Онівайд пегильований ліпосомальний концентрат д/інф. 4.3 мг/мл по 10 мл №1 у флак.

діючі речовини: іринотекан (irinotecan);

один флакон концентрату ємністю 10 мл містить 43 мг іринотекану безводного (у вигляді пегильованої ліпосомальної форми іринотекану солі сахарози-октасульфату).

1 мл концентрату містить 4,3 мг іринотекану безводного (у вигляді пегильованої ліпосомальної форми іринотекану солі сахарози-октасульфату);

допоміжні речовини: сахарози октасульфат, 1,2-дістеароїл-sn-гліцеро-3-фосфохолін (DSPC), холестерин, М-(карбоніл-метоксиполіетиленгліколь-2000)-1,2-дістеароїл-sn-гліцеро-3-фосфоетаноламін (MPEG-2000-DSPE), 2-[4-(2-гідроксиетил)піперазин-1-іл] етансульфонова кислота (буфер HEPES), натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Концентрат для дисперсії для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: непрозора ізотонічна ліпосомальна дисперсія від білого до злегка жовтого кольору. Концентрат має pH 7,2 і осмолярність 295 мосмоль/кг.

Інгібітори топоізомерази 1 (ТОР1). Код ATX: L01CE02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Діючою речовиною ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний є іринотекан (інгібітор топоізомерази І), інкапсульований у ліпідному двошаровому пухирці або ліпосомі.

Іринотекан являє собою похідне камптотецину. Камптотецин діє як специфічний інгібітор ферменту ДНК-топоізомерази І. Іринотекан та його активний метаболіт SN 38 оборотно зв’язується з комплексом ДНК-топоізомерази І та індукують пошкодження одного ланцюга ДНК, що блокує реплікаційну вилку ДНК та обумовлює цитотоксичність. Іринотекан метаболізується карбоксилестеразою до сполуки SN 38. SN 38 приблизно в 1 000 разів активніший за іринотекан як інгібітор топоізомерази І, виділеної з пухлинних клітинних ліній людини та гризунів.

Фармакодинамічні ефекти. В експериментальних моделях на тваринах ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний показав тривалу концентрацію іринотекану в плазмі крові та SN 38 в місці пухлини.

Клінічна ефективність і безпека.

NAPOLI-3:

Безпека та ефективність ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з оксаліплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) і лейковорином (ЛВ) (NALIRIFOX) вивчалися у NAPOLI-3, рандомізованому, багатоцентровому, відкритому, активно-контрольованому дослідженні, за участю 770 пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які раніше не отримували хіміотерапію.

Терапія пацієнтів гомозиготним за алелями UGTlA1 *28 лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний розпочиналась у тій самій дозі 50 мг/м² і пацієнти перебували під ретельним наглядом щодо безпеки.

Лікування продовжували до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності відповідно до RECIST в ред. 1.1. Оцінка пухлин проводилася на початку дослідження та кожні 8 тижнів відповідно до критеріїв оцінки відповіді солідних пухлин (RECIST), ред. 1.1. Первинним критерієм ефективності була загальна виживаність (ЗВ), виживаність без прогресування захворювання (ВБП) та частота об'єктивної відповіді (ЧОВ).

У NAPOLI-3 NALIRIFOX показав статистично достовірне покращення ЗВ та ВБП порівняно з Gem+NabP відповідно до початково визначеної стратифікації у плані статистичного аналізу. За результатами остаточного аналізу, медіана ЗВ становила 11,1 місяців (95% ДІ: 10,0; 12,1; відносний ризик 0,84 (95% ДІ: 0,71, 0,99); р=О,04) для групи NALIRIFOX і 9,2 місяців (95% ДІ: 8,3; 10,6) для Gem+ NabP. Результати оновленого аналізу ЗВ — табл. 1 і на рис. 1 (ЗВ).

Таблиця 1: Результати клінічного дослідження NAPOLI-3

NALIRIFOX= ОНІВАЙД^® пегильовании ліпосомальний -+ оксаліплатину/5 -ФУ/ЛВ

Gem+NabP = гемцитабіном + наб-паклітаксел

٭ На основі стратифікованої моделі пропорційного ризику Кокса за вихідним функціональним статусом ECOG, регіоном (Північна Америка, Східна Азія та решта країн світу) і метастазами в печінці

٭٭ Дані пацієнтів піддавалися цензурі на початку наступної протипухлинної терапії або при відкликані згоди на дослідження, або випадінні з подальшого спостереження, або якщо було пропущено 2 послідовні оцінки пухлини з наступним прогресуванням або смертю

✝︎ На основі стратифікованого логіт-бінарного тесту

NAPOLI-1

Безпека та ефективність ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний вивчалися у міжнародному рандомізованому відкритому контрольованому клінічному дослідженні (NAPOLI-1), в якому досліджували два режими терапії пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози із задокументованим прогресуванням захворювання після проведення терапії гемцитабіном або на базі гемцитабіну. Дослідження проводили з метою оцінки клінічної ефективності та безпеки монотерапії лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний або комбінації ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ порівняно з групою активного контролю, що застосовувала 5-ФУ/ЛВ. Основними критеріями відбору пацієнтів із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози в дослідженні NAPOLI-1 були оцінка загального стану пацієнта за шкалою Карновського (KPS) ≥ 70, нормальний рівень білірубіну, вміст трансаміназ в ≤ 2,5 рази вище за верхню межу норми (ВМН) або у ≤ 5 разів вищий за ВМН для пацієнтів з печінковими метастазами та рівень альбуміну ≥ 3,0 г/дл. Загалом 417 пацієнтів було рандомізовано до груп використання лікарських засобів ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ (n = 117), монотерапії ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний (n = 151) та 5-ФУ/ЛВ (n = 149). Демографічні дані пацієнтів та вихідні характеристики захворювання були збалансовані між досліджуваними групами. Пацієнти отримували лікування до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Первинним критерієм ефективності була загальна виживаність (ЗВ). Додаткові критерії ефективності включали виживаність без прогресування захворювання (ВБП) та частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ). Результати наведені в табл. 2.

Таблиця 2: Результати клінічного дослідження NAPOLI-1

¹ Медіана — оцінка середнього часу виживаності за методом Каплана-Мейєра.

² Згідно з настановами Критеріїв оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST) в ред. 1.1.

³ Аналіз моделі Кокса.

⁴ Нестратифікований логранговий критерій.

⁵ На основі нормальної апроксимації.

⁶ Точний критерій Фішера.

Скорочення: 5-ФУ/ЛВ = 5-фторурацил/лейковорин; ДІ = довірчий інтервал.

У незначної кількості пацієнтів, які попередньо застосовували неліпосомальні форми іринотекану, не було продемонстровано переваг лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Ліпосомальна інкапсуляція іринотекану подовжує його циркуляцію та обмежує розподіл порівняно з неліпосомальними формами іринотекану. Плазмову фармакокінетику загального іринотекану та загального SN-38 оцінювали у хворих на рак, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний як монотерапію або як частину комбінованої хіміотерапії, в дозах від 50 до 155мг/м². Фармакокінетичні параметри загального іринотекану та SN-38 після використання ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у дозі 70 мг/м² представлені в табл. 3.

Таблиця 3. Зведенні середні значення (± стандартне відхилення) загального іринотекану та загального SN-38

AUC_ss: Площа під кривою концентрації в плазмі в рівноважному стані за два тижні

t _1/2: Кінцевий період напіввиведення

C_max = максимальна концентрація в плазмі

CV = коефіцієнт варіації

* ОНІВАЙД пегильований ліпосомальний/оксаліплатин/5-ФУ/ЛВ (NAPOLI-3)

**ОНІВАйд пегильований ліпосомальний/5-ФУ/ЛВ (NAPOLI-1)

Розподіл. Пряме вимірювання ліпосомального іринотекану показує, що 95% іринотекану залишається інкапсульованим у ліпосоми під час циркуляції. Неліпосомальна форма іринотекану демонструє великий об’єм розподілу (138 л/м²). Об’єм розподілу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у дозі 70 мг/м² становив 2,6 л/м², що вказує на те, що ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в основному обмежений судинною рідиною.

Зв’язування лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з білками плазми є незначним (< 0,44% загального іринотекану в даному лікарському засобі). Зв’язування неліпосомальної форми іринотекану з білками плазми є помірним (від 30% до 68%), а SN-38 має високий ступінь зв’язування з білками плазми людини (приблизно 95%).

Біотрансформація. Іринотекан, вивільнений із ліпосомальної інкапсуляції, проходить шлях метаболізму, аналогічний тому, який описано для неліпосомальної форми іринотекану. Метаболічне перетворення іринотекану до активного метаболіту SN-38 здійснюється під дією ферменту карбоксилестераза. Дослідження in vitro показали, що іринотекан, SN-38 та ще один метаболіт — амінопентанкарбонова кислота (АПК) — не інгібують ізоферменти цитохрому Р-450. Надалі SN-38 кон’югується переважно за допомогою ферменту УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) та утворює глюкуронідний метаболіт. Активність UGT1A1 зменшується в осіб із генетичним поліморфізмом, що призводить до зменшення ферментної активності, наприклад, поліморфізм UGT1A1*28. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено суттєвого зв'язку між поліморфізмом UGTlA1 *28 (7/7 гомозиготних (8%) проти не 7/7 гомозиготних ) і кліренсом SN-38.

Виведення. Екскреція ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний і неліпосомальних форм іринотекану у людини до кінця не вивчена. Екскреція неліпосомальних форм іринотекану із сечею становить 11% — 20%; SN-38 < 1%, а глюкуроніду SN-38 — 3%. Загальна біліарна та ниркова екскреція іринотекану та його метаболітів (SN-38 та глюкуроніду SN-38) протягом 48 годин після введення неліпосомальних форм іринотекану у двох пацієнтів становила приблизно від 25% (100 мг/м²) до 50% (300 мг/м²).

Порушення функції нирок. Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили. Кліренс креатиніну не був значущим коваріатом кліренсу SN-38. Недостатньо даних для оцінки впливу порушення функції нирок тяжкого ступеня (CLcr < 30 мл/хв) на фармакокінетику (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Порушення функції печінки. Спеціальних фармакокінетичних досліджень у пацієнтів з порушенням функції печінки не проводили. У популяційному фармакокінетичному аналізі підвищення рівня білірубіну було пов'язане з нижчим кліренсом SN-38. Рівень білірубіну 1,14 мг/дл (95-й процентиль загальної популяції) призводив до збільшення AUC SN-38 на 32% порівняно з середнім рівнем білірубіну 0,44 мг/дл (з 1055 пацієнтів, оцінених у моделі, у 54 рівень білірубіну становив ≥ 1,14 мг/дл). Дані щодо пацієнтів з білірубіном > 2,8 мг/дл відсутні. Впливу підвищеного вмісту АЛТ/АСТ на концентрацію загального SN-38 не спостерігалося. Дані для пацієнтів із рівнем загального білірубіну більш ніж удвічі вищим за ВМН відсутні.

Інші особливі категорії пацієнтів.

Вік і стать. Популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів віком від 20 до 87 років, з яких 11 % з попередніх досліджень та 6,9% з NAPOLI-3 були ≥75 років, дозволяє припустити, що вік не має клінічно значущого впливу на концентрацію іринотекану та SN-38.

Стать була виявлена як суттєва коваріата в популяційному фармакокінетичному аналізі зі збільшенням AUC іринотекану на 28% і клінічно значущим збільшенням AUC SN-38 на 32% у жінок без коригування на будь-які інші коваріати.

Раса. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу AUC іринотекану на 32% нижча, що є клінічно значущим, у азійських пацієнтів, ніж у пацієнтів інших етнічних груп.

Зв'язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою.

NAPOLI-3: за даними аналізу концентрація-безпека 360 пацієнтів дослідження NAPOLI-3, які отримували 50 мг/м² ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з 5-ФУ, ЛВ та оксаліплатином, ймовірність діареї ≥ 3 ступеня або нейтропенії ≥ 3 ступеня виявилась вищою при збільшенні концентрації як іринотекану, так і SN-38. Зв'язок концентрація­ефективність не був статистично значущим.

NAPOLI-1: в аналізі сукупних даних 353 пацієнтів вищий рівень С_mах SN-38 у плазмі асоціювався з підвищеною ймовірністю виникнення нейтропенії, а вищий рівень С_mах загального іринотекану — діареї.

У NAPOLI-1 вищі концентрації загального іринотекану та SN-38 у плазмі у пацієнтів групи лікування лікарськими засобами ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ були пов'язані з довшим періодом ЗВ та ВБП, а також більшою ЧОВ.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний показаний:

• у першій лінії терапії в комбінації з оксаліплатином, 5-фторурацилом (5-ФУ) та лейковорином (ЛВ) з метою лікування дорослих пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози,
• в комбінації з 5-ФУ та ЛВ з метою лікування метастатичної аденокарциноми підшлункової залози дорослих пацієнтів із прогресуванням захворювання після терапії на основі гемцитабіну.

Тяжка гіперчутливість в анамнезі до іринотекану або до будь-якої допоміжної речовини.

Годування грудьми (див. розділ «Використання у період вагітності або годування груддю»).

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний є цитотоксичним лікарським засобом і при поводженні з ним слід дотримуватися з обережністюсті. При поводженні з лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний або при його введенні рекомендовано використовувати захисні рукавички, захисні окуляри та захисний одяг. При потраплянні дисперсії на шкіру, шкіру слід негайно та ретельно промити водою з милом. У разі потрапляння дисперсії на слизові оболонки, слід ретельно промити їх водою. Враховуючи цитотоксичну природу лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, вагітні медичні спеціалісти не повинні з ним контактувати.

Інформація про лікарські взаємодії з ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний ґрунтується на даних наукової літератури щодо неліпосомальних форм іринотекану.

Взаємодії, що впливають на використання лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний

Індуктори CYP3A4 сильної дії. У пацієнтів, які одночасно отримують неліпосомальну форму іринотекану та протисудомні засоби, що індукують фермент CYP3A4 (фенітоїн, фенобарбітал або карбамазепін), спостерігається значне зниження концентрації іринотекану (зниження показника AUC на 12% при застосуванні звіробою, на 57%-79% при застосуванні фенітоїну, фенобарбіталу або карбамазепіну) та SN-38 (зниження показника AUC на 42% при застосуванні звіробою, на 36%-92% при застосуванні фенітоїну, фенобарбіталу або карбамазепіну). Тому, одночасне використання ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з індукторами CYP3A4 може знизити його системну концентрацію.

Інгібітори CYP3A4 та інгібітори UGT1A1 сильної дії. У пацієнтів, які одночасно отримують неліпосомальну форму іринотекану та кетоконазол, інгібітори CYP3A4 та UGT1A1, спостерігається підвищена концентрація SN-38 на 109%. Тому, одночасне використання лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з іншими інгібіторами CYP3A4 (наприклад грейпфрутовий сік, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, лопінавір, иефазодон, нелфінавір, ритоиавір, саквінавір, телапревір, вориконазол) може підвищити його системну концентрацію. З огляду на лікарську взаємодію неліпосомальної форми іринотекану та кетоконазолу, одночасне використання ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з іншими інгібіторами UGT1A1 (наприклад азатанавір, гемфіброзил, індинавір) також може підвищувати його системну концентрацію.

Ґрунтуючись на результатах популяційного фармакокінетичного аналізу, одночасне використання лікарських засобів ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ не змінює фармакокінетики лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Антинеопластичні засоби (включаючи флуцитозин як похідне 5-ФУ). Побічні реакції іринотекану, зокрема мієлосупресія, можуть посилюватись іншими антинеопластичними засобами, що мають подібний профіль побічних реакцій. Взаємодії ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний з іншими лікарськими засобами не встановлені.

Загальні. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний — це ліпосомальна форма іринотекану з іншими фармакокінетичними властивостями порівняно з неліпосомальною формою іринотекану. Концентрація дози та сила дії відрізняються порівняно з неліпосомальними формами іринотекану.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не є еквівалентним іншим неліпосомальним формам іринотекану і не повинен замінюватись.

В обмеженої кількості пацієнтів, у яких попередньо застосовували неліпосомальні форми іринотекану, не було продемонстровано переваг лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Мієлосупресія/нейтропенія. У період лікування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний рекомендовано проводити моніторинг розгорнутого аналізу крові. Пацієнтів слід попередити про ризик нейтропенії та серйозність лихоманки. Фебрильну нейтропенію (температура тіла >38 °С та кількості нейтрофілів ≤ 1 тис. клітин/мм³) слід негайно лікувати в умовах стаціонару за допомогою внутрішньовенних антибіотиків широкого спектра дії. У пацієнтів із метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які отримували терапію лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, спостерігалися випадки сепсису з нейтропенічною лихоманкою та наступним септичним шоком, із летальним наслідком.

Пацієнтам, у яких виникали тяжкі гематологічні явища, рекомендовано знизити дозу чи припинити лікування (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Пацієнтам із тяжкою недостатністю кісткового мозку не рекомендовано використовувати ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Опромінення черевної порожнини в анамнезі підвищує ризик тяжкої та фебрильної нейтропенії при лікуванні лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Рекомендовано провести ретельний моніторинг аналізу крові та розглянути можливість використання мієлоїдних факторів росту у пацієнтів з опроміненням черевної порожнини в анамнезі. У пацієнтів, які проходять курс опромінення з одночасним застосуванням лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, потрібно дотримуватися з обережністюсті.

Пацієнти з недостатньою глюкуронідацією білірубіну, наприклад, із синдромом Жильбера, можуть знаходитись в групі вищого ризику мієлосупресії під час використання лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Імуносупресивний ефект і вакцини. Використання живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів з імунодефіцитом унаслідок використання хіміотерапевтичних лікарських засобів, включно з ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій; отже, вакцинації живими вакцинами потрібно уникати. Дозволено вводити «вбиті» або інактивовані вакцини, однак відповідь на такі засоби може бути послаблена.

Взаємодія з індукторами СYР3А4 сильної дії. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не рекомендовано використовувати одночасно з індукторами ферменту СYР3А4 сильної дії, такими як протисудомні лікарські засоби (фенітоїн, фенобарбітал або карбамазепін), рифампін, рифабутин та звіробій, за винятком відсутності терапевтичних альтернатив. Відповідну початкову дозу для пацієнтів, які приймають такі протисудомні лікарські засоби або інші індуктори сильної дії, не встановлено. Потрібно розглянути можливість заміни цих лікарських засобів на такі, що не індукують фермент, щонайменше за два тижні до початку терапії ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з інгібіторами СYР3А4 сильної дії чи інгібіторами UG1ІА1 сильної дії. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не рекомендовано використовувати одночасно з інгібіторами ферменту СYР3А4 сильної дії (наприклад грейпфрутовий сік, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, лопінавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телапревір, вориконазол). Використання інгібіторів СYР3А4 сильної дії потрібно припинити щонайменше за один тиждень до початку терапії лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не рекомендовано використовувати одночасно з інгібіторами UGT1A сильної дії (наприклад атазанавір, гемфіброзил, індинавір), за винятком відсутності терапевтичних альтернатив.

Діарея. При застосуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний може виникати рання (через ≤ 24 годин після початку використання) або відстрочена діарея (> 24 годин) (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо виникає рання діарея або холінергічні симптоми, слід розглянути можливість терапевтичного та профілактичного використання атропіну за відсутності протипоказань. Пацієнтів слід попередити про ризик відстроченої діареї, яка може бути виснажливою та, в рідкісних випадках, небезпечною для життя, оскільки постійні рідкі чи водянисті випорожнення можуть призвести до дегідратації, порушення електролітного балансу, коліту, виразок шлунково-кишкового тракту (ШКТ), інфекції чи сепсису.

Щойно виникають перші рідкі випорожнення, пацієнту слід почати пити велику кількість рідини, що містить електроліти. Пацієнти повинні мати в наявності лоперамід (або аналогічний лікарський засіб) для початку лікування відстроченої діареї. Використання лопераміду слід розпочинати при першій появі недостатньо сформованих чи рідких випорожнень або ж частіших випорожнень, або ж частіших випорожнень, ніж зазвичай (максимум 16 мг/добу). Лоперамід потрібно використовувати доки у пацієнта буде відсутня діарея протягом щонайменше 12 годин. Для запобігання важкої діареї, припинити використання будь-яких лактозовмісних продуктів, підтримувати гідратацію та дотримуватись дієти з низьким вмістом жирів. Якщо при застосу­ванні лопераміду діарея триває понад 24 години, слід розглянути можливість застосу­вання додаткового перорального антибіотика (наприклад фторхінолону протягом 7 днів). Лоперамід не рекомендовано використовувати понад 48 годин поспіль через ризик паралітичної непрохідності кишечника. Якщо діарея триває більш ніж 48 годин, потрібно припинити використання лопераміду, контролювати й підтримувати рівень електролітів за допомогою рідини та продовжувати використання антибіотика до зникнення супутніх симптомів.

Не починати новий цикл терапії до зменшення тяжкості діареї до ≤ 1-го ступеня (на 2-3 випорожнення за добу більше, ніж до початку терапії). При появі діареї 3-го або 4-го ступеня тяжкості наступну дозу лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний потрібно зменшити (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Холінергічні реакції. Рання діарея може супроводжуватися холінергічними симптомами, такими як риніт, підвищене слиновиділення, приливи, підвищене потовиділення, брадикардія, міоз і гіперперистальтика. У разі виникнення холінергічних симптомів потрібно використовувати атропін.

Реакції гіnерчутливості включаючи гострі реакцїї пов'язані з інфузією. У пацієнтів, які застосовували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, повідомлялося про інфузійні реакції, переважно зокрема висипання, кропив'янка, періорбітальний набряк або свербіж. Вперше виявлені явища всі 1-го або 2-го ступеня) виникали переважно на початку лікування лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, при цьому лише 2 з 10 пацієнтів повідомляли про такі явища після п’ятої дози. Можуть бути реакції гіперчутливості, включаючи гостру інфузійну реакцію, анафілактичні/анафілактоїдні реакції та ангіоневротичний набряк. У разі тяжких реакцій гіперчутливості використання лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний потрібно припинити (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Попередня операція Віппла. Пацієнти з операцією Віппла в анамнезі мають підвищений ризик розвитку серйозних інфекцій після використання ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з 5-ФУ та ЛВ (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід контролювати на наявність ознак інфекції.

Порушення з боку судин. Використання ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний було пов’язано з тромбоемболічними епізодами, такими як легенева емболія, венозний тромбоз та артеріальна тромбоемболія. Слід ретельно зібрати медичний анамнез для виявлення осіб із численними факторами ризику на додаток до основної пухлини. Пацієнтів потрібно попередити про ознаки й симптоми тромбоемболії та порекомендувати негайно звернутися до лікаря чи медсестри при появі таких ознак або симптомів.

Легенева токсичність. У пацієнтів, які отримували неліпосомальні форми іринотекану, виникали епізоди, подібні до інтерстиціального захворювання легень (ІЗЛ), що призводили до летальних наслідків. У NAPOLI-3 пневмоніт спостерігався у 0,3% пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з оксаліплатином та 5-ФУ/ЛВ. До факторів ризику належать захворювання легень в анамнезі, використання пневмотоксичних лікарських засобів, колонієстимулюючі фактори або попередня радіотерапія. У хворих із факторами ризику слід ретельно пильнувати наявність респіраторних симптомів до та під час терапії лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Ретикулонодулярна картина на рентгенограмі грудної клітки спостерігалася у невеликого відсотка пацієнтів, які брали участь у клінічному дослідженні з іринотеканом. Вперше виявлена або прогресуюча задишка, кашель та лихоманка повинні стати підставою для переривання лікування лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний до отримання діагностичної оцінки. У пацієнтів з підтвердженим діагнозом ІЗЛ потрібно припинити використання ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Порушення функції печінки. У пацієнтів із гіпербілірубінемією спостерігалося більш високі концентрації загального SN-38 (див. розділ «Фармакокінетика») та, отже, підвищений ризик нейтропенії. У пацієнтів із показником загального білірубіну 1,0-2,0 мг/дл слід здійснювати регулярний контроль результатів розгорнутого аналізу крові. Потрібно дотримуватися з обережністюсті у пацієнтів із порушенням функції печінки (рівень білірубіну в > 2 рази вище за ВМН; рівень трансаміназ у > 5 разів вище за ВМН). ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у комбінації з іншими гепатотоксичними лікарськими засобами, особливо за наявності порушення функції печінки, потрібно використовувати під пильною увагою.

Пацієнти з недостатньою масою тіла (індекс маси тіла< 18,5 кг/м²). У NAPOLI-1 у 5 з 8 пацієнтів з недостатньою масою тіла спостерігалися побічні реакції 3-го або 4-го ступеня, переважно мієлосупресія, тоді як у 7 із 8 випадків було потрібне коригування дози, таке як відстрочення, зменшення дози чи припинення використання лікарського засобу. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у пацієнтів з індексом маси тіла < 18,5 кг/м² потрібно використовувати з обережністю.

Допоміжні речовини. В одному флаконі цього лікарського засобу міститься 33,1 мг натрію, що еквівалентно 1,65% рекомендованої ВООЗ максимальної добової норми споживання 2 г натрію у дорослих.

Використання у період вагітності або годування груддю

Жінки репродуктивного віку/контрацепція для жінок та чоловіків. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції у період лікування лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний та протягом 7 місяців після його завершення. Чоловіки мають користуватися презервативами під час терапії лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний та впродовж 4 місяців після її завершення.

Вагітність. Даних щодо використання ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у вагітних жінок недостатньо. В дослідженнях на тваринах іринотекан продемонстрував ембріотоксичність і тератогенність, тому можна припустити, що при застосуванні лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний під час вагітності ймовірна шкідлива дія на плід. Отже, з огляду на результати досліджень на тваринах та механізму дії іринотекану, ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не рекомендовано використовувати під час вагітності, за винятком випадків крайньої потрібності. При застосуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний під час вагітності або якщо пацієнтка завагітніла під час терапії, її слід проінформувати про потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний або його метаболіти у грудне молоко людини. Через потенційний ризик розвитку серйозних побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, лікування лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний під час годування груддю протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнткам не рекомендовано годувати груддю протягом одного місяця після використання останньої дози.

Фертильність. Немає даних щодо впливу лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний на фертильність людини. Дослідження на тваринах продемонстровали, що неліпосомальні форми іринотекану спричиняли атрофію чоловічих та жіночих репродуктивних органів після використання багатократних добових доз іринотекану. Перед початком використання лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний доцільно надати поради пацієнту щодо збереження гамет.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. У період лікування пацієнти мають дотримуватися з обережністюсті при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Призначення та введення пацієнтам лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний повинно здійснюватися виключно медичними спеціалістами, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не є еквівалентним неліпосомальним формам іринотекану і не повинен замінюватись.

Дозування

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не застосовується як монотерапія і його використання слід продовжувати до прогресування захворювання або втрати переносимості.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальни в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ:

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, оксаліплатин, ЛВ та 5-ФУ вводяться послідовно. Рекомендована доза лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний становить 50 мг/м² внутрішньовенно впродовж 90 хвилин із наступним введенням оксаліплатину в дозі 60 мг/м² внутрішньовенно впродовж 120 хвилин, із наступним введенням ЛВ в дозі 400 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин та 5-ФУ в дозі 2 400 мг/м² внутрішньовенно впродовж 46 годин. Такий режим використання потрібно проводити кожні 2 тижня. За умови поганої переносимості використання оксаліплатину можливо припинити та продовжити лікування лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Рекомендована початкова доза лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у пацієнтів гомозиготних за алелями UGTlAl *28 залишається без змін і становить 50 мг/м² внутрішньовенно впродовж 90 хвилин (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальни в комбінації з 5-ФУ та ЛВ:

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, ЛВ і 5-ФУ вводяться послідовно. Рекомендована доза та схема використання лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний: 70 мг/м² внутрішньовенно впродовж 90 хвилин із наступним введенням ЛВ в дозі 400 мг/м² внутрішньовенно протягом 30 хвилин та 5-ФУ по 2 400 мг/м² внутрішньовенно впродовж 46 годин — схема призначається кожні 2 тижні.

У пацієнтів, гомозиготних за алелями UGTIAI *28, слід розпочинати лікування зі зниженої початкової дози лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний до 50 мг/м² (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка») з можливим наступним підвищенням дози до 70 мг/м², за умови доброї переносимості лікування.

Премедикація. Щонайменше за 30 хвилин до початку інфузії лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний пацієнтам рекомендована премедикація стандартними дозами дексаметазону (або еквівалентного кортикостероїду) разом з антагоністом 5-НТ_з (або іншим протиблювотним засобом).

Корекція дози. Всі коригування дози слід здійснювати з огляду на попередній найвищий ступінь токсичності. Доза лейковорину не потребує коригування.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ:

Таблиця 4. Рекомендації щодо корекції дози лікарських засобів ОНІВАЙД® пегильований ліпосомальний +оксаліплатин/5-ФУ/ ЛВ

* За винятком астенії та анорексії

¹ NCI CTCAE ред. 4.0 = Загальні термінологічні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США поточна редакції

Рекомендована початкова доза лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний та рекомендації щодо зниження дози у пацієнтів гомозиготних за алелями UG1A1 *28 залишаються без змін.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ:

Пацієнтам, які починають лікування із дози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний 50 мг/м² та не підвищують до 70 мг/м², рекомендоване перше зниження дози до 43 мг/м² та друге — до 35 мг/м². Пацієнтам, які потребують наступного зниження дози, рекомендовано припинити лікування.

Пацієнтам гомозиготним за алелями UGT1A1 *28, в яких протягом першого циклу терапії відсутні токсичні прояви, пов'язані з ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний (знижена доза — 50 мг/м²), можливе збільшення дози до загальної 70 мг/м² у наступних циклах залежно від індивідуальної переносимості.

Таблиця 5. Рекомендації щодо корекції дози лікарських засобів ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ для 3 — 4-го ступеня токсичності у негомозиготних пацієнтів за алелем UGT1A1*28

1. NCI CTCAE = Загальні термінологічні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, поточна редакція
2. За винятком астенії та анорексії; астенія та 3-го ступеня анорексія не потребують коригування дози.

Таблиця 6: Рекомендації щодо корекції дози лікарських засобів ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ для 3 — 4-го ступеня токсичності у гомозиготних пацієнтів за алелем UGT1A1 *28

1. NCI CTCAE = Загальні термінологічні критерії небажаних явищ Національного інституту раку США, поточна редакція
2. За винятком астенії та анорексії; астенія та 3-го ступеня анорексія не потребують коригування дози.
3. У разі підвищення дози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний до 70 мг/м² та хорошої переносимості у наступних циклах лікування, рекомендоване коригування дози згідно з табл. 5.

Особливі категорії пацієнтів

Порушення функції печінки. Спеціальні дослідження з оцінки ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний при порушенні функції печінки не проводили. Використання цього лікарського засобу потрібно уникати у пацієнтів із рівнем білірубіну > 2,0 мг/дл, або рівнем аспартатамінотрансферази (ACT) та аланінамінотрансферази (АЛТ) у > 2,5 рази вищим за ВМН або у > 5 разів вищим ВМН у разі наявності печінкових метастаз (див. розділ «Особливості використання»).

Порушення функції нирок. Спеціальні дослідження з оцінки ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальиий при порушенні функції нирок не проводили. У пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до помірного ступеня тяжкості коригування дози не потрібне (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакокінетика»). Не рекомендовано використовувати ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (CLcr <30 мл/хв).

Пацієнти літнього віку. Програма клінічних досліджень з оцінки ОНІВАЙД^® пегильова­ний ліпосомальний включала 41% пацієнтів літнього віку ≥ 65 років. Коригування дози не рекомендоване.

Спосіб застосування

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний призначений для внутрішньовенного використання. Концентрат перед введенням слід розвести та використовувати у вигляді однократної внутрішньовенної інфузії впродовж 90 хвилин. Більше інформації наведено в підрозділі «Приготування та введення дисперсії».

Приготування та введення дисперсії. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний постачається у вигляді стерильної ліпосомальної дисперсії в концентрації 4,3 мг/мл і його потрібно розводити перед введенням за допомогою голки калібром не більше 21. Лікарський засіб розводять 5%-им розчином глюкози для ін’єкцій або розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій для приготування дисперсії відповідної дози лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, розведеного до кінцевого об’єму 500 мл. Розведену дисперсію перемішують, з обережністю перевертаючи флакон. Розведена дисперсія повинна бути від прозорого до злегка білого кольору, або злегка опалесцентною та не містити видимих часток. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний використовують перед введенням ЛВ, після чого вводять 5-ФУ. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не рекомендовано вводити у вигляді болюсної ін’єкції чи нерозведеної дисперсії.

Під час приготування інфузії потрібно дотримуватися асептичних методик. ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний призначений тільки для одноразового використання.

Слід дотримуватися з обережністюсті для уникнення екстравазації та перевіряти місце ін’єкції на наявність ознак запалення. У разі екстравазації рекомендовано промити уражене місце розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9%) для ін’єкцій та/або стерильною водою та прикласти лід.

Для ознайомлення з умовами зберігання після розведення лікарського засобу див. розділ «Термін придатності».

Невикористаний лікарський засіб або витратні матеріали потрібно утилізувати відповідно до місцевого законодавства.

Запобіжні заходи при поводженні з лікарським засобом або при його застосуванні

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний — цитотоксичний лікарський засіб. При поводженні з лікарським засобом або при його застосуванні рекомендовано використовувати рукавички, захисні окуляри та захисний одяг. Вагітні медичні спеціалісти не повинні розводити чи вводити ОНІВАЙД® пегильований ліпосомальний.

Діти.

Безпека та ефективність лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний у дітей та підлітків віком ≤ 18 років наразі не встановлено. Дані відсутні.

У клінічних дослідженнях ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний використовувався в дозах до 210 мг/м² у пацієнтів із різними видами злоякісних пухлин. Побічні реакції у таких пацієнтів були аналогічні тим, про які повідомлялося при застосуванні рекомендованих доз та режимів дозування.

Повідомлялося про передозування неліпосомальними формами іринотекану в дозах, які приблизно вдвічі перевищують рекомендовану терапевтичну дозу іринотекану, що може мати летальні наслідки. Найбільш значні побічні реакції, про які повідомлялося, включали тяжку нейтропенію та тяжку діарею.

Не існує відомого антидоту на випадок передозування лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Потрібно розпочати максимально ефективну підтримуючу терапію для попередження дегідратації через діарею та розпочати лікування будь-яких інфекційних ускладнень.

Резюме профілю безпеки

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ (NALIRIFOX):

Наступні побічні реакції пов'язані із застосуванням ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, який використовувався у комбінації з оксаліплатин/5-ФУ/ЛВ, спостерігалися у 370 пацієнтів, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастатичної аденокарциноми підшлункової залози. Найбільш частими побічними реакціями (поширеність ≥ 20%) були діарея, нудота, блювання, зниження апетиту, втома, астенія, нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів та анемія. Найбільш частими тяжкими побічними реакціями ( ≥ 5% ступеня 3 або 4) були діарея, нудота, блювання, зниження апетиту, втома, астенія, нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів, анемія та гіпокаліємія. Найбільш частими серйозними побічними реакціями (≥ 2%) були діарея, нудота, блювання та дегідратація. Побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний і призвели до остаточного припинення його використання, спостерігалися у 9,5% пацієнтів; найчастішою побічною реакцією, що призвела до припинення лікування, була нейтропенія.

Частота зниження дози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний через побічні реакції (незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв'язку) спостерігалась у 52,4% пацієнтів; найчастішими побічними реакціями, що потребували зниження дози ( ≥ 5%), були діарея, нудота, нейтропенія та зниження кількості нейтрофілів. Використання ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний через побічні реакції було відкладено (незалежно від оцінки
причинно-наслідкового зв'язку) у 1,9% пацієнтів; найчастішими побічними реакціями, які
потребували переривання, були реакції гіперчутливості та реакції, пов' язані з інфузією,
які спостерігались у 0,5% пацієнтів.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ:

Наведені нижче побічні реакції, пов'язані із застосуванням ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний, спостерігалися у 264 пацієнтів з метастатичною аденокарциномою підшлункової залози, які отримували лікування після прогресування захворювання на базі терапії гемцитабіну.

Найбільш частими побічними реакціями (частота ≥ 20%) при терапії ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ були: діарея, нудота, блювання, зниження апетиту, нейтропенія, втома, астенія, анемія, стоматит і пірексія. Найбільш частими серйозними побічними реакціями ( ≥ 2%) при терапії лікарським засобом ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний були: діарея, блювання, фебрильна нейтропенія, нудота, пірексія, сепсис, дегідратація, септичний шок, пневмонія, гостра ниркова недостатність і тромбоцитопенія.

Побічні реакції, які призвели до відміни лікування, складали 11 % при застосовуванні ОНІВАЙД'^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції, які спричинили відміну лікування: інфекція та діарея — при застосуванні ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний +5-ФУ/ЛВ.

Перелік побічних реакцій

Побічні реакції на основі даних досліджень та досвіду постмаркетингового використання. Побічні реакції, які можуть бути у період лікування лікарським засобом ОНІВАЙД^®
пегильований ліпосомальний, наведено нижче та класифіковано за класами систем органів
і частотою їх виникнення. В межах кожного класу систем органів та частоти виникнення побічні реакції представлені в порядку зниження серйозності. Частота визначається таким
чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до< 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до< 1/100),
рідко (від ≥ 1/10 000 до< 1/1 000)* та частота невідома (не можна визначити за наявними даними).

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні терапії лікарським засобом
ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний

* У дослідженні NAPOLI-1 рідкі випадки не можуть бути визначені через невеликий розмір вибірки

Опис деяких побічних реакцій

Мієлосупресія.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ: летальними випадками були фебрильна нейтропенія або панцитопенія, кожна з яких виникла у 0,3% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ: мієлосупресія (нейтропенія/лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія) була більш частою в групі пацієнтів, які застосовувала ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ порівняно з контрольною групою, що отримувала 5-ФУ/ЛВ.

Нейтропенія/лейкопенія.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ: лейкопенія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 0,8% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

У NAPOLI-3, в якому порівнювали ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний плюс оксаліплатин/5-ФУ/ЛВ (NALIRIFOX) з гемцитабіном плюс наб-паклітаксел (Gem+NabP), вища частота нейтропенії спостерігалась в групі Gem+ NabP. Нейтропенія 3 або 4 ступеня, зниження кількості нейтрофілів і фебрильна нейтропенія спостерігалися у 14,1 %, 9,7% і 1,9% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ: нейтропенія/лейкопенія була найбільш помітним важливим проявом гематологічної токсичності. Нейтропенія ≥ 3-го ступеня тяжкості частіше спостерігалася у пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ (27,4%), порівняно з тими, які лікувалися 5-ФУ/ЛВ (1,5%). Нейтропенічна лихоманка/сепсис частіше спостерігалися у хворих, які застосовували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ (у 4 пацієнтів; 3,4%), порівняно з контрольною групою, що застосовувала 5-ФУ/ЛВ (у 1 пацієнта; 0,7%). Середній час максимального зниження рівня нейтрофілів для ≥ 3-го ступеня нейтропенії становить 23 дні (діапазон — від 8 до 104) після використання першої дози ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний.

Тромбоцитопенія.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ: тромбоцитопенія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 0,5% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ: тромбоцитопенія ≥ З-го ступеня тяжкості виникала у 2,6% пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ, та 0% тих, що лікувалися 5-ФУ/ЛВ.

Анемія.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ: анемія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 7,3% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ: анемія ≥ З-го ступеня тяжкості виникала у 10,3% пацієнтів групи ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ, та у 6,7% пацієнтів, які отримували лікування 5-ФУ/ЛВ.

Гостра ниркова недостатність.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ: в NAPOLI-3 порушення функції нирок спостерігалось у 0,3% пацієнтів і було 3 або 4 ступеня, ниркова недостатність 1-4 ступеня спостерігалась у 0,5% пацієнтів серед них 0,3% — З або 4 ступеня, гостре ураження нирок 1-4 ступеня спостерігалось у 1,1 % пацієнтів, серед них 0,8% — 3 або 4 ступеня у пацієнтів, які отримували NALIRIFOX. Підвищення рівня креатиніну в крові 1-4 ступеня спостерігалась у 1,4% пацієнтів, серед них 0,3% — З або 4 ступеня, зниження ниркового кліренсу креатиніну 1 або 2 ступеня спостерігалось у 0,3% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX. Був один випадок (0,3%) ниркової недостатності з летальним наслідком у групі NALIRIFOX.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ: в NAPOLI-1 порушення функції нирок та гостра ниркова недостатність зазвичай спостерігалися у пацієнтів зі зменшенням об'єму міжклітинної рідини через нудоту/блювання та/або діарею. Гостра ниркова недостатність мала місце у 6 зі 117 пацієнтів (5,1 %) групи ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Діарея та пов 'язані з нею побічні реакції.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ: в NAPOLI-3 у групі NALIRIFOX спостерігалась вища частота діареї всіх ступенів, а також 3 або 4 ступеня. Діарея 1-4 ступеня спостерігалась у 64,3% пацієнтів, а діарея 3 або 4 ступеня — у 19,5% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX. У пацієнтів групи NALIRIFOX, спостерігалися такі холінергічні реакції, як риніт, ринорея, гіперсекреція слини, приливи, приливи жару та підвищена сльозотеча.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з 5-ФУ та ЛВ: у NAPOLI-1 діарея 3 або 4 ступеня спостерігалась у 12,8% пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ. Для пацієнтів, у яких виникала відстрочена діарея, середній час до її початку складав 8 днів з моменту використання попередньої дози лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний. Рання діарея розвивалася переважно протягом ≤ 24 годин після введення дози та зазвичай минала. Рання діарея може супроводжуватися
холінергічними симптомами, які можуть включати риніт, підвищене слиновиділення, приливи, підвищене потовиділення, брадикардію, міоз і гіперперистальтику, що може спричинити абдомінальні спазми. Рання діарея виникала у 29,9% пацієнтів, а холінергічні події — у 3,4% пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Реакція, пов 'язана з інфузією.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ: в NAPOLI-3 реакція, пов'язана з інфузією, спостерігалась у 1,4% пацієнтів, які отримували NALIRIFOX і ці реакції були легкі або помірні (1 або 2 ступеня).

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації. з 5-ФУ та ЛВ: в NAPOLI-1 про гострі інфузійні реакції повідомлялося у 6,8% пацієнтів групи ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Інші особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

Пацієнти літнього віку.

Загалом не повідомлялося про значущі клінічні відмінності з безпеки між пацієнтами віком ≥ 65 років та < 65 років.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації з оксаліплатином, 5-ФУ та ЛВ: у NAPOLI-3 середній вік становив 65 років (діапазон від 20 до 85), 50,1 % пацієнтів були віком щонайменше 65 років, а 6,9% — ≥ 75 років. Дані з безпеки за віковими групами відповідали даним групи NALIRIFOX у загальній популяції.

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний в комбінації' з 5-ФУ та ЛВ: у NAPOLI-1 спостерігалася більша частота припинення лікування у пацієнтів між ≥ 65 та < 65 роками, які отримували ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ (14,8% та 7,9% відповідно), і в деяких випадках побічні реакції не минали. Побічні реакції 3-го ступеня або вище та серйозні побічні реакції, пов'язані з лікуванням, були частішими у пацієнтів віком < 65 років (84,1 % та 50,8%) порівняно з пацієнтами віком ≥ 65 років (68,5% та 44,4%). І навпаки, у дослідженні аденокарциноми підшлункової залози, у пацієнтів віком > 75 років (n=12) частіше спостерігалися серйозні побічні реакції, відстрочення використання, зменшення дози та припинення лікування порівняно з пацієнтами віком ≤ 75 років (n=105) у період лікування ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ.

Азіатська популяція. В NAPOLI-1 порівняно з пацієнтами європеоїдної раси, у пацієнтів азійського походження спостерігалося менше випадків діареї [у 14 (19,2%) із 73 пацієнтів європеоїдної раси та у 1 з 33 (3,3%) пацієнтів азійського походження спостерігалася діарея ≥ З-го ступеня], але більше випадків та більш тяжкий ступінь тяжкості нейтропенії. У пацієнтів, які отримували ОНІВАЙД® пегильований ліпосомальний + 5-ФУ/ЛВ частота нейтропенії ≥ 3 ступеня була вищою серед пацієнтів азійського походження (18 із 33; 55%) порівняно з пацієнтами європеоїдної раси (13 із 73; 18%). Нейтропенічна лихоманка/нейтропенічний сепсис спостерігалися у 6% пацієнтів азійського походження порівняно з 1 % таких європеоїдної раси. Це узгоджується з популяційним фармакокінетичним аналізом, який продемонстрував нижчу концентрацію іринотекану та вищу концентрацію його активного метаболіту SN-38 у пацієнтів азійського походження, ніж у пацієнтів європеоїдної раси.

Пацієнти з порущенням функції печінки. В ході клінічних досліджень по вивченню неліпосомальних форм іринотекану при застосуванні за тижневою схемою використання, у пацієнтів із помірно підвищеним вихідним рівнем загального білірубіну сироватки крові (1,0 — 2,0 мг/дл) ймовірність виникнення нейтропенії першого циклу 3-го або 4-го ступеня тяжкості була значно більшою порівняно з пацієнтами, у яких вихідний рівень білірубіну був менше 1,0 мг/дл.

Пацієнти гомозиготні за алелем UGT1A1. Особи з гомозиготністю 7/7 за алелем UGT1A1 *28 мають підвищений ризик розвитку нейтропенії через використання неліпосомальних форм іринотекану. В NAPOLI-1 частота нейтропенії ≥ 3-го ступеня тяжкості у таких пацієнтів (2 із 7; 28,6%) була аналогічною показнику у негомозиготних пацієнтів за алелем UGT1A1 *28, які отримували початкову дозу лікарського засобу ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний 70 мг/м² (30 зі 110; 27,3%) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Це спостереження не оцінювалося в NAPOLI-3.

Пацієнти зі зниженою масою тіла (індекс маси тіла < 18,5 мг/м²). У NAPOLI-1 у 5 з 8 пацієнтів зі зниженою вагою спостерігалися побічні реакції 3-го або 4-го ступеня, переважно мієлосупресія. У 7 із 8 випадків була потрібна корекція дози (відстрочення, зменшення дози чи припинення використання лікарського засобу (див. розділ «Особливості використання»)). Це спостереження не оцінювалося в NAPOLI-3.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https:// aisf.dec.gov. ua.

Невідкупорений флакон. 3 роки.

Після розведення. Хімічну та фізичну стабільність розведеної дисперсії для інфузій було продемонстровано при температурі 15 °С — 25 °С протягом періоду до 6 годин або в холодильнику (2 °С — 8 °С) впродовж не більше ніж 24 годин. Із мікробіологічного погляду лікарський засіб слід використати негайно. Якщо лікарський засіб не було застосовано негайно, відповідальність за умови та тривалість зберігання несе користувач.

Зберігати в холодильнику (2 °С — 8 °С). Не заморожувати. Зберігати флакон у зовнішній картонній упаковці для захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Умови зберігання лікарського засобу після розведення див. розділ «Термін придатності».

ОНІВАЙД^® пегильований ліпосомальний не рекомендовано змішувати одночасно з іншими лікарськими засобами, окрім тих що зазначено у «Приготування та введення дисперсії».

По 10 мл у флаконі; по 1 флакону в коробці з картону;

по 10 мл у флаконі; по 1 флакону в стандартно-експортній упаковці, яка міститься у картонній коробці з маркуванням українською мовою з інструкцією для медичного використання;

по 10 мл у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці зі стікером українською мовою.

За рецептом.

Лабораторії Серв’є Індастрі/Les Laboratoires Servier Industrie.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

905 рут де Саран, 45520 Жіді, Франція/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Лє Лаборатуар Серв’є/Les Laboratoires Servier.

Місцезнаходження заявника

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франція/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Для отримання будь-якої інформації щодо лікарського засобу просимо звертатися до ТОВ «Серв'є Україна» за тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.