розвиток алергічних реакцій/реакцій підвищеної чутливості. У літературі описані випадки перехресної алергічної реакції між леналідомідом і талідомідом.

Серйозні шкірні реакції

Повідомляли про розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та DRESS-синдром. Леналідомід не слід призначати пацієнтам, в анамнезі яких відзначалися тяжкі форми висипань під час прийому талідоміду (див. розділ «Особливості застосування»).

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації

Новими злоякісними новоутвореннями, що спостерігалися під час клінічних досліджень у пацієнтів з мієломою після застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном, порівняно з контролем, головним чином були базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гостра мієлоїдна лейкемія

Випадки гострої мієлоїдної лейкемії спостерігалися під час клінічних досліджень НДММ у пацієнтів, які застосовували комбінацію леналідоміду з мелфаланом або одразу ж після ВДМ/АТКМ (див. розділ «Особливості застосування»). Гостра мієлоїдна лейкемія не спостерігалася під час клінічних досліджень пацієнтів із НДММ, які отримували комбінацію леналідоміду з низькими дозами дексаметазону порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізоном.

Базові змінні, включаючи комплексну цитогенетику та мутацію TP53, пов’язані з прогресуванням гострої мієлоїдної лейкемії у пацієнтів, які залежать від переливання крові та мають аномалію Del (5q) (див. розділ «Особливості застосування»). Оцінений 2-річний кумулятивний ризик прогресування гострої мієлоїдної лейкемії для пацієнтів з аномальним Del (5q) становив 13,8 % порівняно із 17,3 % для пацієнтів з Del (5q) і однією додатковою цитогенетичною аномалією та 38,6 % для пацієнтів зі складним каріотипом.

При апостеріорному аналізі клінічного дослідження леналідоміду при мієлодиспластичних синдромах дворічний кумулятивний ризик прогресування гострої мієлоїдної лейкемії становив 27,5 % для пацієнтів з позитивним результатом ІГХ-р53 та 3,6 % для пацієнтів з негативним результатом ІГХ-р36 (р = 0,0038). Серед пацієнтів з позитивною реакцією ІГХ-р53 нижчий темп розвитку гострої мієлоїдної лейкемії спостерігався в 11,1 % тих, які досягли відсутності потреби у трансфузіях, порівняно з 34,8 % пацієнтів із відсутньою клінічною відповіддю.

Порушення з боку печінки

Протягом післяреєстраційного періоду були зареєстровані такі порушення з боку печінки (частоту не встановлено): гостра печінкова недостатність і холестаз (обидва потенційно летальні),_токсичний_гепатит,_цитолітичний_гепатит,_змішаний_цитолітичний/холеста-тичний гепатит.

Рабдоміоліз

Рідко спостерігалися випадки рабдоміолізу, деякі з них виникали під час взаємодії леналідоміду з препаратами групи статинів.

Захворювання щитовидної залози

Повідомляли про випадки виникнення гіпотиреозу та гіпертиреозу_(див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини та СЛП

У дослідженні MCL-002 приблизно у 10 % пацієнтів, які отримували леналідомід, спостерігалися реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини порівняно з 0 % пацієнтів у групі порівняння. Більшість реакцій відбулися протягом одного циклу, були оцінені як реакції, пов’язані з лікуванням, та мали ІІІ-ІV ступінь тяжкості. Пацієнти з високим індексом МІРІ під час діагностики або з генералізованою лімфаденопатією (щонайменше одне ураження, що становить ≥ 7 см у діаметрі найширшої ділянки) на базовій лінії можуть бути під загрозою виникнення реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини. У дослідженні MCL-002 повідомляли про виникнення реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини в одного пацієнта у кожній з двох груп лікування. Під час додаткового дослідження MCL-001 приблизно у 10 % пацієнтів спостерігалися реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини; вони були оцінені як реакції, пов’язані з лікуванням, та мали І-ІІ ступінь тяжкості. Більшість реакцій відбулися протягом першого циклу. В основному дослідженні MCL-001 повідомлень про реакції транзиторного погіршення клінічних проявів пухлини не було отримано (див. розділ «Особливості застосування»).

Захворювання шлунково-кишкового тракту

Перфорація шлунково-кишкового тракту, яка може призводити до септичних ускладнень і летального наслідку, була зареєстрована на тлі застосування леналідоміду.

Звітування про можливі небажані реакції

Важливо повідомляти про можливі небажані реакції після дозволу препарату.

Це дає змогу проводити постійний контроль балансу користі та ризику препарату.

У разі виникнення небажаних проявів, побічних реакцій або у разі відсутності терапевтичної дії потрібно повідомити за адресою ТОВ «Зентіва Україна», 02660, м. Київ, Броварський проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, eлектронна адреса PV-Ukraine@zentiva.com

3 роки.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 7 капсул у блістері.

Для дозування 5 мг: по 1 або 3 блістери у картонній пачці.

Для дозування 10 мг, 15 мг, 25 мг: по 3 блістери у картонній пачці.

За рецептом.

Фармадокс Хеалкеа Лтд.

С. К. Лабормед-Фарма С. А.

Місцезнаходження виробників та адреса місця провадження їх діяльності.

KW20A, Кордін Індастріал Парк, Паоло PLA 3000, Мальта.

44В Теодор Палладі, 3-ій район, Бухарест, код 032266, Румунія.