Нівестим розчин д/ін. та інф. 48 млн ОД (480 мкг) по 0.5 мл №1 у поперед. запов. шпр.

діюча речовина: filgrastim;

1 попередньо наповнений шприц об’ємом 1 мл містить філграстиму* 12 млн ОД (120 мкг)/0,2 мл або 30 млн ОД (300 мкг)/ 0,5 мл, або 48 млн ОД (480 мкг)/ 0,5 мл;

* (рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ), вироблений лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, у яку методами генної інженерії введено ген Г-КСФ);

допоміжні речовини: кислота оцтова льодяна, натрію гідроксид, сорбіт (Е 420), полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Розчин для ін’єкцій або інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Імуностимулятори. Колонієстимулюючі фактори. Філграстим. Код АТХ L0ЗА A02.

Фармакодинаміка

Нівестим є біосимілярним лікарським засобом. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) ‒ це глікопротеїн, який регулює утворення і вивільнення функціонально активних нейтрофілів з кісткового мозку. Нівестим, що містить метіоніл рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (r-metHuG-CSF) (філграстим), значно збільшує кількість нейтрофілів у периферичній крові вже в перші 24 години після введення із невеликим збільшенням кількості моноцитів. У деяких пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН) філграстим може спричинити незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів і базофілів відносно початкового рівня; іноді еозинофілія або базофілія може спостерігатися ще до початку терапії. У діапазоні рекомендованих доз філграстиму спостерігається дозозалежне збільшення кількості нейтрофілів. Нейтрофіли, що утворилися на фоні використання філграстиму, мають нормальну або підвищену функціональну здатність, що підтверджують тести хемотаксису та фагоцитозу. Через 1‒2 дні після відміни лікарського засобу кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50 % і повертається до нормальних показників протягом 1–7 днів.

Використання філграстиму у пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, призводить до суттєвого зниження частоти, тяжкості та тривалості нейтропенії і фебрильної нейтропенії. Філграстим значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, потребу в антибіотикотерапії та госпіталізації після індукційної хіміотерапії при гострому мієлолейкозі, а також після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку, не впливаючи на частоту гарячки та інфекційних ускладнень і не зменшуючи тривалості гарячкового періоду у пацієнтів після мієлоаблативної терапії з подальшою трансплантацією кісткового мозку.

Використання філграстиму як самостійно, так і після хіміотерапії мобілізує вихід клітин-попередників гемопоезу у периферичну кров. Збір та трансплантацію таких аутологічних клітин-попередників периферичної крові (КППК) можна проводити після високодозової хіміотерапії, замість або у доповнення до трансплантації кісткового мозку. Трансплантація периферичних клітин-попередників крові прискорює відновлення кровотворення, зменшуючи ризик геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.

У порівнянні з алогенною трансплантацією кісткового мозку, використання алогенних периферичних клітин-попередників крові, які були мобілізовані за допомогою філграстиму, виявило у реципієнтів значно швидше відновлення гематологічних показників, що суттєво зменшує час відновлення кількості тромбоцитів без замісної терапії тромбоцитарною масою.

Ретроспективне європейське дослідження з оцінки використання Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з гострим лейкозом продемонструвало збільшення ризику реакції «трансплантат проти хазяїна», смерті, пов’язаної з лікуванням, та смерті після введення Г-КСФ. В іншому ретроспективному міжнародному дослідженні за участю пацієнтів з гострим та хронічним мієлолейкозом не спостерігалось впливу лікарського засобу на ризик реакції «трансплантат проти хазяїна», смерті, пов’язаної з лікуванням, та загальної смертності хворих. У ході метааналізу досліджень алогенної трансплантації, включаючи результати 9 проспективних рандомізованих досліджень, 8 ретроспективних досліджень та 1 дослідження «випадок-контроль», не виявлено впливу терапії на ризик гострої або хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» або ранньої смерті, пов’язаної з лікуванням.

^аАналіз включає дослідження, в яких протягом зазначеного періоду проводилася трансплантація кісткового мозку; у деяких дослідженнях використовувався ГМ-КСФ.

^бАналіз включає пацієнтів, яким протягом зазначеного періоду проводилася трансплантація кісткового мозку.

Використання філграстиму для мобілізації периферичних клітин-попередників крові у здорових донорів перед алогенною трансплантацією периферичних клітин-попередників крові

Призначення здоровим донорам філграстиму по 10 мкг/кг/добу підшкірно щоденно протягом 4–5 днів зазвичай дає змогу при проведенні двох лейкаферезів отримати кількість периферичних клітин попередників крові, яка дорівнює або перевищує 4 × 10⁶ CD34⁺ клітин/кг маси тіла реципієнта.

Використання філграстиму у дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією (тяжкою вродженою, періодичною або ідіопатичною) призводить до стійкого зростання абсолютної кількості нейтрофілів у периферичній крові, зменшення частоти інфекцій та інших пов’язаних подій.

Використання філграстиму у ВІЛ-інфікованих пацієнтів дає змогу підтримувати нормальний рівень нейтрофілів для планового введення противірусних та/або інших мієлосупресивних лікарських засобів. Ознак збільшення реплікації ВІЛ при застосуванні філграстиму пацієнтами з ВІЛ-інфекцією не спостерігалося.

Подібно до інших гемопоетичних факторів росту, Г-КСФ стимулює in vitro проліферацію ендотеліальних клітини людини.

Фармакокінетика

Рандомізоване, відкрите, однодозове, контрольоване лікарським засобом порівняння, перехресне дослідження з двома періодами за участю 46 здорових добровольців показало, що Нівестим та референтний лікарський засіб мають схожі профілі фармакокінетики після підшкірного та внутрішньовенного введення. Інше рандомізоване, подвійно сліпе, багатодозове, контрольоване лікарським засобом порівняння, перехресне дослідження за участю 50 здорових добровольців показало, що Нівестим та референтний лікарський засіб мають схожі профілі фармакокінетики після підшкірного введення.

Кліренс філграстиму при підшкірному та внутрішньовенному введенні відбувається за правилами фармакокінетики першого порядку. Період напіввиведення філграстиму з сироватки крові становить приблизно 3,5 години, швидкість кліренсу ‒ 0,6 мл/хв/кг. При тривалому застосуванні філграстиму в межах 28 днів після аутологічної трансплантації кісткового мозку не спостерігалося ознак кумуляції лікарського засобу або зміни періоду напіввиведення. При внутрішньовенному і підшкірному введенні філграстиму спостерігається позитивна лінійна залежність між дозою та концентрацією лікарського засобу в сироватці крові. Після підшкірного введення рекомендованих доз концентрація філграстиму в сироватці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8–16 годин. Об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг.

• Зменшення тривалості нейтропенії і частоти виникнення фебрильної нейтропенії у пацієнтів, які отримують інтенсивну хіміотерапію цитотоксичними лікарськими засобами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому).
• Зменшення тривалості нейтропенії у пацієнтів, які отримують мієлоаблативну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку і вважаються схильними до виникнення тривалої тяжкої нейтропенії.
• Мобілізація клітин-попередників периферичної крові.
• Довготривала терапія філграстимом призначається з метою збільшення кількості нейтрофілів та зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою вродженою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,5 × 10⁹/л) і гострими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.
• Лікування стійкої нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 1,0 × 10⁹/л) у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією з метою зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії недоцільні.

Безпека та ефективність використання філграстиму подібні у дорослих і дітей, які отримують хіміотерапію цитотоксичними лікарськими засобами.

Відома гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин.

Ефективність та безпека використання філграстиму в один день з мієлосупресивною цитотоксичною хіміотерапією достеменно не встановлені. Враховуючи чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, призначати філграстим впродовж 24 годин до та 24 годин після хіміотерапії не рекомендовано. Попередні дані, одержані від невеликої кількості пацієнтів, які одночасно отримували філграстим і 5-фторурацил, свідчать про ризик посилення тяжкості нейтропенії.

Можлива взаємодія філграстиму з іншими гематопоетичними факторами росту та цитокінами не вивчалася у клінічних дослідженнях.

Оскільки літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії філграстиму, але дослідження такої взаємодії не проводилися, тому висновки про можливу небезпеку комбінованого використання цих лікарських засобів відсутні.

Відстежування

Щоб поліпшити відстежування біологічних лікарських засобів слід обов’язково чітко зазначати у картці пацієнта назву та номер серії введеного лікарського засобу.

Особливості використання при різних показаннях

Реакція гіперчутливості

У пацієнтів, які отримували філграстим, на початку або в процесі лікування спостерігалися реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичні реакції. У разі виникнення клінічно значущих реакцій гіперчутливості слід повністю припинити використання філграстиму. Лікарський засіб не можна призначати пацієнтам з реакціями підвищеної чутливості до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.

Небажані побічні ефекти з боку дихальної системи

Після введення Г-КСФ зареєстровано побічні ефекти з боку дихальної системи, зокрема інтерстиціальне захворювання легень. Для пацієнтів з інфільтратом у легенях або пневмонією в нещодавньому анамнезі ризик є вищим. Поява симптомів захворювань органів дихання, таких як кашель, лихоманка та задишка, в поєднанні з рентгенологічними ознаками інфільтратів у легенях і погіршення функції легень може бути попередньою ознакою гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС). У такому разі слід припинити використання філграстиму та призначити відповідне лікування.

Гломерулонефрит

Випадки виникнення гломерулонефриту зафіксовано в пацієнтів, яким застосували філграстим і пегфілграстим. Ознаки гломерулонефриту зазвичай минали після зменшення дози або припинення використання філграстиму та пегфілграстиму. У таких пацієнтів рекомендовано контролювати показники аналізу сечі.

Синдром підвищеної проникності капілярів

Повідомлялося про випадки синдрому підвищеної проникності капілярів після використання Г-КСФ, які характеризувалися артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряками та згущенням крові. Цей синдром може загрожувати життю, якщо вчасно не розпочати його лікування.

Стан пацієнтів із синдромом підвищеної проникності капілярів слід ретельно відстежувати та призначати стандартну симптоматичну терапію, що може включати інтенсивну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Спленомегалія та розрив селезінки

Як правило, асимптоматичні випадки спленомегалії та випадки розриву селезінки фіксували в пацієнтів і здорових донорів після використання філграстиму. Деякі випадки розриву селезінки були смертельними. Тому слід ретельно контролювати розміри селезінки (за допомогою клінічного або ультразвукового обстеження). Донорів або пацієнтів, які скаржаться на біль у верхній лівій частині живота чи лівому плечі, слід обстежити щодо розриву селезінки. Зменшення дози філграстиму уповільнювало або припиняло подальше збільшення селезінки в пацієнтів із тяжкою хронічною нейтропенією, а 3 % пацієнтів потребували спленектомії.

Ріст злоякісних клітин

Г-КСФ може спричиняти ріст мієлоїдних клітин in vitro, аналогічні ефекти можливі і для деяких немієлоїдних клітин in vitro.

Мієлодиспластичний синдром або хронічний мієлолейкоз

Безпека та ефективність використання філграстиму для пацієнтів з мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлолейкозом не встановлені, тому філграстим не показаний для використання за таких обставин. З особливою увагою слід проводити диференційну діагностику гострого мієлолейкозу і бластної трансформації хронічного мієлолейкозу.

Гострий мієлолейкоз

Зважаючи, що дані з безпеки та ефективності використання філграстиму пацієнтам із вторинним гострим мієлоцитарним лейкозом обмежені, лікарський засіб слід призначати з обережністю.

Безпеку та ефективність використання філграстиму пацієнтам віком до 55 років із вперше виявленим гострим мієлоцитарним лейкозом та сприятливими цитогенетичними факторами [t(8;21), t(15;17), та inv(16)] не встановлено.

Тромбоцитопенія

У пацієнтів, які отримують філграстим, зареєстровано випадки тромбоцитопенії. Слід ретельно контролювати кількість тромбоцитів, особливо впродовж перших декількох тижнів терапії філграстимом. Пацієнтам із тяжкою хронічною нейтропенією у разі розвитку тромбоцитопенії, тобто стійкого зменшення кількості тромбоцитів до рівня < 100 × 10⁹/л, подальшу терапію із застосуванням філграстиму слід тимчасово припинити або знизити його дозу.

Лейкоцитоз

У менше ніж 5 % пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували добову дозу філграстиму вище 0,3 млн ОД/кг (3 мкг/кг/добу), кількість лейкоцитів становила 100 × 10⁹/л або більше. Немає відомостей щодо будь-яких побічних реакцій, безпосередньо зумовлених розвитком лейкоцитозу такого ступеня тяжкості. Однак, враховуючи можливий ризик, пов’язаний із тяжким лейкоцитозом, у період лікування філграстимом потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів. Якщо кількість лейкоцитів перевищує 50 × 10⁹/л після досягнення очікуваного мінімального рівня, терапію лікарським засобом слід негайно припинити. Під час використання філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові (КППК), якщо кількість лейкоцитів збільшується до > 70 × 10⁹/л, потрібно зменшити дозу або припинити лікування лікарським засобом.

Імуногенність

Усі терапевтичні білки мають потенціал до імуногенності. Однак ризик вироблення антитіл до філграстиму є низьким. Зв’язування антитіл відбувається очікувано, як і в разі використання інших біологічних лікарських засобів. Проте на сьогодні їхню нейтралізуючу дію не доведено.

Аортит

Повідомлялося про випадки виникнення аортиту після використання Г-КСФ в здорових донорів і пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Симптоми включали підвищення температури тіла, біль у животі, нездужання, біль у спині та підвищення рівня маркерів запалення (наприклад, С-реактивний білок і кількість лейкоцитів). У більшості випадків аортит діагностували КТ-скануванням і зазвичай він зникав після відміни Г-КСФ (див. розділ «Побічні реакції»).

Особливі попередження та застереження, пов’язані з супутніми захворюваннями

Особливі заходи безпеки для пацієнтів із серпоподібноклітинною аномалією еритроцитів та серпоподібноклітинною анемією

У пацієнтів із серпоподібноклітинною аномалією еритроцитів або серпоподібноклітинною анемією на фоні використання філграстиму спостерігалися випадки серпоподібноклітинного кризу, у деяких випадках смертельні. Тому хворим із серпоподібноклітинною аномалією еритроцитів або серпоподібноклітинною анемією філграстим слід призначати з обережністю.

Остеопороз

Пацієнтам із супутнім остеопорозом, які отримують безперервну терапію філграстимом протягом більше ніж 6 місяців, показано контроль мінеральної щільності кісткової тканини.

Особливі заходи безпеки для пацієнтів з онкологічними захворюваннями

Філграстим не рекомендовано використовувати для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії за межі прийнятої схеми лікування.

Ризики, пов’язані з підвищенням дози хіміотерапії

З особливою обережністю потрібно використовувати лікарський засіб пацієнтам, які отримують високодозову хіміотерапію, оскільки у таких випадках результативність лікування пухлин не встановлена, а високі дози хіміотерапевтичних лікарських засобів можуть спричинити більш виражену токсичність із розвитком серцевих, легеневих, неврологічних і дерматологічних реакцій (див. інструкцію для медичного використання відповідного хіміотерапевтичного лікарського засобу).

Вплив хіміотерапії на еритроцити та тромбоцити

Монотерапія філграстимом не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. При застосуванні більш високих доз хіміотерапевтичних лікарських засобів (наприклад повних доз відповідно до призначених схем) виникає великий ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії. У таких випадках рекомендовано регулярно контролювати такі показники клінічного аналізу крові, як кількість тромбоцитів і гематокрит. Слід дотримуватися особливої з обережністюсті при застосуванні однокомпонентних або комбінованих хіміотерапевтичних лікарських засобів, які можуть викликати тяжку тромбоцитопенію.

Використання клітин-попередників периферичної крові, мобілізованих за допомогою філграстиму, дає змогу зменшити тяжкість і тривалість тромбоцитопенії, після мієлосупресивної або мієлоаблативної хіміотерапії.

Мієлодиспластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз у хворих на рак молочної залози та легенів

У післяреєстраційному спостережувальному дослідженні мієлодиспластичний синдром (МДС) та гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) були пов’язані із застосуванням пегфілграстиму, альтернативного лікарського засобу гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (Г-КСФ), у поєднанні з хіміотерапією та/або променевою терапією у пацієнтів з раком молочної залози та легенів. Аналогічний зв’язок між застосуванням філграстиму та МДС/ГМЛ не спостерігався. Проте у пацієнтів з раком молочної залози та пацієнтів з раком легенів слід контролювати наявність ознак та симптомів МДС/ГМЛ.

Інші спеціальні застереження

Дія філграстиму у пацієнтів із суттєво зниженою кількістю мієлоїдних клітин-попередників не вивчалася. Філграстим підвищує кількість нейтрофілів шляхом впливу, перш за все, на клітини-попередники нейтрофілів. Тому у пацієнтів зі зниженою кількістю клітин-попередників нейтрофілів (наприклад, у результаті інтенсивної променевої терапії або хіміотерапії або унаслідок інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами) може бути зменшена відповідь на використання лікарського засобу.

У пацієнтів, які перенесли високодозову хіміотерапію з подальшою трансплантацією, відзначалися поодинокі випадки судинних захворювань, включаючи венооклюзивну хворобу та порушення водного обміну.

Повідомлялося про розвиток реакції «трансплантат проти хазяїна» з летальним наслідком у хворих, які отримували Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції» і «Фармакодинаміка»).

Посилення гемопоезу в кістковому мозку у відповідь на терапію факторами росту призводило до появи минущих патологічних змін, що виявляються при остеосцинтиграфії. Це слід враховувати при інтерпретації зображень результатів сканування кісток.

Особливі заходи безпеки для пацієнтів, яким проводиться мобілізація клітин-попередників периферичної крові

Мобілізація

Проспективні рандомізовані порівняльні дослідження двох рекомендованих методів мобілізації (лише філграстим або філграстим у комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) за участю однакових груп пацієнтів не проводилися. Індивідуальні особливості пацієнтів у різних дослідженнях та ступінь розходження результатів лабораторного визначення кількості CD34⁺ клітин ускладнюють пряме порівняння даних цих досліджень. Тому рекомендувати оптимальний метод досить складно. Вибір методу мобілізації має залежати від загальних цілей лікування у кожному індивідуальному разі.

Використання цитотоксичних лікарських засобів в анамнезі

У пацієнтів, яким раніше проводили високоінтенсивну мієлосупресивну хіміотерапію, може спостерігатися недостатня мобілізація клітин-попередників периферичної крові для досягнення мінімального рекомендованого рівня клітин (≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ клітин/кг) або знижена швидкість відновлення кількості тромбоцитів.

Деякі цитотоксичні лікарські засоби мають підвищений токсичний вплив на клітини-попередники гемопоезу і можуть негативно впливати на їхню мобілізацію. Тривале використання таких лікарських засобів, як мелфалан, кармустин та карбоплатин, до початку запланованої мобілізації клітин-попередників може зменшувати результативність процедури. Однак використання мелфалану, карбоплатину або кармустину разом з філграстимом сприяє мобілізації клітин-попередників крові. У разі потреби трансплантації клітин-попередників периферичної крові мобілізацію стовбурових клітин рекомендовано запланувати на початку курсу лікування пацієнта. Перед початком високодозової терапії слід звертати особливу увагу на кількість мобілізованих клітин-попередників. Якщо результати мобілізації не відповідають вищезазначеним критеріям, потрібно розглянути альтернативні варіанти лікування, які не вимагають використання клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих клітин-попередників

Під час оцінки кількості мобілізованих клітин-попередників у пацієнтів, які отримували філграстим, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості CD34⁺ клітин відрізняються залежно від застосованої методології визначення, отже, слід з обережністю інтерпретувати результати кількості клітин, які ґрунтуються на дослідженнях, проведених в інших лабораторіях.

Результати статистичного аналізу взаємозв’язку кількості введених CD34⁺ клітин та швидкості нормалізації кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії свідчать про складну, але постійну залежність.

Рекомендація щодо мінімальної кількості мобілізованих клітин на рівні ≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ клітин/кг ґрунтується на опублікованих даних про досвід належного відновлення гематологічних показників. Якщо кількість клітин перевищує мінімальний рівень, спостерігається швидша нормалізація; при рівні, меншому за рекомендований, відновлення протікає повільніше.

Особливі заходи безпеки для здорових донорів, яким проводиться мобілізація клітин-попередників периферичної крові

Мобілізація клітин-попередників периферичної крові не забезпечує прямої клінічної користі для здорових донорів і повинна розглядатись лише як алогенна трансплантація стовбурових клітин.

Донори, яким проводять мобілізацію клітин-попередників периферичної крові, повинні відповідати стандартним вимогам за клінічними показниками та лабораторними критеріями, що висуваються для донорів стовбурових клітин. Особливу увагу слід приділяти гематологічним показникам та наявності інфекційних захворювань.

Безпеку та ефективність використання філграстиму здоровим донорам віком до 16 років та від 60 років не оцінювали.

Транзиторна тромбоцитопенія (тромбоцити < 100 × 10⁹/л) після введення філграстиму та лейкаферезу була зафіксована у 35 % досліджуваних пацієнтів. При цьому було два випадки зниження тромбоцитів до рівня 50 × 10⁹/л, що пов’язували з проведенням процедури лейкаферезу.

У разі потрібності проведення більше однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід приділяти донорам, кількість тромбоцитів у яких до початку лейкаферезу становить < 100 × 10⁹/л. Загалом, якщо кількість тромбоцитів становить < 75 × 10⁹/л, проведення лейкаферезу не рекомендовано при призначенні антикоагулянтів та діагностованих порушеннях гемостазу.

Стан донорів, які отримують Г-КСФ для мобілізації клітин-попередників периферичної крові, слід відстежувати до нормалізації гематологічних показників.

Особливі заходи безпеки для реципієнтів алогенних клітин-попередників периферичної крові, мобілізованих за допомогою філграстиму

Поточні дані свідчать, що імунологічній взаємодії алогенних клітин-попередників периферичної крові з організмом реципієнта властивий більший ступінь розвитку гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна» порівняно з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі заходи безпеки для пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією

Філграстим не рекомендовано використовувати пацієнтам із тяжкою формою вродженої нейтропенії, які мають лейкоз або ознаки розвитку лейкозу.

Кількість клітин крові

Можливі інші зміни кількості клітин крові, включаючи анемію і тимчасове підвищення кількості мієлоїдних клітин-попередників, які вимагають її ретельного контролю.

Трансформація в лейкоз або мієлодиспластичний синдром

Особлива увага необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб відрізнити цей стан від інших гематологічних порушень, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. Перед початком лікування потрібно провести розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули та підрахунком кількості тромбоцитів, а також оцінити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

У пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які брали участь у клінічних дослідженнях результатів використання філграстиму, спостерігалася низька частота виникнення мієлодиспластичного синдрому чи лейкозу (приблизно 3 %). Ці розлади спостерігалися лише у пацієнтів із вродженою нейтропенією. Мієлодиспластичний синдром та лейкоз є звичайними ускладненнями цього захворювання і не мають доведеного зв’язку із застосуванням філграстиму. Приблизно у 12 % пацієнтів без цитогенетичних порушень до початку терапії за результатами подальших аналізів спостерігалися відхилення, включаючи моносомію 7. На сьогодні невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграстиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, мієлодиспластичного синдрому або трансформації хвороби у лейкоз. Таким пацієнтам рекомендовано регулярно (приблизно кожні 12 місяців) проводити морфологічне та цитогенетичне обстеження кісткового мозку.

Інші спеціальні застереження

Слід виключити інші причини виникнення тимчасової нейтропенії, наприклад вірусні інфекції.

У незначної кількості пацієнтів зафіксовано випадки гематурії або протеїнурії. Для контролю цих явищ слід регулярно проводити аналіз сечі.

Безпека та ефективність використання лікарського засобу новонародженим та пацієнтам з аутоімунною нейтропенією не встановлені.

Особливі заходи безпеки для ВІЛ-інфікованих пацієнтів

Кількість клітин крові

Рекомендовано ретельно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо впродовж перших декількох тижнів терапії філграстимом. У деяких пацієнтів можлива дуже швидка відповідь на початкову дозу філграстиму із суттєвим збільшенням кількості нейтрофілів. Протягом перших 2‒3 днів використання філграстиму абсолютну кількість нейтрофілів рекомендовано контролювати щоденно. Надалі впродовж перших двох тижнів абсолютну кількість нейтрофілів слід визначати щонайменше 2 рази на тиждень, потім ‒ 1 раз на тиждень чи 1 раз на 2 тижні під час підтримуючої терапії. Під час переривчастого введення дози філграстиму 30 млн ОД (300 мкг)/добу у пацієнтів можливі значні коливання показників абсолютної кількості нейтрофілів через деякий час. Зразки крові для визначення мінімального рівня абсолютної кількості нейтрофілів рекомендовано відбирати безпосередньо перед введенням запланованої дози філграстиму.

Ризики, пов’язані із застосуванням високих доз мієлосупресивних лікарських засобів

Монотерапія філграстимом не запобігає розвитку тромбоцитопенії і анемії, зумовлених мієлосупресивною хіміотерапією. Унаслідок отримання хіміопрепаратів у більших дозах або використання більшої кількості таких лікарських засобів у комбінації з філграстимом ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендовано регулярно контролювати показники аналізу крові (див. вище).

Інфекції та злоякісні новоутворення, що спричиняють мієлосупресію

Нейтропенія може виникати унаслідок інфільтрації кісткового мозку збудниками опортуністичних інфекцій, таких як, наприклад, бактерії групи Mycobacterium avium, або унаслідок злоякісних новоутворювань, таких як лімфома. У разі діагностування пацієнтам інфекційних захворювань або злоякісних новоутворень, що уражають кістковий мозок, на додаток до філграстиму для лікування нейтропенії слід призначити відповідну терапію діагностованих захворювань. Ефективність використання філграстиму для лікуванні нейтропенії, зумовленої інфекціями, що уражають кістковий мозок, або злоякісними новоутвореннями, не встановлена.

Всі пацієнти

Кожен попередньо наповнений шприц оснащено голкою з ковпачком, який містить епоксипрен — похідну речовину натурального латексу, що може торкатися голки. Нівестим містить сорбіт (Е 420). Лікарський засіб не рекомендовано призначати пацієнтам зі спадковою непереносимістю фруктози (СНФ), якщо це не є критичною необхідністю.

Дітям віком до 2 років ще може бути не встановлено діагноз СНФ. Введення внутрішньовенно лікарських засобів, які містять сорбітол/фруктозу, може бути загрозливим для життя, тому їх використання протипоказано цій популяції, за винятком випадків клінічної потрібності та відсутності альтернатив.

До використання цього лікарського засобу слід брати до уваги симптоми СНФ в анамнезі пацієнта.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на 0,6 мг/мл або 0,96 мг/мл дози та вважається практично безнатрієвим лікарським засобом.

Вагітність. Дані щодо використання філграстиму вагітним жінкам обмежені або зовсім відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність лікарського засобу. Підвищена частота втрати ембріонів спостерігалася у кролів при високій кратності клінічної експозиції та за наявності токсичності для самки. Існують повідомлення, що філграстим здатний проникати через плацентарний бар’єр. Філграстим не рекомендовано використовувати під час вагітності.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає філграстим або його метаболіти у грудне молоко. Ризики для новонароджених та грудних дітей виключити не можна. Рішення про припинення годування груддю або переривання/припинення терапії філграстимом потрібно приймати з урахуванням користі годування груддю для дитини та користі лікування для жінки.

Фертильність. Філграстим не впливав на репродуктивну функцію або фертильність самців і самок щурів.

Філграстим може мати незначний вплив на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами. Після введення філграстиму може виникнути запаморочення (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапію філграстимом потрібно проводити лише у спеціальних лікувальних закладах із необхідним діагностичним обладнанням лікарями із достатнім досвідом роботи у гематології, застосуванні Г-КСФ. Процедури мобілізації та аферезу клітин потрібно проводити у спеціальних лікувальних закладах, спеціалістами з достатнім досвідом роботи у цій галузі та з можливістю належного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.

Нівестим у разі інфузійного введення розводять 5 % розчином глюкози (50 мг/мл) для інфузій.

Не рекомендовано розводити до концентрації менше 0,2 млн ОД (2 мкг)/ мл.

До використання розчин лікарського засобу слід візуально оглянути. Допускається використання лише прозорого розчину, що не містить часток.

Якщо для лікування пацієнтів Нівестим розводиться до концентрації менше 1,5 млн ОД (15 мкг)/мл, до розчину слід додати людський сироватковий альбумін в такій кількості, щоб кінцева концентрація становила 2 мг/мл. Наприклад, при розведенні загальної дози філграстиму менше 30 млн ОД (300 мкг) до остаточного об’єму розчину 20 мл слід додати 0,2 мл 20 % розчину людського альбуміну.

Нівестим не містить консервантів. Тому через можливий ризик мікробної контамінації шприци Нівестиму призначені виключно для одноразового використання. Після використання шприц із залишком розчину утилізують.

При розведенні 5 % розчином глюкози (50 мг/мл) для інфузій філграстим є сумісним зі склом та різноманітним пластиком, включаючи полівінілхлорид, поліолефін (кополімер поліпропілену та поліетилену) та поліпропілен.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину для інфузій становить 24 години при температурі 2‒8 °C. З мікробіологічної точки зору розчин слід використати негайно. Якщо лікарський засіб не був введений одразу після розведення, час та умови зберігання розведеного розчину є відповідальністю медичного працівника та зазвичай становлять не більше 24 годин при температурі 2‒8 °C, якщо тільки розведення не було виконано у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Інтенсивна хіміотерапія цитотоксичними лікарськими засобами

Рекомендована добова доза філграстиму становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг маси тіла/добу. Першу дозу лікарського засобу слід вводити не раніше ніж через 24 години після курсу цитотоксичної хіміотерапії. У рандомізованих клінічних дослідженнях використовували дозу 230 мкг/м²/добу (4,0–8,4 мкг/кг маси тіла/добу) із підшкірним введенням.

Філграстим використовують щоденно, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум та не відновиться до нормальних значень. Після інтенсивної хіміотерапії солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу тривалість лікування до досягнення зазначених критеріїв перебуває в межах 14 днів. Після індукційної і консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може значно збільшуватися (до 38 днів) залежно від виду, дози та схеми призначеної цитотоксичної хіміотерапії.

У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, через 1–2 доби після початку використання філграстиму зазвичай спостерігається транзиторне збільшення кількості нейтрофілів. Однак для досягнення стійкої терапевтичної відповіді потрібно продовжувати терапію, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум та не відновиться до нормальних значень. Не рекомендовано передчасно припиняти використання філграстиму, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум.

Спосіб застосування

Філграстим використовують щоденно у вигляді підшкірних ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій разом із 5 % розчином глюкози для інфузій (50 мг/мл) протягом 30 хвилин (процедура розведення описана вище). У більшості випадків рекомендовано надавати перевагу підшкірному способу введення. Дослідження використання разової дози філграстиму показало, що при внутрішньовенному введенні можливе скорочення тривалості дії лікарського засобу. Клінічна значущість цих даних для багаторазового введення лікарського засобу невідома. Спосіб введення слід обирати залежно від особливостей кожного клінічного випадку.

Пацієнти, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку

Дози

Рекомендована початкова доза філграстиму становить 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу. Першу дозу філграстиму слід вводити не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії та не раніше ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.

Після досягнення мінімального рівня нейтрофілів добову дозу філграстиму слід коригувати залежно від реакції нейтрофілів:

Спосіб застосування

Філграстим можна вводити у вигляді 30-хвилинної або 24-годинної внутрішньовенної інфузії, а також безперервної 24-годинної підшкірної інфузії. Філграстим потрібно розводити у 20 мл 5 % розчину глюкози для інфузій (50 мг/мл).

Мобілізація клітин-попередників периферичної крові (КППК) у пацієнтів, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансплантацією периферичних клітин-попередників крові

Дози

Рекомендована доза філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові при застосуванні як монотерапії становить 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу протягом 5‒7 днів поспіль. Зазвичай достатньо одного або двох сеансів лейкаферезу на 5-й та 6-й день лікування. В деяких випадках проводять додаткові сеанси лейкаферезу. Не рекомендовано змінювати дозу лікарського засобу до завершення останнього сеансу лейкаферезу.

Рекомендована доза філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові після мієлосупресивної хіміотерапії становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу, яку використовують з першого дня після завершення курсу хіміотерапії і доти, доки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум та не відновиться до нормальних значень. Лейкаферез виконують у період, коли абсолютна кількість нейтрофілів зростає від < 0,5 × 10⁹/л до > 5,0 × 10⁹/л. Пацієнтам, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, зазвичай достатньо одного сеансу лейкаферезу. В інших випадках проводять додаткові сеанси лейкаферезу.

Спосіб застосування

Використання філграстиму як монотерапії для мобілізації клітин-попередників периферичної крові: філграстим можна вводити у вигляді 24-годинної підшкірної безперервної інфузії або підшкірної ін’єкції. Для інфузії лікарський засіб потрібно розводити у 20 мл 5 % розчину глюкози для інфузій (50 мг/мл).

Використання філграстиму для мобілізації клітин-попередників периферичної крові після мієлосупресивної хіміотерапії: філграстим вводять у вигляді підшкірної ін’єкції.

Мобілізація клітин-попередників периферичної крові у здорових донорів перед алогенною трансплантацією клітин-попередників периферичної крові.

Дози

Для мобілізації клітин-попередників периферичної крові у здорових донорів філграстим використовують у дозі 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу протягом 4‒5 днів поспіль. Щоб зібрати 4 × 10⁶ CD34⁺ клітин/кг маси тіла реципієнта, лейкаферез починають на 5-й день терапії і, якщо потрібно, продовжують до 6-го дня.

Спосіб застосування

Філграстим вводять у вигляді підшкірної ін’єкції.

Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів та зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією ‒ вродженою, періодичною або ідіопатичною

Дози

Вроджена нейтропенія: рекомендована початкова доза становить 1,2 млн ОД (12 мкг)/кг/добу у вигляді разової дози або розділених доз.

Ідіопатична або періодична нейтропенія: рекомендована початкова доза становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу у вигляді разової дози або розділених доз.

Коригування дози: філграстим вводять щоденно у вигляді підшкірної ін’єкції до досягнення і стабільного перевищення кількості нейтрофілів 1,5 × 10⁹/л. Після отримання відповіді визначають мінімальну ефективну дозу лікарського засобу для підтримання досягнутого рівня. Для підтримання належної кількості нейтрофілів рекомендовано довгострокове щоденне використання лікарського засобу. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити вдвічі залежно від ефективності терапії. Надалі кожні 1–2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримання середньої кількості нейтрофілів у діапазоні від 1,5 × 10⁹/л до 10 × 10⁹/л. Для пацієнтів з тяжкими інфекціями можна використовувати пришвидшену схему підвищення дози. У клінічних дослідженнях 97 % пацієнтів демонстрували повну відповідь при застосуванні доз ≤ 24 мкг/кг/добу. Безпека довготривалого використання доз філграстиму вище 24 мкг/кг/добу для пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією не встановлена.

Спосіб застосування

Вроджена, ідіопатична або періодична нейтропенія: філграстим вводять у вигляді підшкірної ін’єкції.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Дози

Відновлення кількості нейтрофілів

Рекомендована початкова доза філграстиму становить 0,1 млн ОД (1 мкг)/кг/добу зі збільшенням до максимум 0,4 млн ОД (4 мкг)/кг/добу, терапію проводять до досягнення і підтримання нормальної кількості нейтрофілів (абсолютна кількість нейтрофілів > 2,0 × 10⁹/л). В клінічних дослідженнях при застосуванні таких доз терапевтичну відповідь отримували більше 90 % пацієнтів, які досягали відновлення кількості нейтрофілів в середньому за 2 доби.

Незначна кількості пацієнтів (менше 10 %) для відновлення кількості нейтрофілів потребувала дозу в межах до 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу.

Підтримання нормальної кількості нейтрофілів

Після відновлення кількості нейтрофілів визначають мінімальну ефективну дозу лікарського засобу для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендована початкова доза становить 30 млн ОД (300 мкг)/добу через день. Для підтримання кількості нейтрофілів на рівні > 2,0 × 10⁹/л надалі може бути потрібна індивідуальна корекція дози відповідно до показника абсолютної кількості нейтрофілів пацієнта. В клінічних дослідженнях доза 30 млн ОД (300 мкг) на добу від 1 до 7 днів на тиждень була достатньою для підтримання абсолютної кількості нейтрофілів в діапазоні > 2,0 × 10⁹/л з середньою частотою введення 3 рази на тиждень. Для підтримання абсолютної кількості нейтрофілів на рівні > 2,0 × 10⁹/л може бути потрібне довготривале використання лікарського засобу.

Спосіб застосування

Для відновлення кількості нейтрофілів та підтримання їхньої нормальної кількості філграстим вводять у вигляді підшкірної ін’єкції.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження філграстиму включали невелику кількість пацієнтів літнього віку. Спеціальні дослідження лікарського засобу у цій групі хворих не проводилися, тому спеціальні рекомендації з дозування філграстиму відсутні.

Ниркова або печінкова недостатність

Дослідження використання філграстиму пацієнтам з тяжкою недостатністю функції нирок або печінки показали, що профіль фармакокінетики та фармакодинаміки лікарського засобу у таких хворих відповідає показникам у пацієнтів, які не мають подібних розладів. Таким чином, ця група хворих не потребує коригування дози лікарського засобу.

Інформація про самостійне використання лікарського засобу пацієнтом

Цей розділ містить інформацію про те, як зробити собі ін’єкцію лікарського засобу Нівестим. Важливо, щоб ви не намагалися робити ін’єкцію самостійно, якщо ви не пройшли спеціальну підготовку у свого лікаря або медсестри. Також важливо, щоб ви утилізували шприц у контейнер для утилізації гострих предметів (захищений від проколів). Якщо ви не впевнені, чи робити собі ін’єкцію, або у вас є питання, будь ласка, зверніться за консультацією до свого лікаря або медсестри.

Як вводити собі лікарський засіб Нівестим?

Лікарський засіб Нівестим зазвичай вводять один раз на добу шляхом ін’єкції, як правило, в тканину, яка розташована безпосередньо під шкірою. Цей шлях використання відомий як підшкірна ін’єкція.

Навчившись робити ін’єкції самостійно, ви не будете змушені чекати вдома, коли прийде медсестра, чи кожен день ходити в лікарню або клініку для отримання ін’єкцій.

Вам потрібно буде робити ін’єкції приблизно в один і той же час щодня.

Найбільш придатними місцями для введення лікарського засобу є (див. рис. 1):

• передня поверхня стегон,
• живіт, за винятком ділянки навколо пупка.

Рис. 1

Краще міняти місце введення лікарського засобу щоразу при виконанні інʼєкції, щоб уникнути ризику виникнення болісних відчуттів в місці введення.

Обладнання, необхідне для введення

Щоб зробити собі підшкірну ін’єкцію, вам знадобляться:

• Новий попередньо наповнений шприц з лікарським засобом Нівестим.
• Контейнер для утилізації гострих предметів (захищений від проколів) для безпечної утилізації використаних шприців.
• Антисептичні серветки (за рекомендацією лікаря або медсестри).

Як зробити собі підшкірну ін’єкцію лікарського засобу Нівестим?

1. Намагайтеся робити самостійні ін’єкції приблизно в один і той же час щодня.

2. Дістаньте упаковку з попередньо наповненим шприцом з лікарським засобом Нівестим з холодильника.

3. Дістаньте блістер з попередньо наповненим шприцом з картонної пачки. Якщо в картонній пачці знаходяться блістери з більш ніж одним попередньо наповненим шприцом, відірвіть блістер, що містить один попередньо наповнений шприц, уздовж перфорованої частини і поверніть інші блістери з попередньо наповненими шприцами в картонну пачку, яку помістіть назад в холодильник.

4. Відкрийте блістер, що містить попередньо наповнений шприц, знявши кришку з блістера. Дістаньте попередньо наповнений шприц з блістера, тримаючи його за корпус (див. рис. 2).

• ;Не беріться за сірий ковпачок голки або шток поршня.

Рис. 2

Перевірте шприц, щоб переконатися, що захисна насадка голки закриває корпус попередньо наповненого шприца (див. рис. 3). Не насувайте захисну насадку голки на ковпачок голки перед ін’єкцією. Це може активувати або заблокувати захисну насадку голки. Якщо захисна насадка закриває голку, це означає, що вона була активована.

Переконайтеся, що розчин прозорий, безбарвний і практично не містить видимих часточок. Не оглядайте лікарський засіб через пластик запобіжного пристрою.

Перевірте дату на етикетці шприца, щоб переконатися, що термін придатності лікарського засобу не закінчився. Переконайтеся, що поряд з вами є контейнер для утилізації гострих предметів (захищений від проколів).

Дайте попередньо наповненому шприцу нагрітися до кімнатної температури (приблизно 25 °C). Це займе 15–30 хвилин.

• ;Не знімайте ковпачок з голки шприца, доки попередньо наповнений шприц не досягне кімнатної температури.
• ;Не струшуйте шприц.

Рис. 3

• Не використовуйте шприц із Нівестимом, якщо:

o Картонна пачка відкрита або пошкоджена.

o Захисна насадка голки відсутня, від’єднана або вже активована.

o Лікарський засіб каламутний або змінив колір, або містить часточки.

o Будь-яка частина попередньо наповненого шприца тріснула чи зламалася або будь-яка кількість рідини витекла зі шприца.

o Попередньо наповнений шприц упав. Попередньо наповнений шприц може бути зламаний, навіть якщо ви не бачите поломки.

o Ковпачок голки відсутній або прикріплений ненадійно.

o Закінчився термін придатності, вказаний на етикетці.

У всіх наведених вище випадках викиньте попередньо наповнений шприц і використовуйте новий.

5. Знайдіть зручне, добре освітлене робоче місце для проведення ін’єкції і перевірте призначену вам дозу.

6. Ретельно вимийте руки водою з милом.

7. Тримайте попередньо наповнений шприц за корпус захисної насадки голки так, щоб ковпачок голки був спрямований вгору.

• ;Не тримайте шприц за шток поршня, сам поршень або ковпачок голки.
• Ні в якому разі не тягніть поршень назад.
• ;Не знімайте ковпачок з голки попередньо наповненого шприца доти, доки ви не будете готові ввести лікарський засіб.

8. Зніміть ковпачок з голки шприца: тримаючи шприц за корпус, з обережністю, не прокручуючи, від’єднайте ковпачок рухом прямо від свого тіла (див. рис.4). Викиньте ковпачок голки. Не одягайте ковпачок на голку повторно. Не натискайте на поршень, не торкайтеся голки і не струшуйте шприц.

Рис. 4

9. Тепер шприц готовий до використання. Ви можете помітити невелику бульбашку повітря в шприці. Вам не обов’язково видаляти цю бульбашку повітря перед ін’єкцією. Введення розчину з бульбашкою повітря є нешкідливим.

10. Вирішіть, куди вводити Нівестим: знайдіть місце на передній частині живота або передній поверхні стегна. Кожен раз вибирайте інше місце для введення ін’єкції. Не обирайте ділянку, яка є чутливою, почервонілою, покритою синцями або шрамами. Очистіть ділянку шкіри антисептичною серветкою.

11. Прищипніть пальцями велику ділянку шкіри, з обережністю, щоб не торкатися очищеної ділянки.

12. Іншою рукою тримайте попередньо наповнений шприц так, як ви тримали б олівець. Швидким рухом, схожим на кидання дротика, введіть голку в шкіру приблизно під кутом 45˚, як показано на рисунку 5 нижче.

Рис. 5

13. Злегка потягніть поршень назад, щоб перевірити, чи не з’явилася в шприці кров. Якщо ви бачите кров всередині шприца, витягніть голку і знову введіть її в інше місце. Повільно опускайте поршень вниз доти, доки не буде введено весь вміст шприца.

14. Після введення розчину витягніть голку зі шкіри.

15. Переконайтеся, що захисна насадка закриває голку відповідно до наведених нижче інструкцій щодо активної або пасивної захисної насадки голки.

16. Не намагайтеся замінити ковпачок голки. Помістіть шприц у контейнер для утилізації гострих предметів (захищений від проколів).

• Зберігайте використані шприци в недоступному для дітей місці.
• ;Ніколи не викидайте використані шприци у побутові відходи.

Пам’ятайте

Більшість людей можуть навчитися робити собі підшкірні ін’єкції, але якщо ви відчуваєте великі труднощі, будь ласка, не бійтеся звернутися за допомогою і порадою до свого лікаря або медсестри.

Використання активної ультрабезпечної захисної насадки голки для лікарського засобу Нівестим, розчину для ін’єкцій або інфузій, 12 млн ОД (120 мкг)/0,2 мл

До попередньо наповненого шприца прикріплена активна ультрабезпечна захисна насадка для захисту від травм, спричинених уколом голки. Використовуючи попередньо наповнений шприц, тримайте руки за голкою.

1. Виконуйте ін’єкцію, використовуючи техніку, описану вище.

2. Після завершення ін’єкції посуньте захисну насадку голки вперед доти, доки голка не буде повністю закрита (пристрій «клацне» на місці) (див. рис. 6).

Рис. 6

Використання пасивної ультрабезпечної захисної насадки голки для лікарського засобу Нівестим, розчину для ін’єкцій або інфузій, 30 млн ОД (300 мкг)/ 0,5 мл, та Нівестим, розчину для ін’єкцій або інфузій, 48 млн ОД (480 мкг)/ 0,5 мл

До попередньо наповненого шприца прикріплена пасивна ультрабезпечна захисна насадка для захисту від травм, спричинених уколом голки. Використовуючи попередньо наповнений шприц, тримайте руки за голкою.

1. Виконуйте ін’єкцію, використовуючи техніку, описану вище.

2. Натискайте на поршень, тримаючись за фланець пальцем, поки не буде введена вся доза (див. рис. 7). Пасивна захисна насадка голки НЕ активується, поки не буде введена ВСЯ доза.

Рис. 7

3. Витягніть голку зі шкіри, потім відпустіть поршень, щоб шприц міг рухатися вгору, поки вся голка не буде закрита і не заблокується (рис. 8).

Рис. 8

Використання лікарського засобу дітям із тяжкою хронічною нейтропенією та онкологічними захворюваннями

У програмі клінічних досліджень тяжкої хронічної нейтропенії 65 % пацієнтів були віком до 18 років. Для цієї вікової групи хворих, що здебільшого включала дітей із вродженою нейтропенією, ефективність лікування була очевидною. Профілі безпеки лікарського засобу у дітей із тяжкою хронічною нейтропенією не відрізнялися.

Дані клінічних досліджень використання філграстиму дітям свідчать, що лікарський засіб має однакові показники безпеки та ефективності у дітей і дорослих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

Рекомендована доза для дітей і дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію, однакова.

Симптоми передозування філграстиму невідомі.

Через 1‒2 дні після відміни лікарського засобу кількість циркулюючих нейтрофілів зазвичай знижується на 50 %, а через 1–7 днів повертається до нормальних показників.

Огляд профілю безпеки

До найбільш серйозних побічних реакцій, які можуть виникнути у період лікування філграстимом, належать: анафілактична реакція, серйозні побічні реакції з боку дихальної системи (зокрема інтерстиціальна пневмонія та ГРДС), синдром підвищеної проникності капілярів, тяжка спленомегалія/ розрив селезінки, трансформація в лейкоз або мієлодиспластичний синдром у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, реакція «трансплантат проти хазяїна» у пацієнтів з алогенною трансплантацією кісткового мозку або трансплантацією клітин-попередників периферичної крові, а також серпоподібноклітинний криз у пацієнтів із серпоподібноклітинними аномаліями.

Найпоширеніші побічні реакції: пірексія, біль в органах опорно-рухового апарату (зокрема біль у кістках, спині, артралгія, міалгія, біль у кінцівках, м’язах, грудях, шиї), анемія, блювання та нудота. У клінічних випробуваннях 10 % пацієнтів з онкологічними захворюваннями мали м’язово-скелетний біль легкого або помірного ступеня тяжкості, а 3 % – тяжкий біль.

Огляд побічних реакцій

Нижче наведено побічні реакції, інформацію про які отримано з клінічних досліджень і спонтанних повідомлень.

У межах кожної групи за частотою побічні реакції наведено в порядку зменшення їхньої тяжкості. Такий розподіл демонструє різні профілі небажаних реакцій у представлених групах хворих.

За частотою побічні реакції поділяються на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000).

Інфекції та інвазії

Часто: сепсис, бронхіт, інфекції верхніх дихальних шляхів і сечовидільної системи.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи

Дуже часто: тромбоцитопенія, анемія^д.

Часто: спленомегалія^a, зниження рівня гемоглобіну^д.

Нечасто: лейкоцитоз^a.

Рідко: розрив селезінки^a, серпоподібноклітинна анемія з кризом, екстрамедулярний гемопоез.

Розлади з боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість, гіперчутливість до лікарського засобу^a, реакція «трансплантат проти хазяїна»^б.

Рідко: анафілактична реакція.

Розлади з боку травлення та метаболізму

Часто: зниження апетиту^д, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Нечасто: гіперурикемія, підвищення рівня сечової кислоти в крові.

Рідко: зниження рівня глюкози в крові, псевдоподагра^a (хондрокальциноз пірофосфату), порушення об’єму рідини.

Розлади з боку психіки

Часто: безсоння.

Розлади з боку нервової системи

Дуже часто: головний біль^а.

Часто: запаморочення, гіпоестезія, парестезія.

Розлади з боку серцево-судинної системи

Часто: артеріальна гіпертензія, гіпотонія.

Нечасто: венооклюзивна хвороба^г.

Рідко: синдром підвищеної проникності капілярів^a, аортит.

Розлади з боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні розлади

Часто: кровохаркання, задишка, кашель^a, орофарингеальний біль^a,д, носові кровотечі.

Нечасто: гострий респіраторний дистрес-синдром^a, дихальна недостатність^a, набряк легень^a, легеневі кровотечі, інтерстиціальні захворювання легень^a, легеневі інфільтрати^a, гіпоксія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея^a,д, блювання^a,д, нудота^a.

Часто: біль у ротовій порожнині^e, запори^д.

Розлади з боку гепатобіліарної системи

Часто: гепатомегалія, підвищення рівня лужної фосфатази в крові.

Нечасто: підвищення рівня аспартатамінотрансферази та гамма-глутамілтрансферази.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: алопеція^а.

Часто: висипання^a, еритема.

Нечасто: макуло-папульозне висипання.

Рідко: шкірний васкуліт^a, синдром Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз).

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже часто: кістково-м’язовий біль^в.

Часто: м’язові спазми.

Нечасто: остеопороз.

Рідко: зменшення щільності кісток, загострення ревматоїдного артриту.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи

Часто: дизурія, гематурія.

Нечасто: протеїнурія.

Рідко: гломерулонефрит, патологічні зміни в результатах аналізу сечі.

Загальні розлади та реакції в місці введення ін’єкції

Дуже часто: підвищена втомлюваність^a, запалення слизових оболонок^a, пірексія.

Часто: біль у грудях^a, біль^a, астенія^a, погане самопочуття^д, периферійний набряк^д.

Нечасто: реакція в місці ін’єкції.

Травми, отруєння й процедурні ускладнення

Часто: трансфузійна реакція^д.

^аДив. «Опис побічних реакцій».

^бЗареєстровано випадки реакції «трансплантат проти хазяїна» і летальні випадки в пацієнтів після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. «Опис побічних реакцій»).

^вВключає біль у кістках, спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, м’язово-скелетний біль, біль у грудях, шиї.

^гВипадки зафіксовано в період післяреєстраційного використання лікарського засобу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію кісткового мозку або мобілізацію периферичних клітин-попередників крові.

^дПобічні реакції з більшою частотою в пацієнтів, які отримували філграстим, порівняно з групою плацебо та пов’язані з наслідками наявного онкологічного захворювання або лікування цитотоксичною хіміотерапією.

Опис побічних реакцій

Гіперчутливість

Відмічалися реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію, висипання, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, задишку та гіпотензію, які розвивалися на початку або після терапії впродовж клінічних досліджень та в післяреєстраційний період використання лікарського засобу. У більшості випадків такі реакції виникали після внутрішньовенного введення лікарського засобу. Іноді симптоми реакцій поверталися після повторного призначення лікарського засобу, що свідчить про наявність причинно-наслідного зв’язку. У разі виникнення серйозних алергічних реакцій використання філграстиму слід повністю припинити.

Побічні реакції з боку дихальної системи

Упродовж клінічних досліджень та в післяреєстраційний період використання лікарського засобу спостерігалися небажані явища з боку легень, включаючи інтерстиціальні захворювання легень, набряк і легеневі інфільтрати. У деяких випадках ці ускладнення призводили до дихальної недостатності або гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС), які можуть мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості використання»).

Спленомегалія та розрив селезінки

Після введення філграстиму спостерігалися випадки спленомегалії та розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були смертельними (див. розділ «Особливості використання»).

Синдром підвищеної проникності капілярів

Випадки синдрому підвищеної проникності капілярів зафіксовано в пацієнтів після використання Г-КСФ. Ці випадки загалом виникали в пацієнтів з онкологічними захворюваннями, сепсисом, під час хіміотерапії або аферезу (див. розділ «Особливості використання»).

Шкірний васкуліт

Надходили повідомлення про випадки шкірного васкуліту у пацієнтів, які отримували філграстим. Механізм розвитку васкуліту в таких пацієнтів невідомий. Під час тривалого лікування шкірний васкуліт зареєстровано в 2 % пацієнтів із вродженою нейтропенією.

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (кількість лейкоцитів (білі клітини крові) > 50 × 10⁹/л) спостерігався в 41 % здорових донорів, а транзиторна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 100 × 10⁹/л) після отримання філграстиму та лейкаферезу — у 35 % донорів (див. розділ «Особливості використання»).

Синдром Світа

У пацієнтів, які отримували філграстим, зареєстровано випадки синдрому Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз).

Псевдоподагра

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями повідомлялось про псевдоподагру (хондрокальциноз пірофосфату).

Реакція «трансплантат проти хазяїна»

Повідомлялося про розвиток реакції «трансплантат проти хазяїна» з летальним наслідком у хворих, які отримували Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділи «Особливості використання» і «Фармакодинаміка»).

Діти

Дані клінічних досліджень використання філграстиму дітям свідчать, що лікарський засіб демонструє однакові показники безпеки та ефективності у дітей і дорослих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що вказує на відсутність вікових особливостей фармакокінетики філграстиму. Єдиною поширеною побічною реакцією у дітей був м’язово-скелетний біль, який не відрізнявся за проявами від такого у дорослих.

Наразі існує недостатня кількість даних для подальшої оцінки використання філграстиму дітям.

Інші особливі популяції

Літні пацієнти.

Відмінностей у безпеці та ефективності філграстиму в осіб віком понад 65 років порівняно з молодшими дорослими (віком від 18 років), які отримували цитотоксичну хіміотерапію, не виявлено; клінічна практика не виявила відмінностей у терапевтичній відповіді в цих двох вікових групах. Наразі існує недостатньо даних для оцінки використання філграстиму пацієнтам літнього віку за іншими затвердженими показаннями.

Діти з вродженою нейтропенією

У пацієнтів дитячого віку з тяжкою хронічною нейтропенією, які отримували філграстим протягом тривалого часу, зафіксовано випадки зменшення мінеральної щільності кісткової тканини та остеопорозу.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реєстрації лікарського засобу дуже важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення користі і ризиків, пов’язаних із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

30 місяців.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2‒8 °C в захищеному від світла місці.

Не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Випадкове заморожування тривалістю не більше 24 годин не впливає на стабільність лікарського засобу Нівестим. У такому разі шприци можна розморозити, а потім зберігати в холодильнику для їх подальшого використання. Якщо заморожування тривало понад 24 години або шприци заморожували більше одного разу, лікарський засіб Нівестим використовувати НЕ слід.

З метою його амбулаторного використання пацієнт може вилучити лікарський засіб з холодильника і зберігати його при кімнатній температурі (не вище 25 °C) впродовж одного періоду тривалістю до 15 днів у межах терміну придатності лікарського засобу. Лікарський засіб не рекомендовано повертати до холодильника у кінці цього періоду, його слід утилізувати.

Нівестим не рекомендовано розводити розчинами натрію хлориду.

Скло та пластик можуть поглинати розведений філграстим. Цього не відбувається при розведенні лікарського засобу у 5 % розчині глюкози.

Лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком зазначених у розділі «Спосіб використання та дози».

Для дозування по 12 млн ОД (120 мкг)/ 0,2 мл: по 0,2 мл у прозорому скляному шприці (І класу). По 1 шприцу об’ємом 1 мл у блістері в картонній пачці.

Для дозування по 30 млн ОД (300 мкг)/0,5 мл та 48 млн ОД (480 мкг)/0,5 мл: по 0,5 мл у прозорому скляному шприці (І класу). По 1 або 5 попередньо наповнених шприців об’ємом 1 мл у блістері в картонній пачці.

За рецептом.

Хоспіра Загреб д.о.о.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Прудніцке шосе 60, 10291 Пригір’є Брдовечко, Хорватія.