Пеметрексед Аккорд порошок д/конц. для р-ну д/інф. по 500 мг №1 у флак.

діюча речовина: пеметрексед;

1 флакон містить пеметрекседу динатрію геміпентагідрату 110,29 мг, що еквівалентно пеметрекседу 100 мг;

1 флакон містить пеметрекседу динатрію геміпентагідрату 551,45 мг, що еквівалентно пеметрекседу 500 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), хлористоводнева кислота, натрію гідроксид.

Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса від білого до світло-жовтого або зеленовато-жовтого кольору.

Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТХ L01В А04.

Фармакодинаміка.

Пеметрексед Аккорд є протипухлинним антифолатним засобом різноспрямованої дії, унаслідок якої порушуються основні фолатзалежні метаболічні процеси, необхідні для реплікації клітин.

Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед пригнічує тимідилатсинтетазу (TS), дегідрофолатредуктазу (DHFR) і гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), які є основними фолатзалежними ферментами для біосинтезу тимідину та пуринових нуклеотидів de novo. Транспортування пеметрекседу до клітини відбувається за рахунок як редукованого переносника фолатів, так і транспортних систем мебранного протеїну, що зв’язує фолати. Потрапивши до клітини, пеметрексед швидко трансформується у поліглютаматні форми за допомогою ензиму фолілполіглютаматсинтетази. Поліглютаматні форми кумулюються у клітинах і є навіть більш сильними інгібіторами TS і GARFT. Поліглютамація є процесом, що залежить від часу та концентрації і відбувається у пухлинних клітинах і меншою мірою – у здорових тканинах. Метаболіти поліглютамату мають більш тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення, що призводить до тривалішої дії лікарського засобу в малігнізованих клітинах.

Досліди з клітинною лінією мезотеліоми MSTO-211H продемонстрували синергічні ефекти при комбінуванні пеметрекседу з цисплатином.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості пеметрекседу досліджували в онкохворих пацієнтів із чисельними поодинокими пухлинами після використання як монотерапії шляхом

10-хвилинної інфузії у дозі від 0,2 до 838 мг/м². Пеметрексед має сталий об’єм розподілу, що дорівнює 9 л/м². Дослідження in vitro показали, що приблизно 81 % пеметрекседу зв’язується протеїнами плазми крові. Ступінь ниркової недостатності не впливає на зв’язування. Пеметрексед підлягає обмеженому печінковому метаболізму; 70–90 % введеної дози виводиться переважно із сечею в незміненому вигляді протягом 24 годин після використання. Дослідження in vitro показали, що пеметрексед активно виводиться ОАТЗ (транспортер органічних аніонів).

Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу становить 91,8 мл/хв, а період напіввиведення з плазми – 3,5 години у пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну 90 мл/хв).

Різниця у кліренсі у пацієнтів помірна та становить 19,3 %. Загальний системний вплив пеметрекседу (AUC) та максимальна концентрація у плазмі (С_max) зростають пропорційно до підвищення дози. Фармакокінетика пеметрекседу є сталою протягом множинних циклів лікування.

На фармакокінетичні властивості пеметрекседу не впливає супутнє використання цисплатину. Використання перорально добавки фолієвої кислоти та внутрішньом’язове використання добавки вітаміну В₁₂ не впливає на фармакокінетику пеметрекседу.

Злоякісна мезотеліома плеври.

Пеметрексед Аккорд у комбінації з цисплатином показаний з метою лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.

Недрібноклітинний рак легенів.

Пеметрексед Аккорд у комбінації з цисплатином показаний з метою лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.

Пеметрексед Аккорд як монотерапія показаний для підтримуючого лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів, у яких не було прогресування захворювання після хіміотерапії лікарськими засобами платини.

Пеметрексед Аккорд як монотерапія показана з метою лікування хворих на місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Період годування груддю.

Супутнє використання вакцини проти жовтої гарячки.

Як і під час роботи з іншими потенційно отруйними протипухлинними агентами, слід приділяти велику увагу заходам безпеки при приготуванні та застосуванні розчину пеметрекседу для інфузій. Рекомендовано використовувати рукавички. У разі, якщо розчин пеметрекседу потрапив на шкіру, слід негайно промити шкіру водою з милом. Якщо розчин пеметрекседу потрапив на слизову оболонку, слід промити водою. Пеметрексед не спричиняє пухирів. Не існує специфічного антидоту для усунення крововиливів у результаті використання пеметрекседу. Було зареєстровано декілька випадків крововиливів, спричинених пеметрекседом, які не були віднесені дослідниками до серйозних. Крововиливи потрібно лікувати згідно з місцевими стандартами.

Пеметрексед виводиться переважно нирками у незміненому вигляді шляхом тубулярної секреції, рідше – шляхом клубочкової фільтрації. Супутнє використання нефротоксичних лікарських засобів (наприклад, аміноглікозидів, петльових діуретиків, лікарських засобів платини, циклоспорину) може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Подібні комбінації потрібно використовувати з обережністю. У разі потрібності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

Супутнє використання речовин, які також виводяться шляхом тубулярної секреції (пробенецид, пеніцилін), потенційно може призводити до зниження кліренсу пеметрекседу. Слід з обережністю комбінувати ці лікарські засоби з пеметрекседом. У разі потрібності кліренс креатиніну слід ретельно контролювати.

У пацієнтів з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв) високі дози нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗП), таких як ібупрофен (>1600 мг/добу), та ацетилсаліцилової кислоти (≥ 1,3 г/добу) можуть знижувати виведення пеметрекседу і, таким чином, підвищувати частоту виникнення побічних реакцій. Тому слід з обережністю призначати високі дози НПЗП або ацетилсаліцилової кислоти разом із пеметрекседом пацієнтам з нормальною нирковою функцією (кліренс креатиніну ≥ 80 мл/хв).

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 45 – 79 мл/хв) супутнього використання пеметрекседу з НПЗП (наприклад, ібупрофеном) або ацетилсаліциловою кислотою у високих дозах потрібно уникати протягом 2 днів до використання пеметрекседу, в день його використання та протягом 2 днів після цього.

За відсутності даних щодо потенційної взаємодії з НПЗП, які мають тривалий період напіврозпаду, таких як піроксикам або рофекоксиб, супутнє використання цих лікарських засобів пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід припинити за 5 днів до використання пеметрекседу, в день його використання та протягом 2 днів після цього. Якщо супутнє використання НПЗП необхідне, слід ретельно контролювати стан пацієнта щодо явищ токсичності, особливо мієлосупресії та шлунково-кишкової токсичності.

Пеметрексед піддається незначному метаболізму в печінці. Результати досліджень in vitro з мікросомами печінки людини дають можливість припустити, що пеметрексед клінічно значуще не інгібує кліренс лікарських засобів, які метаболізуються за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.

Взаємодії, притаманні усім цитотоксинам.

Через підвищений ризик тромбоутворення онкохворим часто використовують антикоагулянтну терапію. Висока індивідуальна варіабельність коагуляційного статусу протягом хвороби та імовірність взаємодії між пероральними антикоагулянтами та лікарськими засобами протипухлинної хіміотерапії вимагають підвищення частоти контролю МНВ (міжнародне нормалізоване відношення), якщо було прийнято рішення про використання пероральних антикоагулянтів таким пацієнтам.

Сумісне використання протипоказане: вакцина проти жовтої гарячки – через ризик розвитку летальної генералізованої вакцинної хвороби.

Сумісне використання не рекомендовано: живі ослаблені вакцини (крім вакцини проти жовтої гарячки, для якої сумісне використання протипоказане) – через ризик системного, можливо, летального, захворювання. Ризик підвищується у разі, якщо пацієнт вже має імуносупресію через наявне захворювання. У такому разі потрібно використовувати інактивовану вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Пеметрексед може пригнічувати функцію кісткового мозку, що проє у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії (або панцитопенії); мієлосупресія зазвичай є токсичністю, яка лімітує дозу. Мієлосупресію у пацієнтів потрібно контролювати у період лікування. Пеметрексед не рекомендовано використовувати пацієнтам до повернення абсолютної кількості нейтрофілів (ACN) до значення ≥ 1,5×10⁹/л, а кількості тромбоцитів – до значення ≥ 100×10⁹/л. Зменшення дози в наступних циклах базується на таких показниках, отриманих з попереднього лікування: мінімальне значення ACN, кількість тромбоцитів та максимально сильні прояви негематологічної токсичності.

Менша загальна токсичність і зниження гематологічної і негематологічної токсичності Ⅲ-Ⅳ ступеня, такої як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією Ⅲ-Ⅳ ступеня, спостерігалися, якщо попередньо застосовували фолієву кислоту та вітамін В₁₂. Тому пацієнти, які отримують терапію пеметрекседом, повинні отримувати фолієву кислоту та вітамін В₁₂ з профілактичною метою для зменшення токсичності, пов’язаної з терапією.

Реакції з боку шкіри спостерігалися у пацієнтів, які не отримували кортикостероїди. Попереднє лікування дексаметазоном (або еквівалентом) може зменшувати кількість випадків і серйозність шкірних реакцій.

Клінічний досвід використання лікарського засобу пацієнтам із кліренсом креатиніну ˂ 45 мл/хв обмежений, тому таким пацієнтам не рекомендовано використовувати пеметрексед.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості рекомендовано уникати прийому НПЗП, таких як ібупрофен та ацетилсаліцилова кислота (> 1,3 г/добу) протягом 2 днів до використання пеметрекседу, в день його використання та протягом 2 днів після цього.

Пацієнтам із нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, яким призначена терапія пеметрекседом, терапію НПЗП з тривалим періодом напіввиведення потрібно припинити за 5 днів до лікування, в день його використання та протягом 2 днів після введення пеметрекседу.

Серйозні ниркові розлади, зокрема гостра ниркова недостатність, спостерігалися як при монотерапії пеметрекседом, так і при застосуванні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких виникали такі розлади, мали фактор ризику виникнення ниркових розладів, зокрема зневоднення, артеріальну гіпертензію або діабет. У постмаркетинговому періоді також повідомляли про нефрогенний нецукровий діабет і тубулярний некроз нирок при застосуванні пеметрекседу окремо або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами. Більшість із цих явищ регресували після відміни пеметрекседу. Пацієнтів слід регулярно моніторити щодо гострого тубулярного некрозу, зниження функції нирок та ознак і симптомів нефрогенного нецукрового діабету (наприклад, гіпернатріємії).

Вплив на пеметрексед порожнинних рідин, таких як плевральний випіт та асцит, не встановлений повною мірою. У ході дослідження 2-ї фази пеметрекседу з участю 31 пацієнта з поодинокими пухлинами зі стабільними рівнями рідини у серозних порожнинах, була виявлена відсутність різниці у нормалізованій за дозою концентрації у плазмі крові або кліренсу пеметрекседу порівняно з пацієнтами, у яких була відсутня рідина у серозних порожнинах. Таким чином, перед призначенням пеметрекседу пацієнтам зі значним об’ємом порожнинної рідини слід розглянути питання про доцільність дренування.

Спостерігалося серйозне зневоднення, пов’язане зі шлунково-кишковою токсичністю пеметрекседу у комбінації з цисплатином. Тому пацієнти повинні отримати адекватну протиблювальну терапію та відповідну гідратацію до та/або після лікування.

Серйозні кардіоваскулярні випадки, включаючи інфаркт міокарда, та цереброваскулярні порушення нечасто спостерігали у процесі клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай при призначенні комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких такі випадки були зареєстровані, мали попередні кардіоваскулярні фактори ризику.

Більшість онкохворих пацієнтів мають імунодепресивний статус, тому сумісне використання ослаблених вакцин не рекомендовано.

Пеметрексед може спричинити генетичні порушення. Статево зрілим чоловікам не рекомендовано планувати батьківство у період лікування пеметрекседом та протягом

6 місяців після терапії. Рекомендовано використовувати засоби контрацепції або утриматися від статевих контактів. Зважаючи на властивість пеметрекседу спричиняти необоротне безпліддя, чоловікам рекомендовано вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Жінки, які можуть завагітніти, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції у період лікування пеметрекседом.

Повідомляли про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які отримували лікування у попередні тижні або роки.

Допоміжні речовини

Флакон по 100 мг лікарського засобу містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Флакон по 500 мг лікарського засобу містить 2,35 ммоль (або 54 мг)/дозу натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які використовують натрій-контрольовану дієту.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція.

Жінкам репродуктивного віку потрібно використовувати ефективні засоби контрацепції у період лікування пеметрекседом. Пеметрексед може спричинити генетичні порушення.

Вагітність.

Немає даних щодо використання пеметрекседу вагітним, але, як і інші антиметаболіти, пеметрексед може спричиняти серйозні вроджені дефекти при застосуванні у період вагітності. Дослідження на тваринах виявили репродуктивну токсичність. Не рекомендовано використовувати пеметрексед у період вагітності, крім випадків нагальної потреби та після ретельної оцінки користі для вагітної та ризику для плода.

Період годування груддю.

Невідомо, чи проникає пеметрексед у грудне молоко. Не виключена поява побічних реакцій у немовлят, які знаходяться на грудному годуванні. Тому слід припинити годування груддю впродовж лікування пеметрекседом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу лікарського засобу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Однак повідомлялося, що пеметрексед може спричиняти втому, тому пацієнтам слід бути уважними під час керування автомобілем або іншими механізмами.

Лікарський засіб потрібно використовувати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом лікування протипухлинними лікарськими засобами.

Використання комбінації з цисплатином.

Рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед Аккорд становить 500 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендована доза цисплатину становить 75 мг/м² ППТ у вигляді інфузії, що вводиться протягом 2 годин, приблизно через 30 хвилин після завершення інфузії пеметрекседу у перший день кожного 21-денного циклу. Пацієнт повинен отримувати адекватну протиблювальну терапію. Належну гідратацію пацієнта слід проводити до або/та після введення цисплатину.

Використання як монотерапії.

З метою лікування недрібноклітинного раку легенів (НДРЛ) після попередньо проведеної хіміотерапії рекомендована доза лікарського засобу Пеметрексед Аккорд становить 500 мг/м² ППТ у вигляді внутрішньовенної інфузії, що вводиться протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу.

Режим премедикації

З метою зниження частоти та тяжкості реакцій з боку шкіри потрібно використовувати кортикостероїди за день до призначення пеметрекседу, в день його призначення та в день після його введення. Доза кортикостероїду повинна бути еквівалентна 4 мг дексаметазону перорально 2 рази на добу.

Для зменшення токсичності пацієнтам, які отримують лікування пеметрекседом, потрібно призначити лікарські засоби фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту

(350 – 1000 мкг), щоденно. Протягом семиденного періоду перед першою дозою пеметрекседу слід прийняти не менше 5 добових доз фолієвої кислоти, прийом фолієвої кислоти слід продовжувати протягом усього курсу терапії та протягом 21 дня після введення останньої дози пеметрекседу. Пацієнтам також потрібно використовувати вітамін В₁₂ внутрішньом’язово 1 раз на добу протягом тижня перед першою дозою пеметрекседу та 1 раз через кожні 3 цикли після цього. Наступні ін’єкції вітаміну В₁₂ можна проводити в день введення пеметрекседу.

Моніторинг.

У пацієнтів, які отримують пеметрексед, перед кожним введенням слід перевіряти показники загального аналізу крові, включаючи диференційовані значення лейкоцитів (WCC) та тромбоцитів. Перед кожним проведенням хіміотерапії слід проводити біохімічний аналіз крові для оцінки функції печінки та нирок. Абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) повинна становити ³ 1,5х10⁹/л, а тромбоцитів – ³ 100х10⁹/л перед проведенням будь-якого циклу хіміотерапії.

Кліренс креатиніну повинен становити ≥ 45 мл/хв.

Рівень загального білірубіну повинен не більше ніж в 1,5 раза перевищувати норму. Рівень лужної фосфатази (АР), АлАт та АсАт не повинен перевищувати норму більше ніж у 3 рази. Прийнятним вважається перевищення рівнів ферментів АР, АлАт та АсАт до 5 разів понад норму за умови наявності пухлини печінки.

Модифікація дози.

Модифікація дози перед початком наступного циклу повинна ґрунтуватися на найменших значеннях гематологічних показників або на максимальній негематологічній токсичності після попереднього циклу терапії. Лікування можна припинити з урахуванням достатнього часу для відновлення. Після відновлення пацієнти повинні отримувати терапію відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1 – 3, що відповідають застосуванню Пеметрексед Аккорд як монотерапії або у комбінації з цисплатином.

Таблиця 1

Модифікація дози Пеметрексед Аккорд (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Гематологічна токсичність

^а Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998), відповідають визначенню кровотечі ³ CTC II-ступеня.

У разі виникнення у пацієнта ознак негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ³ Ⅲ ступеня введення лікарського засобу Пеметрексед Аккорд слід припинити до досягнення більш низьких значень або таких значень, які б відповідали вихідним перед початком терапії у цього пацієнта. Продовжувати терапію слід відповідно до рекомендацій, викладених у таблиці 2.

Таблиця 2

Модифікація дози Пеметрексед Аккорд (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Негематологічна токсичність ^a,b

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного інституту раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

^b Окрім нейротоксичності.

Рекомендована модифікація дози Пеметрексед Аккорд та цисплатину у разі нейротоксичності наведена у таблиці 3. При нейротоксичності Ⅲ або Ⅳ ступеня терапію слід припинити.

Таблиця 3

Модифікація дози Пеметрексед Аккорд (комбінована терапія або монотерапія) та цисплатину.

Нейротоксичність

^a Критерії за версією загальних критеріїв токсичності Національного Інституту Раку, США (СТС v2.0; NCI 1998).

Терапію Пеметрексед Аккорд слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається будь-яка гематологічна або негематологічна токсичність Ⅲ або Ⅳ ступеня після зниження 2 доз, або негайно припинити, якщо спостерігається нейротоксичність Ⅲ або Ⅳ ступеня.

Пацієнти літнього віку. У процесі клінічних досліджень не було жодних свідчень про те, що пацієнти віком від 65 років мають більш високий ризик розвитку побічних ефектів, аніж пацієнти віком до 65 років. Відсутня необхідність у зниженні доз, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю (при використанні стандартної формули Кокрофта-Гольта або швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), визначеної методом плазмового кліренсу Tc99m-DPTA). Пеметрексед переважно виводиться нирками у незміненому вигляді. У процесі клінічних досліджень не було потрібності коригувати дози для пацієнтів із кліренсом креатиніну ≥ 45 мл/хв, окрім рекомендованих для всіх пацієнтів. Кількість пацієнтів із кліренсом креатиніну ˂ 45 мл/хв була недостатньою для рекомендацій щодо дозування окремо для цієї групи пацієнтів. Таким чином, використання пеметрекседу пацієнтам, у яких кліренс креатиніну <45 мл/хв, не рекомендовано.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Не встановлено зв’язку між рівнями АсАт, АлАт, загального білірубіну та фармакокінетикою пеметрекседу. Однак вплив лікарського засобу у пацієнтів із порушеннями функції печінки, такими як підвищення рівня білірубіну в > 1,5 раза від (ВМН) або амінотрансфераз у > 3 рази від ВМН (відсутні метастази у печінці), або у > 5 разів від ВМН (наявність метастаз у печінці), окремо не вивчали.

Метод використання.

Застереження щодо приготування та використання лікарського засобу Пеметрексед Аккорд викладені в розділі «Особливі заходи безпеки». Пеметрексед Аккорд слід вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин у перший день кожного 21-денного циклу. Рекомендації з розчинення та розведення лікарського засобу Пеметрексед Аккорд наведені нижче.

Рекомендації щодо використання

1. Потрібно використовувати відповідну асептичну техніку під час розчинення та подальшого розведення пеметрекседу для внутрішньовенної інфузії.

2. Розрахувати дозу та необхідну кількість флаконів Пеметрексед Аккорд. Один флакон містить надлишок пеметрекседу для забезпечення отримання дози, зазначеної на маркуванні.

3. Розчинити вміст 100 мг флакона за допомогою 4,2 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу.

Розчинити вміст 500 мг флакона за допомогою 20 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій (без консервантів) для отримання розчину, який містить 25 мг/мл пеметрекседу. З обережністю струшувати флакон до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин повинен бути прозорий, від безбарвного до жовтого або зелено-жовтого кольору без сторонніх включень. рН отриманого розчину становить 6,6-7,8. НЕОБХІДНЕ ПОДАЛЬШЕ РОЗВЕДЕННЯ.

4. Необхідний об’єм отриманого розчину пеметрекседу далі потрібно розвести до 100 мл за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду (без консервантів) і вводити у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин.

5. Розчин пеметрекседу для інфузій, приготовлений, як описано вище, сумісний з інфузійними пакетами та наборами для введення інфузій з полівінілхлориду та поліолефіну.

6. Лікарські засоби для внутрішньовенного введення слід перевіряти візуально для виявлення твердих частинок і знебарвлення перед введенням. У разі наявності сторонніх часток розчин не можна використовувати.

7. Розчин пеметрекседу призначений для індивідуального використання. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти.

Відсутні релевантні дані щодо використання лікарського засобу Пеметрексед Аккорд у педіатричній практиці з метою лікування злоякісної мезотеліоми плеври та недрібноклітинного раку легенів.

Симптоми. Повідомляли про такі симптоми: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, мукозит, сенсорна полінейропатія та висипання. Передбачувані ускладнення при передозуванні включають пригнічення функції кісткового мозку, що проє як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Крім того, можливі інфекція як з гарячкою, так і без неї, діарея та/або мукозит.

Лікування. Якщо є підозра на передозування, потрібно контролювати стан пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі потрібності призначати симптоматичну терапію. Слід розглянути можливість використання кальцію фолінату/фолієвої кислоти.

Побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомляли: супресія кісткового мозку, що проє у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проє як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висипання, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомляли про синдром Стівенса – Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

Побічні реакції надані в порядку зменшення серйозності, з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто ( від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити з наявних даних).

Нижче наведені побічні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів з мезотеліомою, які отримували цисплатин з пеметрекседом або монотерапію цисплатином.

Усі пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

З боку кровоносної і лімфатичної систем.

Дуже часто: нейтропенія/гранулоцитопенія, лейкоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня тромбоцитів.

З боку метаболізму і харчування.

Часто: зневоднення.

З боку нервової системи.

Дуже часто: сенсорна нейропатія.

Часто: порушення смакових відчуттів.

З боку органів зору.

Часто: кон’юнктивіт.

З боку травної системи.

Дуже часто: діарея, блювання, стоматит/фарингіт, нудота, анорексія, запор.

Часто: диспепсія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже часто: висипання, алопеція.

З боку нирок.

Дуже часто: підвищення рівня креатиніну, зниження кліренсу креатиніну*.

Загальні розлади.

Дуже часто: втома.

Клінічно значуща CTC-токсичність включає ниркову недостатність, інфекцію, гарячку, фебрильну нейтропенію, підвищення рівнів АсАт, АлАт та гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), кропив’янку та біль у грудях, аритмію та рухову нейропатію.

Нижче наведені побічні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів з місцево розповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, які отримували монотерапію пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В12 або монотерапію доцетакселом.

Усі пацієнти отримували попередню хіміотерапію.

З боку кровоносної та лімфатичної систем.

Дуже часто: нейтропенія/гранулоцитопенія, лейкоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну.

Часто: зниження рівня тромбоцитів.

З боку травної системи.

Дуже часто: нудота, анорексія, блювання, стоматит/фарингіт, діарея.

Часто: запор.

З боку гепатобіліарної системи.

Часто: підвищення рівня АлАт, підвищення рівня АсАт.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже часто: висипання/десквамація.

Часто: свербіж, алопеція.

Загальні розлади.

Дуже часто: втома.

Часто: гарячка.

Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася у пацієнтів, включає інфекцію без нейтропенії, фебрильну нейтропенію, алергічні реакції/гіперчутливість, підвищення рівня креатиніну, рухову нейропатію, сенсорну нейропатію, мультиформну еритему, біль у животі, надшлуночкові аритмії.

Нижче наведені побічні ефекти, які спостерігалися у пацієнтів з місцево розповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, які отримували пеметрексед і цисплатин або цисплатин і гемцитабін.

Усі пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

З боку кровоносної та лімфатичної систем.

Дуже часто: зниження рівня гемоглобіну, нейтропенія/гранулоцитопенія, лейкоцитопенія, зниження рівня тромбоцитів.

З боку нервової системи.

Часто: сенсорна нейропатія, порушення смакових відчуттів.

З боку травної системи.

Дуже часто: нудота, блювання, анорексія, запор, стоматит/фарингіт, діарея без колостоми.

Часто: диспепсія/печія.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Дуже часто: алопеція.

Часто: висипання/десквамація.

Ниркові розлади.

Дуже часто: підвищення креатиніну.

Загальні розлади.

Дуже часто: втома.

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася у пацієнтів, включає підвищення рівня АсАт, підвищення АлАт, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, гарячку, дегідратацію, кон’юнктивіт, зниження кліренсу креатиніну, підвищення рівнів ГГТ, загрудинний біль, аритмію, рухову нейропатію.

Нижче наведені побічні ефекти, що спостерігалися у пацієнтів, відібраних для терапії винятково пеметрекседом, а також пацієнтів, відібраних для отримання терапії плацебо. У всіх пацієнтів був діагностований недрібноклітинний рак легенів IIIB або IV ступеня, їм попередньо використовувалася хіміотерапія лікарськими засобами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.

З боку кровоносної та лімфатичної систем.

Дуже часто: зниження рівня гемоглобіну.

Часто: лейкоцитопенія, нейтропенія.

З боку нервової системи.

Часто: сенсорна нейропатія.

З боку травної системи.

Дуже часто: нудота, анорексія.

Часто: блювання, стоматит/мукозит.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: підвищення рівня АлАт, підвищення рівня АсАт.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Часто: висипання/десквамація.

Загальні розлади.

Дуже часто: втома.

Часто: біль, набряки.

З боку нирок.

Часто: ниркові розлади**.

**Узагальнений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові/сироватці, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатність, інші явища з боку нирок та сечостатевої системи

Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася у пацієнтів, включає фебрильну нейтропенію, інфекцію, зниження кількості тромбоцитів, діарею, запор, алопецію, висипання/свербіж, гарячку (без нейтропенії), захворювання очей (включаючи кон’юнктивіт), підвищену сльозотечу, запаморочення, рухову нейропатію, алергічні реакції/гіперчутливість, мультиформну еритему, надшлуночкову аритмію та легеневу емболію.

Повідомляли про серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні ускладнення, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, зазвичай у випадках комбінації пеметрекседу з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких були зареєстровані такі випадки, мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.

Також повідомляли про випадки потенційно серйозних гепатитів, панцитопенії, колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі (іноді летальні), кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки), інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальною, набряків, езофагіту/радіаційного езофагіту, сепсису (іноді летального).

Протягом постмаркетингового періоду пеметрекседу спостерігалися нижчезазначені побічні реакції.

Нечасто повідомляли про випадки гострої ниркової недостатності як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними агентами (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомляли про нефрогенний нецукровий діабет і тубулярний некроз нирок (частота невідома).

Нечасто повідомляли про випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час чи після лікування пеметрекседом (див. розділ «Особливості використання»).

Рідко повідомляли про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію (див. розділ «Особливості використання»).

Нечасто повідомляли про випадки периферичної ішемії, що часом призводила до некрозу кінцівки.

Рідко повідомляли про бульозні стани, в т. ч. синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які у деяких випадках були летальними.

Рідко повідомляли про імуноопосередковану гемолітичну анемію у пацієнтів, які отримували пеметрексед.

Рідко повідомляли про випадки анафілактичного шоку.

Часто повідомляли про випадки гіперпігментації.

Є повідомлення про еритематозний набряк переважно нижніх кінцівок (частота невідома).

Повідомляли про інфекційні та неінфекційні захворювання дерми, гіподерми та/або підшкірної клітковини (наприклад, гострий бактеріальний дермогіподерміт, псевдоцелюліт, дерматит) – частота невідома.

3 роки.

Приготовлений розчин. При приготуванні відповідно до інструкцій відновлений та інфузійний розчини лікарського засобу Пеметрексед Аккорд не містять протимікробних консервантів. Після відкриття флакона хімічна і фізична стабільність відновленого та інфузійного розчинів пеметрекседу була продемонстрована протягом 24 годин при температурі охолодження. З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід використати негайно. Якщо він не використовується одразу після відкриття флакона, то відповідальність за час і умови подальшого зберігання перед використанням несе користувач, і бажано, щоб він не перевищував 24 години при температурі від 2 до 8 °C.

Лікарський засіб не вимагає спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин зберігати при температурі 2-8 °C не більше 24 годин.

Пеметрексед несумісний із розчинниками, що містять кальцій, наприклад, з розчином Рінгера. Дослідження щодо несумісності пеметрекседу відсутні, тому його не можна змішувати з будь-яким іншим лікарським засобом.

Порошок для концентрату для розчину для інфузій у скляному флаконі; по 1 флакону в пачці.

За рецептом.

Аккорд Хелскеа Лімітед.

Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Велика Британія.