Нукала порошок для р-ну д/ін. по 100 мг №1 у флак.

діюча речовина: меполізумаб;

1 флакон містить меполізумабу 100 мг (100 мг/мл після відновлення);

допоміжні речовини: сахароза; натрію гідрофосфат, гептагідрат; полісорбат 80; кислота хлористоводнева.

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: однорідний ліофілізований порошок білого кольору у вигляді брикету. Після розчинення утворюється прозорий або опалесцентний безбарвний розчин або розчин блідо-жовтого або блідо-коричневого кольору.

Засоби, що використовують при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Інші засоби для системного використання при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів.

Код АТХ R03D Х09.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Меполізумаб – це гуманізоване моноклональне антитіло (IgG1, каппа), дія якого спрямована на інтерлейкін-5 (IL-5) людини з високою афінністю та специфічністю. IL-5 – це основний цитокін, відповідальний за ріст та диференціацію, накопичення, активацію та виживання еозинофілів. Меполізумаб пригнічує біологічну активність IL-5 з наномолярною активністю шляхом блокування зв’язування IL-5 із альфа-ланцюгом рецепторного комплексу IL-5, який експресується на поверхні клітин еозинофілів, тим самим пригнічуючи передачу сигналу IL-5 та зменшуючи утворення і виживання еозинофілів.

Фармакодинамічні ефекти

Тяжка еозинофільна астма

Після підшкірного введення дози меполізумабу 100 мг кожні 4 тижні протягом 32 тижнів рівень еозинофілів у крові знижувався з 290 (геометричне середнє значення на початку лікування) до 40 клітин/мкл на 32 тиждень (N = 182), що є зниженням на 84 % порівняно з плацебо.

Ця величина зниження рівня еозинофілів у крові зберігалася у пацієнтів з тяжкою еозинофільною астмою, що важко піддається лікуванню (n = 998), які отримували лікування в середньому протягом 2,8 року (діапазон від 4 тижнів до 4,5 року) під час відкритих розширених досліджень.

Такий ступінь зниження спостерігався протягом 4 тижнів лікування.

Імуногенність

З огляду на потенційно імуногенні властивості лікарських засобів на основі білків та пептидів, у пацієнтів можуть утворюватися антитіла до меполізумабу в результаті лікування. Під час плацебо-контрольованих випробувань у 15 з 260 (6 %) учасників, які одержували 100 мг лікарського засобу підшкірно, утворювалися антитіла до меполізумабу після одержання принаймні однієї його дози.

Профіль імуногенності меполізумабу у пацієнтів з тяжкою еозинофільною астмою, що важко піддається лікуванню (n = 998), які отримували лікування в середньому протягом 2,8 року (діапазон від 4 тижнів до 4,5 року) під час відкритих розширених досліджень, був подібним до профілю, що спостерігався в плацебо-контрольованих дослідженнях.

Нейтралізуючі антитіла були виявлені у одного учасника. Антитіла до меполізумабу не виявляли значного впливу на фармакокінетику та фармакодинаміку меполізумабу у більшості пацієнтів; кореляція між титрами антитіл та змінами рівня еозинофілів у крові також була відсутня.

Фармакокінетика.

Після підшкірного введення пацієнтам з астмою меполізумаб характеризувався приблизно пропорційно залежним від дози фармакокінетичним профілем у діапазоні доз від 12,5 мг до 250 мг.

Абсорбція.

Після підшкірного введення здоровим добровольцям або пацієнтам з астмою меполізумаб всмоктувався повільно: середній час до досягнення максимальної концентрації у плазмі (T_max) варіювався від 4 до 8 днів.

Після одноразового підшкірного введення у живіт, стегно або плече абсолютна біодоступність меполізумабу у здорових добровольців складала 64 %, 71 % та 75 % відповідно. У пацієнтів з астмою абсолютна біодоступність меполізумабу, підшкірно введеного у руку, варіювалася у діапазоні 74–80 %. Після багатократного підшкірного введення кожні 4 тижні спостерігається приблизно двократне підвищення накопичення у рівноважному стані.

Розподіл.

Після одноразового внутрішньовенного введення пацієнтам з астмою середній об’єм розподілу меполізумабу в організмі становить від 55 до 85 мл/кг.

Біотрансформація.

Меполізумаб – це гуманізоване моноклональне антитіло IgG1, що розщеплюється протеолітичними ферментами, які широко розподіляються в організмі, не обмежуючись тканиною печінки.

Виведення.

Після одноразового внутрішньовенного введення пацієнтам з астмою середній системний кліренс (CL) варіювався від 1,9 до 3,3 мл/добу/кг, а середній кінцевий період напіввиведення дорівнював приблизно 20 діб. Після підшкірного введення меполізумабу середній кінцевий період напіввиведення (t_1/2) варіював у межах 16–22 діб. Фармакокінетичний аналіз популяції визначив, що системний кліренс меполізумабу становить 3,1 мл/добу/кг.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (> 65 років).

За результатами усіх клінічних досліджень (N = 90) були зібрані обмежені фармакокінетичні дані для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років). Однак популяційний аналіз фармакокінетики не виявив свідчень впливу віку пацієнта на фармакокінетику меполізумабу у віковому діапазоні від 12 до 82 років.

Порушення функції нирок.

Формальні дослідження впливу порушення функції нирок на фармакокінетику меполізумабу не проводились. За даними популяційних аналізів фармакокінетики пацієнти з кліренсом креатиніну 50–80 мл/хв не потребують корекції доз. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 50 мл/хв обмежені.

Порушення функції печінки.

Формальні дослідження впливу порушення функції печінки на фармакокінетику меполізумабу не проводились. Оскільки меполізумаб розщеплюється широко розподіленими в організмі протеолітичними ферментами, місцезнаходження яких не обмежується тканиною печінки, малоймовірно, щоб зміни функції печінки мали будь-який вплив на виведення меполізумабу.

Діти

Тяжка еозинофільна астма

Наявні фармакокінетичні дані для дитячої популяції є обмеженими (59 пацієнтів з еозинофільним езофагітом, 55 пацієнтів з тяжкою астмою). Фармакокінетику внутрішньовенно введеного меполізумабу оцінювали шляхом популяційного аналізу фармакокінетики у дослідженні за участю дітей віком 2–17 років з еозинофільним езофагітом. Фармакокінетика у дітей значно не відрізнялася від такої у дорослих з урахуванням маси тіла. Фармакокінетика меполізумабу у підлітків з тяжкою еозинофільною астмою, включених у дослідження фази 3, збігалася із фармакокінетикою у дорослих (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Лікарський засіб Нукала призначений як допоміжний засіб для лікування тяжкої еозинофільної астми, яка важко піддається лікуванню, у дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Лікарський засіб Нукала не містить консервантів, тому розведення має здійснюватися в асептичних умовах.

З мікробіологічної точки зору, якщо метод розчинення не виключає ризику мікробної контамінації, лікарський засіб має бути використаний негайно. Якщо цієї вимоги не дотримано, відповідальність за термін та умови зберігання у процесі використання несе користувач.

Дослідження взаємодії не проводилися.

Ферменти системи цитохрому P450, ефлюксні насоси та механізми зв’язування з білками не задіяні у кліренсі меполізумабу. Показано, що підвищені рівні прозапальних цитокінів (наприклад IL-6) за рахунок взаємодії з їхніми відповідними рецепторами на гепатоцитах пригнічують утворення ферментів CYP450 та переносників лікарських засобів; проте підвищення рівнів системних прозапальних маркерів у пацієнтів з тяжкою астмою є мінімальним і свідчення на користь експресії інтерлейкінових (IL-5) рецепторів альфа на гепатоцитах відсутні. Тому ймовірність лікарських взаємодій з меполізумабом вважається низькою.

Відстеження

З метою покращення відстеження біологічних лікарських засобів назву та номер серії введеного лікарського засобу слід чітко записати в амбулаторну карту або історію хвороби пацієнта.

Загострення астми

Лікарський засіб Нукала не рекомендовано використовувати для лікування загострень астми.

У процесі лікування можуть бути небажані явища, пов’язані з астмою, або загострення астми. Пацієнтів потрібно проінструктувати про необхідність звертатися до лікаря за консультацією у разі, якщо астма залишається неконтрольованою або стан погіршується після початку лікування.

Кортикостероїди

Не рекомендовано раптово припиняти використання кортикостероїдів після початку лікування лікарським засобом Нукала. Зменшувати дозу кортикостероїдів, якщо це потрібно, слід поступово та під наглядом лікаря.

Гіперчутливість та реакції, пов’язані з процедурою введення

Після використання лікарського засобу Нукала спостерігалися гострі та відстрочені системні реакції, зокрема реакції гіперчутливості (наприклад анафілаксія, кропив’янка, ангіоневротичний набряк, шкірний висип, бронхоспазм, гіпотензія). Ці реакції, як правило, виникають через декілька годин після введення, але іноді їх початок є відстроченим (зазвичай на декілька днів). Ці реакції можуть виникнути вперше навіть після довгострокового лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Паразитарні інфекції

Еозинофіли можуть брати участь у імунологічній реакції на деякі глистні інфекції. Пацієнти з наявністю глистних інфекцій мають пройти лікування перед тим, як розпочинати використання лікарського засобу. Якщо пацієнти інфікуються у період лікування лікарським засобом Нукала та не реагують на лікування засобами проти глистів, слід зважити доцільність тимчасового припинення терапії лікарським засобом Нукала.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу 100 мг, тобто практично не містить натрію.

Вагітність. Існує обмежена кількість даних (менш ніж 300 результатів вагітності) використання меполізумабу вагітним жінкам.

Меполізумаб проникає крізь плацентарний бар’єр у мавп. Дослідження на тваринах не свідчать на користь репродуктивної токсичності лікарського засобу. Здатність лікарського засобу завдавати шкоди плоду людини невідома.

З метою профілактики бажано уникати використання лікарського засобу Нукала під час вагітності. Доцільність введення лікарського засобу Нукала вагітним жінкам слід розглядати лише тоді, коли очікувана користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю. Дані стосовно проникнення меполізумабу у грудне молоко людини відсутні. Проте меполізумаб проникав у молоко яванських макак у концентраціях, які становили менш ніж 0,5 % тих, які виявлялися у плазмі.

Слід прийняти рішення щодо припинення годування груддю або припинення терапії лікарським засобом Нукала з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі терапії для жінки.

Фертильність. Відсутні дані про вплив лікарського засобу на репродуктивну функцію людини. Дослідження на тваринах не виявили небажаного впливу лікування анти-IL5 лікарськими засобами на репродуктивну функцію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Нукала не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Лікарський засіб Нукала повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування тяжкої еозинофільної астми, що важко піддається лікуванню.

Дози

Дорослі

Рекомендована доза меполізумабу – 100 мг, її вводять підшкірно один раз на 4 тижні.

Лікарський засіб Нукала призначений для довгострокового лікування. Потребу у продовженні лікування слід переглядати принаймні щороку і визначати згідно з оцінкою лікарем тяжкості хвороби та рівня контролю загострень.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції нирок та печінки

Пацієнтам з порушенням функцій нирок та печінки корекція дози не потрібна.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Нукала призначений лише для підшкірного введення і має вводитися медичним працівником. Його можна вводити у плече, стегно або живіт.

Перед введенням порошок потрібно розчинити, а одержаний розчин – використати негайно.

Кожен флакон лікарського засобу потрібно використовувати для одного пацієнта, а будь-які залишки лікарського засобу у флаконі слід викинути.

Інструкції з розведення

1. Розчиніть вміст флакона у 1,2 мл стерильної води для ін’єкцій, бажано використовуючи шприц на 2–3 мл та голку калібру 21G. Струмінь стерильної води має бути спрямований вертикально, у центр ліофілізату. Під час розчинення дайте вмісту флакона відстоятися при кімнатній температурі, з обережністю обертаючи флакон протягом 10 секунд круговими рухами з 15-секундними інтервалами до розчинення порошку.

Примітка: Відновлений розчин не можна струшувати під час процедури розчинення, оскільки це може призвести до утворення піни або випадіння осаду. Лікарський засіб, як правило, повністю розчиняється впродовж 5 хвилин після додавання стерильної води, але іноді для цього може бути потрібно більше часу.

2. Якщо для розчинення лікарського засобу Нукала використовується механічний прилад для розчинення, розчинення може бути здійснене шляхом обертання із швидкістю 450 об./хв протягом періоду не більш ніж 10 хвилин. Згідно з альтернативним варіантом, прийнятним є обертання зі швидкістю 1000 об./хв протягом не більш ніж 5 хвилин.

3. Після розчинення і до використання слід візуально перевірити лікарський засіб Нукала на наявність механічних включень та на прозорість. Розчин має бути прозорим або опалесцентним, безбарвним або блідо-жовтим чи блідо-коричневим та не повинен містити видимих частинок. Проте наявність невеликих бульбашок повітря очікується та вважається прийнятною. Якщо у розчині наявні механічні включення або він виглядає непрозорим чи молочно-білим, його слід утилізувати.

4. Приготовлений розчин, якщо він не використовується негайно, потрібно:

• Захищати від впливу сонячного світла.
• Зберігати при температурі нижче 30 °C, не заморожувати.
• Утилізувати, якщо його не використано протягом 8 годин з моменту розчинення.

Інструкції із введення лікарського засобу

1. Для підшкірного введення бажано використовувати поліпропіленовий шприц місткістю 1 мл із одноразовою голкою калібром 21G – 27G і довжиною 0,5 дюймів (13 мм).

2. Безпосередньо перед введенням відбирають 1 мл розчиненого лікарського засобу Нукала. Під час цієї процедури не рекомендовано струшувати приготовлений розчин, оскільки це може призвести до утворення піни або випадіння осаду.

3. Здійснюють підшкірну ін'єкцію 1 мл розчину (еквівалент 100 мг меполізумабу) у плече, стегно або живіт.

Утилізація

Будь-які невикористані залишки лікарського засобу або відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Безпека та ефективність використання лікарського засобу Нукала дітям та підліткам (віком до 18 років) поки не встановлені. На сьогодні наявні дуже обмежені дані щодо дітей віком від 12 до 18 років (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»), тому лікарський засіб не може бути рекомендований для використання цій віковій групі.

Клінічний досвід передозування меполізумабу відсутній.

У клінічному випробуванні пацієнтам з еозинофільною хворобою внутрішньовенно вводили окремі дози до 1500 мг меполізумабу без будь-яких проявів дозозалежної токсичності.

Спеціальне лікування при передозуванні меполізумабу відсутнє. У разі передозування пацієнт має одержувати підтримуюче лікування з відповідним контролем стану у разі потрібності.

Подальше лікування слід здійснювати залежно від клінічних показань або згідно з рекомендаціями національного центру контролю отруєнь, якщо такий існує.

Огляд профілю безпеки

Тяжка еозинофільна астма

У клінічних дослідженнях за участю пацієнтів з тяжкою еозинофільною астмою, яка важко піддається лікуванню, найбільш частими небажаними реакціями у період лікування були головний біль (20 %), реакції у місці введення (8 %) та біль у спині (6 %).

Перелік побічних реакцій

У наведеній нижче таблиці зазначено небажані реакції, зафіксовані під час двох плацебо-контрольованих досліджень за участю пацієнтів, які одержували меполізумаб у дозі 100 мг підшкірно (n = 263), а також дані зі спонтанних постмаркетингових повідомлень. Дані про безпеку також були отримані з відкритих розширених досліджень за участю пацієнтів з тяжкою еозинофільною астмою, що важко піддається лікуванню (n = 998), які в середньому отримували лікування 2,8 року (діапазон від 4 тижнів до 4,5 року).

Частоту побічних реакцій визначено таким чином:

дуже часто (≥ 1/10);

часто (≥ 1/100, < 1/10);

нечасто (≥1/1000, < 1/100);

рідко (≥ 1/10000, < 1/1000);

дуже рідко (< 1/10000);

невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

* Системні реакції, зокрема гіперчутливість, спостерігалися із загальною частотою, порівнянною з такою при застосуванні плацебо. Приклади відповідних проявів, зазначених у звітах, та зазначення проміжку часу до появи реакції містяться у розділі «Особливості використання».

** Дані, отримані зі спонтанних постмаркетингових повідомлень.

*** Найбільш частими повідомленими проявами, пов’язаними із системними неалергічними реакціями при введенні, були шкірний висип, припливи та міалгія; ці прояви спостерігалися нечасто – у < 1 % осіб, які одержували підшкірні ін’єкції меполізумабу 100 мг.

Опис окремої небажаної реакції

Місцеві реакції у місці введення

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях частота місцевих реакцій у ділянці введення у разі підшкірного використання меполізумабу у дозі 100 мг та плацебо становила 8 % і 3 % відповідно. Усі ці явища не були серйозними, слабкими або помірними за інтенсивністю, і більшість з них зникала протягом кількох днів. Місцеві реакції у ділянці введення виникали в основному на початку лікування і під час перших 3 ін’єкцій; відповідні звіти про нижчезазначені реакції надходили рідше. Найбільш поширеними проявами, пов’язаними з цими явищами, були біль, почервоніння, набряк, свербіж та відчуття печіння.

Діти

Дані клінічних випробувань, наявні на сьогодні для пацієнтів-дітей, є надто обмеженими, щоб охарактеризувати профіль безпеки меполізумабу у цій популяції (див. розділ «Фармакодинаміка»). Однак очікується, що частота, тип та тяжкість небажаних реакцій у дитячій популяції мають бути такими самими, як ті, що спостерігалися у дорослих.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Також про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу можна повідомляти ТОВ «ГлаксоСмітКляйн Фармасьютікалс Україна» за цілодобовим телефоном (044) 585-51-85 або на email oax70065@gsk.com.

2 роки.

Термін придатності після розчинення – 8 годин.

Зберігати при температурі нижче 25 °С. Не заморожувати. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла.

Якщо приготований розчин не використовується негайно, його слід зберігати при температурі нижче 30 °С. Не заморожувати. Захищати від світла.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Порошок для розчину для ін’єкцій, по 100 мг у флаконах № 1 або № 3 у картонній коробці.

За рецептом.

ГлаксоСмітКляйн Мануфактуринг С.п.А./GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Страда Провінсіаль Асолана 90, (район Сан Поло), 43056 – Торріле (Парма), Італія/

Strada Proviciale Asolana N.90 (loc. San Polo) – 43056 Torrile (PR), Italy.