Презиста таблетки, в/плів. обол. по 400 мг №60 у флак.

діюча речовина: darunavir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 400 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, частково гідролізований спирт полівініловий, жовтий захід FCF (Е 110).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-оранжеві овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом «400MG» з одного боку та «ТМС» – з іншого.

Противірусні засоби для системного використання. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A Е10.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (К_D 4,5 × 10^–12 М). Лікарський засіб вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro.

Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 в гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини з середніми значеннями ЕС₅₀ в межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС₅₀ в межах від < 0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС₅₀ значно нижчі 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентність.

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у присутності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.

Клінічні випробування за участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією Презиста^®/ низька доза ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування були присутні 3 або більше мутацій, що спричиняли резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися у період лікування.

Підвищена базова кратна зміна (КЗ) ЕС₅₀ дарунавіру пов’язувалась зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40 і 10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими; ізоляти з КЗ > 10–40 мають знижену чутливість; ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.

Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали Презисту^®/ритонавір у дозі 600/100 мг двічі на добу і зазнали вірусологічної невдачі унаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишались чутливими до типранавіру після лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії та яких вперше лікували дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами.

Низька частота розвитку резистентності вірусів ВІЛ-1 спостерігалася у нелікованих пацієнтів, які вперше отримували комбінацію дарунавір/ кобіцистат один раз на добу разом з іншими антиретровірусними лікарськими засобами, та у пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії та відсутністю дарунавірорезистентних мутацій, які отримували лікування дарунавіром/кобіцистатом.

Перехресна резистентність.

КЗ дарунавіру була менше 10 у 90 % з 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, що показує, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеаз, залишаються чутливими до дарунавіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що використовувався в комбінації з кобіцистатом або ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру в плазмі були вищими у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями α1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, унаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Кобіцистат та ритонавір пригнічують ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшують концентрацію дарунавіру в плазмі.

Абсорбція.

Після перорального використання дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при пероральному застосуванні становить близько 37 % і збільшується до 82 % у присутності ритонавіру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виє приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру в присутності кобіцистату або низької дози ритонавіру була нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Презиста^® потрібно приймати разом із кобіцистатом або ритонавіром під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі.

Розподіл.

Близько 95 % дарунавіру зв’язується з білками плазми, насамперед з α1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на добу.

Метаболізм.

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому CYP, майже виключно ферментом CYРЗА4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали ^І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового використання 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового використання 400 мг ^І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5 % та 13,9 % радіоактивності визначалося в калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2 % та 7,7 % радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,9 л/г у присутності низької дози ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів.

Діти.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 74 пацієнтів віком від 6 до 17 років та масою тіла не менше 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста^®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 14 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 15 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста^®/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 12 пацієнтів віком від 12 до 18 років та масою тіла не менше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі 800/100 мг один раз на добу були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста^®/ритонавір у дозі 800/100 мг один раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром один раз на добу у 10 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 14 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру в плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію Презиста^®/ритонавір у дозі 800/100 мг один раз на добу. Фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило подібність розподілу дарунавіру до того, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для дітей з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, і кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18–75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком понад 65 років.

Стать.

Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8 %) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Результати досліджень із застосуванням ¹⁴С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30–60 мл/хв, n=20).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні Презисти^® з ритонавіром (600/100 мг) двічі на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом–П’ю, n=8) та помірною (клас В за Чайлдом–П’ю, n=8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55 % (клас А) і 100 % (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак використовувати лікарський засіб Презиста^® слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався.

Вагітність та післяпологовий період.

Загальна експозиція дарунавіру та ритонавіру після прийому у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу та 800 мг/100 мг один раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності у порівнянні з післяпологовим періодом. Хоча фармакокінетичні параметри незв’язаного дарунавіру знижувалися меншим чином у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності у порівнянні з післяпологовим періодом.

Таблиця 1

^а n=11 для показника AUC_{12 год.}

Таблиця 2

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2-го триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення C_max, AUC_{12 год} та C_min загального дарунавіру були відповідно на 28 %, 26 % та 26 % нижчими від таких у післяпологовий період; протягом 3-го триместру вагітності ці значення були відповідно на 18 %, 16 % нижчими та на 2 % вищими від таких у післяпологовий період.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу протягом 2-го триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення C_max, AUC_{24 год} та C_min загального дарунавіру були відповідно на 33 %, 31 % та 30 % нижчими, протягом 3-го триместру – на 29 %, 32 % та 50 % нижчими від таких у післяпологовий період.

Лікування дарунавіром/кобіцистатом у дозі 800 мг/150 мг 1 раз на добу у період вагітності призводило до низької експозиції дарунавіру. У жінок, які отримували дарунавір/кобіцистат протягом 2-го триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення C_max, AUC_{12 год} та C_min загального дарунавіру були відповідно на 49 %, 56 % та 92 % нижчими від таких у післяпологовий період; протягом 3-го триместру вагітності ці значення були відповідно на 37 %, 50 % та 89 % нижчими від таких у післяпологовий період. Рівень незв’язаної фракції також був суттєво зниженим, включаючи зниження рівня C_min на 90 %. Головною причиною такого зниження було значне зниження експозиції кобіцистату як наслідок індукції ферментів, пов’язаної з вагітністю (див. таблицю 3).

Таблиця 3

Лікарський засіб Презиста^® у комбінації з низькою дозою ритонавіру (Презиста^®/ритонавір) та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний з метою лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Лікарський засіб Презиста^® у комбінації з кобіцистатом та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний з метою лікування дорослих пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Лікарський засіб Презиста^® 400 мг показаний з метою лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів та дітей віком від 12 років і масою тіла не менше 40 кг:

• яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування;
• яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л. Слід керуватися результатами генотипного тестування при вирішенні питання про початок використання лікарського засобу Презиста^® цій групі пацієнтів.

Гіперчутливість до дарунавіру або допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом–П’ю).

Одночасне використання з будь-яким з лікарських засобів, наведених нижче, через можливість зниження концентрацій дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату і втрати терапевтичного ефекту.

• При застосуванні дарунавіру з ритонавіром або кобіцистатом протипоказане одночасне використання з:

▪ комбінацією лопінавір/ритонавір;

▪ потужними індукторами CYРЗА4 – рифампіцином та рослинними лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum). Очікується, що одночасне використання знижуватиме концентрації дарунавіру, ритонавіру та кобіцистату, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту та розвитку резистентності.

• При застосуванні дарунавіру з кобіцистатом протипоказане одночасне використання з:

▪ потужними індукторами CYРЗА (наприклад карбамазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном) через очікуване зниження концентрацій кобіцистату та дарунавіру і втрату терапевтичного ефекту. Дарунавір, підсилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYРЗА на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром.

Одночасне використання дарунавіру з низькою дозою ритонавіру або кобіцистатом та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферментів CYРЗА та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких лікарських засобів належать:

• альфузозин (антагоніст ɑ-1 адренорецепторів);
• аміодарон, бепридил, дронедарон, івабрадин, хінідин, ранолазин (антиаритмічні/антиангінальні лікарські засоби);
• астемізол, терфенадин (антигістамінні лікарські засоби);
• колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри);
• лікарські засоби, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);
• елбасвір/гразопревір (противірусні засоби прямої дії проти ВГС);
• цисаприд (лікарські засоби, що збільшують моторику травного тракту);
• дапоксетин;
• домперидон;
• налоксегол;
• луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики, нейролептики);
• тріазолам, пероральний мідазолам (седативні/снодійні) (застереження щодо парентерального використання мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);
• силденафіл, що застосовується з метою лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5-го типу);
• симвастатин, ловастатин (інгібітори HMG-CoA-редуктази) та ломітапід;
• дабігатран, тикагрелор (антитромбоцитарні лікарські засоби).

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо використання з іншими лікарськими засобами залежно від обраного підсилювача. Слід з обережністю проводити лікування у період після заміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат.

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (при застосуванні з ритонавіром)

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A, можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження їх концентрації в плазмі крові, втрати терапевтичного ефекту і до розвитку резистентності. Рифампіцин, рослинні лікарські засоби, що містять екстракт звіробою, та лопінавір протипоказані до використання одночасно з Презистою^®.

Одночасне використання дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру і призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Одночасне використання з потужними інгібіторами CYP3A4 не рекомендовано (ці взаємодії описані у таблиці 3).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру в плазмі крові (при застосуванні з кобіцистатом)

Дарунавір та кобіцистат метаболізуються ізоферментами CYP3A. Одночасне використання з індукторами CYP3A може призвести до субтерапевтичних концентрацій дарунавіру у плазмі. Дарунавір, підсилений кобіцистатом, є більш чутливим до індукції ферментів CYРЗА на відміну від дарунавіру, підсиленого ритонавіром: одночасне використання дарунавіру/ кобіцистату з потужними індукторами CYP3A (наприклад з рослинними лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном) протипоказане. Одночасне використання дарунавіру/кобіцистату зі слабкими та помірними індукторами CYP3A (наприклад, з ефавіренцом, етравірином, невірапіном, боцепревіром, телапревіром, флутиказоном та бозентаном) не рекомендовано (див. таблицю 3).

Щодо одночасного використання з потужними інгібіторами CYP3A4 прийнятними є ті ж рекомендації, що описані для використання дарунавіру з ритонавіром.

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір (при застосуванні з ритонавіром)

Дарунавір і ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне використання комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких лікарських засобів у плазмі, що, в свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не рекомендовано використовувати одночасно з лікарськими засобами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких в плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виє приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на добу. Кобіцистат у дозі 150 мг при застосуванні з дарунавіром у дозі 800 мг один раз на добу має подібний до ритонавіру фармакокінетичний ефект. Тому лікарський засіб Презиста^® потрібно використовувати тільки в комбінації з фармакокінетичним підсилювачем (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне використання дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне використання дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне використання дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транспортери Р-глікопротеїн, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне використання з субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрацій цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилат, дигоксин, статини та бозентан; див. таблицю 3).

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір (при застосуванні з кобіцистатом)

Рекомендації щодо впливу дарунавіру на інші лікарські засоби при застосуванні з ритонавіром також можуть бути застосовані до дарунавіру у комбінації із кобіцистатом щодо субстратів CYP3A4, CYP2D6, Р-гп, OATP1B1 та OATP1B3 (див. протипоказання та рекомендації, наведені вище). Кобіцистат у дозі 150 мг при одночасному застосуванні з 800 мг дарунавіру один раз на добу підсилює фармакокінетичні параметри дарунавіру подібно до ритонавіру.

На відміну від ритонавіру, кобіцистат не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1. Щодо інших властивостей кобіцистату див. інструкцію для медичного використання цього лікарського засобу.

Таблиця взаємодій

Дослідження взаємодій проводилися тільки у дорослих.

Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці ^#) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного використання лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо використання з іншими лікарськими засобами. Дослідження взаємодій, наведені у таблиці 3, не проводилися з дарунавіром, підсиленим кобіцистатом. Якщо не зазначене інше, можуть бути використані ті ж самі рекомендації з дозування.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими лікарськими засобами зазначені у таблиці 3. Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125 % (не визначено – НВ).

Якщо рекомендації відрізняються для ритонавіру та кобіцистату, підсилювач зазначається. Якщо ж рекомендації стосовно одночасного використання однакові, застосовується термін «підсилена Презиста^®».

Список прикладів взаємодій, зазначений нижче, не є виключним, тому слід звертатися до інструкцій для медичного використання кожного з лікарських засобів, який використовують одночасно з Презистою^®, щодо шляху метаболізму, взаємодій, потенційних ризиків та особливих заходів, які слід вжити у разі одночасного використання.

Таблиця 3

¹ Безпечність та ефективність використання Презисти^®/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад з (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлені не були. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендовано.

^{* —} Дослідження проводилося із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг 1 раз на добу.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних лікарських засобів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не рекомендовано виключати ризику передачі ВІЛ. У період лікування лікарським засобом Презиста^® пацієнтам слід продовжувати вживати відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Лікарський засіб Презиста^® 400 мг слід завжди використовувати тільки у комбінації із кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами (див. розділ «Фармакокінетика»). Перед початком терапії Презистою^® потрібно ознайомитись з інструкцією для медичного використання кобіцистату та ритонавіру.

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої в розділі «Спосіб використання та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру. Не рекомендовано змінювати дозу кобіцистату або ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з α1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з α1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, – режим дозування 1 раз на добу

Презисту^® у комбінації з кобіцистатом чи низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна використовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Діти

Презиста^® не рекомендовано для використання дітям віком до 3 років або масою тіла менше 15 кг. Таблетки Презиста^® 400 мг не використовують дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг.

Вагітність

Презисту^®/ритонавір можна використовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від використання переважає над потенційними ризиками. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть знизити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Фармакокінетика»).

Лікування дарунавіром/кобіцистатом у дозі 800 мг/150 мг 1 раз на добу протягом 2-го та 3-го триместрів вагітності продемонструвало низьку експозицію дарунавіру із зниженням значення С_min на 90 % (див. розділ «Фармакокінетика»). Рівень кобіцистату знижується і не підсилює дарунавір достатнім чином. Значне зменшення експозиції дарунавіру може призвести до вірусологічної невдачі та підвищеного ризику передачі ВІЛ від матері до дитини. Тому не рекомендовано розпочинати терапію Презистою^®/кобіцистатом у період вагітності та у разі настання вагітності у період лікування комбінацією Презиста^®/кобіцистат слід перейти на інший режим лікування (див. розділ «Спосіб використання та дози» та «Використання у період вагітності або годування груддю»). Як альтернативу можна розглянути комбінацію Презиста^®/низька доза ритонавіру.

Пацієнти літнього віку

Інформація про використання Презисти^® пацієнтами віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів, оскільки у них частіше спостерігається дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Тяжкі реакції з боку шкіри

Під час клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N = 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS-синдром та синдром Стівенса – Джонсона спостерігались рідко (< 0,1 %), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01 %). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити використання Презисти^®. Вони можуть включати (але не обмежуються): тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах використання Презиста^®/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти^®/ритонавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без Презисти^®.

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Презисту^® слід з обережністю використовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час використання Презисти^®. Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію Презиста^®/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С зверніться за відповідною інформацією до інструкцій для медичного використання цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Презистою^® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Презистою^®. Слід контролювати рівні аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені перед початком лікування, особливо під час перших місяців терапії Презистою^® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, зокрема втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які використовують Презисту^® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпека та ефективність Презисти^® не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому лікарський засіб протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Презисту^® слід з обережністю використовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Немає спеціальних застережень або потрібності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих лікарських засобів з організму. Немає спеціальних застережень або потрібності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Використання кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.

Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Це слід взяти до уваги, призначаючи дарунавір у комбінації з кобіцистатом пацієнтам, значення кліренсу креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів.

На сьогодні недостатньо даних для визначення, чи пов’язано одночасне використання тенофовіру дизопроксилу та кобіцистату з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок, порівняно з режимами лікування, що включають лише тенофовіру дизопроксил без кобіцистату.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та метаболічні показники.

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівнів ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз.

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи використання кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відмічалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці використання комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Потрібно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні Презисти^®/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток аутоімунних порушень (наприклад хвороби Грейвса та аутоімунний гепатит) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Деякі з досліджень взаємодій були проведені із застосуванням доз дарунавіру, нижчих за терапевтичні. Таким чином, вплив на інші лікарські засоби може бути недооцінений, може бути показаний клінічний моніторинг безпеки використання. Повну інформацію щодо взаємодій див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фармакокінетичний підсилювач та лікарські засоби, що застосовуються одночасно

Дарунавір має різні профілі взаємодії з лікарськими засобами залежно від того, кобіцистат чи ритонавір використовують як фармакокінетичний підсилювач.

• Дарунавір, підсилений кобіцистатом, більш чутливий до індукції ферментів CYP3A: одночасне використання дарунавіру/кобіцистату та індукторів CYP3A протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), а одночасне використання зі слабкими/помірними індукторами CYP3A не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне використання дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру/кобіцистату з лопінавіром/ритонавіром, рифампіцином та рослинними лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою звичайного, протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• На відміну від ритонавіру, кобіцистат не має властивостей індуктора ферментів та білків-транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У разі зміни фармакокінетичного підсилювача з ритонавіру на кобіцистат слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування дарунавіром/кобіцистатом, особливо якщо при застосуванні ритонавіру коригувалися дози будь-якого лікарського засобу, що використовувався одночасно. У такому разі може бути необхідне зниження дози цього лікарського засобу.

Ефавіренц у комбінації з Презистою^®/ритонавіром у дозі 800/100 мг один раз на добу може спричинити недостатню C_min дарунавіру. Якщо ефавіренц потрібно застосувати у комбінації з Презистою^®/ ритонавіром, слід призначати дозування Презисти^®/ ритонавіру по 600/100 мг двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблетки Презиста^® 400 мг містять барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може викликати алергічну реакцію.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Приймаючи рішення про використання антиретровірусних засобів з метою лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані в ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних досліджень завершення вагітності у разі застосуванні дарунавіру вагітним жінкам не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

Комбінацію Презисти^® з низькою дозою ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її використання для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Лікування дарунавіром/кобіцистатом у дозі 800 мг/150 мг у період вагітності продемонструвало низьку експозицію дарунавіру (див. розділ «Фармакокінетика»), що може бути асоційоване з підвищеним ризиком вірусологічного невдачі та передачі ВІЛ від матері до дитини. Тому не рекомендовано розпочинати терапію Презистою^®/кобіцистатом у період вагітності та у разі настання вагітності у період лікування комбінацією Презиста^®/кобіцистат слід перейти на інший режим лікування (див. розділ «Спосіб використання та дози» та «Використання у період вагітності або годування груддю»).

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що лікарський засіб потрапляв у молоко та у високих дозах (1000 мг/кг/день) призводив до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку у дітей побічних ефектів, пов’язаних з дарунавіром, ВІЛ-інфіковані жінки у період лікування лікарським засобом Презиста^® повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Терапія комбінацією Презисти^® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Слід брати до уваги можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.

Лікування повинен починати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії лікарським засобом Презиста^® пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації лікаря.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо використання з іншими лікарськими засобами (див. розділи «Протипоказання», «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лікарський засіб Презиста^® слід завжди використовувати з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру як засобами, що покращують його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами. Перед початком терапії із застосуванням Презисти^® потрібно ознайомитися інструкцією для медичного використання кобіцистату або ритонавіру. Кобіцистат не рекомендовано для режимів лікування із застосуванням два рази на добу та з метою лікування пацієнтів дитячого віку.

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування.

Рекомендована доза Презисти^® — 800 мг один раз на добу у комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру; комбінацію приймають під час вживання їжі. Таблетки Презиста^® 400 мг можна використовувати для забезпечення відповідного режиму дозування.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування.

• Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Показання»), можна використовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі.
• Усім іншим пацієнтам або за відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендований режим дозування становить 600 мг 2 рази на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час прийому їжі. Для цього режиму дозування можуть використовуватись таблетки Презиста^® 75 мг, 150 мг, 300 мг або 600 мг.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40 кг).

Рекомендована доза Презисти^® — 800 мг один раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру; комбінацію приймають під час вживання їжі. Доза кобіцистату для використання з Презистою^® дітям (віком до 18 років) не встановлена.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40 кг).

Доза кобіцистату для використання з Презистою^® дітям (віком до 18 років) не встановлена.

• Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Показання»), можна використовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі.
• Усім іншим пацієнтам або за відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендований режим дозування див. у інструкціях для медичного використання таблеток Презиста^® 75 мг, 150 мг, 300 мг або 600 мг.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Рекомендації щодо пропущеної дози.

Якщо пропущено прийом одноразової добової дози Презисти^® та/або кобіцистату чи ритонавіру в межах 12 годин від звичайного використання, потрібно прийняти прописану дозу Презисти^® та кобіцистату або ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 12 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не рекомендовано приймати, потрібно продовжувати звичайну програму прийому.

Ці вказівки базуються на тривалості періоду напіввиведення дарунавіру у присутності кобіцистату або ритонавіру і рекомендованому інтервалі використання близько 24 годин.

Пацієнти літнього віку.

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому Презисту^® потрібно використовувати з обережністю пацієнтам даної вікової групи (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується в печінці. Немає потрібності зменшувати дозу пацієнтам із легкою (клас А за Чайлдом–П’ю) або помірною (клас В за Чайлдом–П’ю) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю використовувати Презисту^® таким пацієнтам. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпеки. Тому Презисту^® не рекомендовано використовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом–П’ю) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості використання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування дарунавіру/ритонавіру не потрібно. Використання кобіцистату пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування дарунавіру/кобіцистату для цієї категорії пацієнтів.

Кобіцистат пригнічує тубулярну секрецію креатиніну і може спричиняти незначне підвищення рівня сироваткового креатиніну та незначні відхилення кліренсу креатиніну. Тому визначення рівня кліренсу креатиніну як показника функції нирок може бути неінформативним. Не рекомендовано використовувати кобіцистат як фармакокінетичний підсилювач дарунавіру пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 70 мл/хв, якщо лікарський засіб, що застосовується одночасно (наприклад емтрицитабін, ламівудин, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату, фосфату або сукцинату) або адефовіру диповоксил), вимагає коригування дози у залежності від кліренсу креатиніну.

Інформацію щодо кобіцистату див. в інструкції для медичного використання цього лікарського засобу.

Вагітність та післяпологовий період

Коригування доз дарунавіру/ритонавіру при застосуванні протягом вагітності та у післяпологовий період не потрібне. Презисту^®/ритонавір можна використовувати під час вагітності лише у разі, коли користь переважає над потенційними ризиками (див. розділи «Особливості використання», «Використання у період вагітності або годування груддю» та «Фармакокінетика»).

Лікування дарунавіром/кобіцистатом у дозі 800 мг/150 мг у період вагітності продемонструвало низьку експозицію дарунавіру (див. розділи «Особливості використання» та «Фармакокінетика»), тому не рекомендовано розпочинати терапію Презистою^®/кобіцистатом у період вагітності та у разі настання вагітності у період лікування комбінацією Презиста^®/кобіцистат слід перейти на інший режим лікування (див. розділ «Спосіб використання та дози» та «Використання у період вагітності або годування груддю»). Як альтернативу можна розглянути використання комбінації Презиста^®/ритонавір.

Спосіб використання.

Презисту^® з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру потрібно приймати під час їди або не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі крові.

Діти.

Презисту^® не рекомендовано використовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки. Таблетки Презиста^® 400 мг не використовують дітям віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг).

На даний час не можна зробити рекомендацій щодо дозування даній категорії пацієнтів.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла щонайменше 40 кг).

Було виявлено, що концентрації дарунавіру у дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, при лікуванні Презистою^® у дозі 800 мг 1 раз на добу, були зіставними з такими у дорослих пацієнтів. Оскільки Презиста^® у дозі 800 мг 1 раз на добу показана і з метою лікування дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, за відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л, аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла понад 40 кг. Доза дарунавіру з кобіцистатом для цієї категорії пацієнтів не встановлена.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Презисту^® не рекомендовано використовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки та дітям з масою тіла менше 15 кг, оскільки дозування для цієї категорії не встановлено. Рекомендований режим дозування для дітей віком від 3 до 12 років та масою тіла від 15 до 40 кг див. у інструкціях для медичного використання лікарського засобу Презиста^® 75 мг, 150 мг.

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні лікарського засобу Презиста^® в комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток Презиста^® в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні Презисти^® невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримувальну терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Виведення лікарського засобу, що не встиг всмоктатися, можна досягти шляхом викликання блювання.

Може бути призначено активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції.

Дарунавір у значних кількостях зв’язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Протягом програми клінічних досліджень (N = 2 613 пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування та які розпочали терапію Презиста^®/ритонавір 600/100 мг двічі на добу) у 51,3 % пацієнтів спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 95,3 тижня. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найбільш частими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

У 96-тижневому дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації Презиста^®/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу у добровольців, які раніше отримували антиретровірусну терапію, окрім частоти розвитку нудоти помірної інтенсивності, яка більш часто спостерігалася у нелікованих добровольців. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації Презиста^®/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців у 192-тижневому дослідженні виявлено не було (середня тривалість лікування складала 162,5 тижня).

Протягом фази ІІІ клінічного дослідження з застосуванням дарунавіру/кобіцистату (N = 313 лікованих та нелікованих пацієнтів) у 66,5 % спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Середня тривалість лікування для пацієнтів становила 58,4 тижня. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося, були діарея, нудота, висипання. Тяжкі побічні реакції включали цукровий діабет, гіперчутливість (до лікарського засобу), запальний синдром імунної реактивації, висипання та блювання.

Нижчезазначені небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти небажані реакції представлено у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Таблиця 4

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період

Таблиця 5

Побічні реакції, що спостерігалися у дорослих пацієнтів, які отримували дарунавір/кобіцистат

* Ці побічні реакції не спостерігалися під час клінічних досліджень дарунавіру/кобіцистату, проте про них повідомлялося у дослідженнях дарунавіру/ритонавіру; ці побічні реакції можуть спостерігатися також при застосуванні дарунавіру/кобіцистату.

Опис деяких побічних реакцій

Висипання

Під час клінічних досліджень висипання, що спостерігалися, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали під час перших чотирьох тижнів лікування та зникали при припиненні лікування. Щодо тяжких реакцій з боку шкіри див. розділ «Особливості використання» У дослідженні використання дарунавіру у дозі 800 мг у комбінації з кобіцистатом 150 мг один раз на добу та іншими антиретровірусними засобами 2,2 % пацієнтів припинили лікування через висипання.

Під час програми клінічної розробки ралтегравіру у пацієнтів із досвідом лікування висипання, незалежно від причини, частіше спостерігалися при застосуванні схем Презиста^®/ритонавір + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти^®/ритонавіру без ралтегравіру або ралтегравіру без Презисти^®/ритонавіру. Висипання, пов’язане із лікарським засобом, виникало з такою самою частотою. Частота виникнення висипів, скоригована відносно концентрації (всі причини), була 10,9, 4,2 і 3,8 на 100 пацієнто-років (ПР) відповідно; для висипів, пов’язаних з лікарським засобом, вона становила 2,4, 1,1 і 2,3 на 100 ПР відповідно. Висипи, які спостерігались у клінічних випробуваннях, були від слабко виражених до помірних і не призводили до припинення терапії (див. розділ «Особливості використання»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можуть підвищуватися рівні ліпідів та глюкози в крові (див. розділ «Особливості використання»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомлялося про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко – рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.

Спостерігались випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості використання»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть бути запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомлялося також про аутоімунні порушення (зокрема хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час розвитку таких порушень є більш варіабельним та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості використання»).

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості використання»).

Діти

Оцінка безпеки для дітей ґрунтується на 48-тижневому аналізі даних трьох досліджень ІІ фази.

Було оцінено такі групи пацієнтів дитячого віку:

• 80 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії віком від 6 до 17 років і масою тіла щонайменше 20 кг, які отримували таблетки Презиста^® з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.
• 21 ВІЛ-1-інфікований пацієнт із досвідом антиретровірусної терапії віком від 3 до < 6 років і масою тіла від 10 кг до < 20 кг (16 учасників з масою тіла від 15 кг до < 20 кг), які приймали оральну суспензію Презиста^® з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
• 12 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 12 до 17 років і масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування та які приймали таблетки Презиста^® з низькою дозою ритонавіру один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Серед 1968 пацієнтів, які отримували лікування Презистою^® з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, 236 пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В та С. У пацієнтів з хронічними гепатитами більш часто підвищувалися рівні трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості використання»).

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришкою для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону в картонній пачці.

За рецептом.

Виробник, відповідальний за випуск серії:

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.