Програф капсули тв. по 0.5 мг №50 (10х5) у пак. алюм.

діюча речовина: такролімус;

1 капсула містить такролімусу 0,5 мг або 1 мг, або 5 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (Е 172) (для капсул 5 мг), желатин.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули з написом червоного кольору «0.5 mg» на кришці капсули та «[f] 607» на корпусі капсули; кришка капсули: світло-жовтого кольору; корпус капсули: світло-жовтого кольору; розмір капсули 5; вміст капсули: порошок білого кольору;

капсули 1 мг: тверді желатинові капсули з написом червоного кольору «1 mg» на кришці капсули та «[f] 617» на корпусі капсули; кришка капсули: непрозора білого кольору; корпус капсули: непрозорий білого кольору; розмір капсули 5; вміст капсули: порошок білого кольору;

капсули 5 мг: тверді желатинові капсули з написом білого кольору «5 mg» на кришці капсули та «[f] 657» на корпусі капсули; кришка капсули: непрозора сірувато-червоного кольору; корпус капсули: непрозорий сірувато-червоного кольору; розмір капсули 4; вміст капсули: порошок білого кольору.

Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарські засоби. Імуносупресори. Інгібітор кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакодинаміка.

На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію лікарського засобу. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус – це високоактивний імуносупресивний лікарський засіб, що пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантату, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (С_mах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через 1–3 години. У деяких пацієнтів лікарський засіб невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.

Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо становить у середньому 20–25 %.

Після перорального використання лікарського засобу Програф^® (0,3 мг/кг/добу) пацієнтам з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації лікарського засобу досягалися протягом 3 днів.

У дослідженнях за участю здорових добровольців показано, що лікарські засоби Програф^® по 0,5 мг, Програф^® по 1 мг та Програф^® по 5 мг, капсули біоеквівалентні при застосуванні їх в еквівалентних дозах.

Швидкість та ступінь всмоктування такролімусу вища при прийомі лікарського засобу натще. При одночасному застосуванні лікарського засобу з їжею знижувалася швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, що найбільш виражено після прийому їжі з високим вмістом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражений.

У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність лікарського засобу Програф^® знижувалася при пероральному застосуванні лікарського засобу після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27 %), максимальної концентрації С_mах (50 %) та збільшення t_mах (173 %) у нерозведеній крові.

У дослідженні пацієнтів з трансплантатом нирок у стабільному стані при пероральному застосуванні лікарського засобу Програф^® одразу після стандартного легкого сніданку вплив на пероральну біодоступність менш виражений. Було відзначено зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (2–12 %) та максимальної концентрації С_mах (15–38 %) та збільшення t_mах (38–80 %) у нерозведеній крові.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію лікарського засобу Програф^®.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями лікарського засобу у нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. У зв’язку з цим моніторинг мінімальних рівнів лікарського засобу у нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системний вплив лікарського засобу.

Розподіл

Характер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазовий.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення «нерозведена кров/ плазмова концентрація» становить приблизно 20: 1. У плазмі крові лікарський засіб значною мірою зв’язується (> 98,8 %) з білками, в основному із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові у середньому становить 47,6 л.

Такролімус – лікарський засіб з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями лікарського засобу в нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/год, 6,7 л/год та 3,9 л/год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази є вищим, ніж у дорослих хворих із трансплантатом печінки.

Слід взяти до уваги такі фактори, які призводять до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту та білка (призводять до підвищення рівня незв’язаної фракції такролімусу) чи підвищення метаболізму унаслідок прийому кортикостероїдів.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 години у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки. У пацієнтів з трансплантатом підвищення кліренсу лікарського засобу призводить до зменшення періоду напіввиведення.

Метаболізм

Такролімус метаболізується у печінці, головним чином цитохромом Р450ЗА4 (CYP3A4) і цитохромом P4503A5 (CYP3A5). Такролімус також метаболізується значною мірою в кишечнику.

Встановлено кілька метаболітів. При використанні моделей in vitro виявлено, що тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Інші метаболіти володіють слабкою або нульовою активністю. У системному кровообігу наявний тільки один метаболіт у низькій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Елімінація

Після перорального введення такролімусу, міченого ¹⁴С ізотопом, більшість радіоактивно-міченого лікарського засобу виводилося з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Профілактика відторгнення при алотрансплантації печінки, нирок або серця.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Зважаючи на імуносупресивну дію такролімусу, потрібно уникати вдихання або прямого контакту зі шкірою або слизовими оболонками лікарського засобу для ін’єкцій або порошку, що містяться в упаковках лікарського засобу. Якщо такий контакт стався, потрібно промити шкіру та уражене око чи очі.

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом лікарських засобів, у т.ч. рослинного походження з установленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати або зменшувати концентрації такролімусу у крові.

Подібним чином припинення прийому таких лікарських засобів або рослинних лікарських лікарських засобів може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу і, отже, на рівень такролімусу в крові.

Дослідження фармакокінетики показали, що підвищення рівнів такролімусу в крові при одночасному застосуванні з інгібіторами CYP3A4 є головним чином результатом підвищення біодоступності такролімусу при пероральному прийомі унаслідок пригнічення метаболізму шлунково-кишкового тракту. Вплив на печінковий кліренс менш виражений.

При одночасному застосуванні речовин, що потенційно можуть змінювати метаболізм CYP3A4, суворо рекомендовано під наглядом фахівця з трансплантації уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також за подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, включаючи нейротоксичність, та у разі потрібності відповідно перервати використання або змінити дозу такролімусу для підтримки його еквівалентної експозиції (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Особливості використання»).

Аналогічно слід ретельно спостерігати за пацієнтами при одночасному застосуванні такролімусу з декількома речовинами, що впливають на CYP3A4, оскільки ефект такролімусу може бути посилений або нейтралізований.

Лікарські засоби, які впливають на ефективність такролімусу, подано в таблиці нижче. Приклади взаємодій між лікарськими засобами та окремими речовинами не є вичерпними чи всебічними, тому слід ознайомитися з інструкцією до кожного лікарського засобу, який застосовується паралельно із такролімусом, з метою отримати інформацію щодо шляху метаболізму, можливих взаємодій, потенційних ризиків та конкретних заходів, яких слід вжити, розглядаючи можливість паралельного використання.

Лікарські засоби, які впливають на ефективність такролімусу

Одночасне використання такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину (mTOR), наприклад із сиролімусом, еверолімусом, у ссавців може підвищити ризик тромботичної мікроангіопатії, включаючи гемолітичний уремічний синдром і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (див. розділ «Особливості використання»).

Оскільки лікування такролімусом може бути пов’язане з гіперкаліємією або може посилити наявну гіперкаліємію, потрібно уникати прийому калію або калійзберігаючих діуретиків, наприклад амілориду, тріамтерену або спіронолактону (див. розділ «Особливості використання»). Потрібно бути обережним при одночасному застосуванні такролімусу з іншими засобами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, такими як триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик амілорид. Рекомендовано ретельний моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне використання такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно застосовується такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендовано, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділ «Спосіб використання та дози» та «Особливості використання»).

Для такролімусу було показано, що цей лікарський засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу та обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції.

На даний час накопичені недостатні знання про взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус може зменшити кліренс і збільшити період напіввиведення пентобарбіталу та феназону.

Мікофенолова кислота

Слід дотримуватись з обережністюсті при переведенні хворих, які одержують комбіновану терапію з циклоспорином (який впливає на ентерогепатичну рециркуляцію мікофенолової кислоти), на такролімус (у якого цей ефект відсутній), оскільки це може змінити вплив мікофенолової кислоти. Лікарські засоби, які впливають на ентерогепатичний цикл мікофенолової кислоти, можуть знизити рівень у плазмі та ефективність мікофенолової кислоти.

При переході від циклоспорину до такролімусу або навпаки може бути доцільним терапевтичний моніторинг дії мікофенолової кислоти.

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому вакцинація при лікуванні такролімусом може бути менш ефективною. Потрібно уникати використання ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості використання»).

Відзначалися помилки при застосуванні лікарського засобу, зокрема випадкове, ненавмисне або неконтрольоване використання невідповідних лікарських форм такролімусу, наприклад форм з негайним вивільненням або пролонгованої дії. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, зокрема відторгнення трансплантата або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнтів слід підтримувати на одній лікарській формі такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб використання та дози» і «Побічні реакції»).

У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити періодичний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

Речовини з потенціалом взаємодії

Інгібітори або індуктори CYP3A4 потрібно використовувати разом з такролімусом лише після консультації з фахівцем з трансплантології через можливість взаємодії лікарських засобів, що призведе до серйозних побічних реакцій, включаючи відторгнення або токсичність (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інгібітори CYP3A4

Одночасне використання з інгібіторами CYP3A4 може підвищити рівень такролімусу в крові, що може призвести до серйозних побічних реакцій, включаючи нефротоксичність, нейротоксичність та подовження інтервалу QT. Рекомендовано уникати одночасного використання потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ритонавір, кобіцистат, кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, телітроміцин, кларитроміцин або джозаміцин) з такролімусом. Якщо терапії неможливо уникнути, потрібно контролювати рівень такролімусу в крові, починаючи з перших кількох днів одночасного використання, під наглядом фахівця з трансплантології, щоб за потрібності відкоригувати дозу такролімусу, щоб підтримувати однакову експозицію такролімусу. Слід також ретельно контролювати функцію нирок, ЕКГ, включаючи інтервал QT, і клінічний стан пацієнта.

Корекція дози повинна ґрунтуватися на індивідуальній клінічній ситуації кожного пацієнта. Може виникнути потреба в негайному зниженні дози на початку лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подібним чином припинення прийому інгібіторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що призведе до субтерапевтичних рівнів такролімусу в крові, тому така ситуація вимагає ретельного моніторингу та нагляду спеціаліста з трансплантології.

Індуктори CYP3A4

Одночасне використання з індукторами CYP3A4 може знизити рівень такролімусу в крові, потенційно збільшуючи ризик відторгнення трансплантата. Рекомендовано уникати одночасного використання потужних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін) і такролімусу. Якщо цього неможливо уникнути, слід часто контролювати рівні такролімусу в крові, починаючи з перших кількох днів одночасного використання, під наглядом фахівця з трансплантології, щоб, якщо потрібно, відкоригувати дозу такролімусу для підтримання однакової його експозиції. Слід також ретельно контролювати функцію трансплантата (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подібним чином припинення прийому індукторів CYP3A4 може вплинути на швидкість метаболізму такролімусу, що призведе до надтерапевтичних рівнів такролімусу в крові, і тому вимагає ретельного моніторингу та нагляду спеціаліста з трансплантології.

Р-глікопротеїн

Слід дотримуватися з обережністюсті при одночасному застосуванні такролімусу із засобами, які пригнічують Р-глікопротеїн, оскільки можливе підвищення рівня такролімусу. Потрібно ретельно контролювати рівень такролімусу в цільній крові та клінічний стан пацієнта. Може бути потрібне коригування дози такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рослинні лікарські засоби

При застосуванні лікарського засобу Програф^® потрібно уникати призначення рослинних лікарських засобів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інші взаємодії

Потрібно уникати одночасного використання циклоспорину і такролімусу, з обережністю використовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно уникати прийому лікарських засобів/продуктів, що містять високу кількість калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Потрібно уникати використання живих ослаблених вакцин.

Нефротоксичність

У пацієнтів після трансплантації такролімус може призвести до порушення функції нирок. Гостра ниркова недостатність без активного втручання може прогресувати до хронічної ниркової недостатності. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з порушенням функції нирок, оскільки може бути потрібне зниження дози такролімусу. Ризик нефротоксичності може підвищуватися при одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами, пов’язаними з нефротоксичністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно уникати одночасного використання такролімусу з лікарськими засобами, які чинять нефротоксичну дію. Якщо неможливо уникнути одночасного використання, слід ретельно контролювати рівень такролімусу в крові та функцію нирок, а також розглянути питання про зниження дози у разі виникнення нефротоксичності.

Шлунково-кишкові розлади

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, що загрожує життю чи серйозного стану. Слід негайно при появі підозрюваних проявів чи симптомів призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний додатковий ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, відзначалися рідко. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була зворотна, спостерігалася переважно у дітей при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, використання кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Відповідно, пацієнтам, які мають високий ризик, особливо дітям молодшого віку та тим пацієнтам, які отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9–12 місяців) потрібно контролювати, проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу Програф^® або заміни лікарського засобу на інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти torsades de pointes. Слід дотримуватися з обережністюсті для пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадіаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися з обережністюсті для пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT або для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення експозиції такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися засобом Програф^®, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна — Барр (ВЕБ) (див. розділ «Побічні ефекти»). Пацієнтам, яких перевели на лікування засобом Програф^®, не рекомендовано одночасно отримувати антилімфоцити. У ВЕБ-серонегативних дітей віком до 2 років було виявлено підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Таким чином, у пацієнтів цієї групи перед початком лікування засобом Програф^® потрібно проводити серологічне дослідження з визначенням капсидного антигену ВЕБ. У період лікування з обережністю контролювати ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію) вірусу Епштейна — Барр. Позитивна ПЛР ВЕБ може персистувати місяцями і не є показником лімфопроліферативних захворювань чи лімфоми.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, у зв’язку з ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри потрібно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Ризик виникнення вторинного раку при застосуванні імуносупресивних лікарських засобів невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми СОЗЕ, зокрема головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні СОЗЕ потрібно негайно припинити системне використання такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску та судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після відповідного лікування.

Порушення зору

У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігали порушення з боку очей, що іноді прогресували до втрати зору. В окремих випадках виникала потреба переходу на альтернативну імуносупресивну терапію. Пацієнтів слід попередити про необхідність повідомляти про зміни гостроти зору, зміни сприйняття кольорів, помутніння зору або появу дефекту поля зору — в такому разі рекомендовано негайне обстеження з направленням до офтальмолога, якщо потрібно.

Інфекції, включаючи опортуністичні інфекції

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, зокрема Програф^®, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних), особливо таких як інфекція ЦМВ, нефропатія, зумовлена BK-вірусами, і прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Також існує підвищений ризик виникнення інфекційних вірусних гепатитів (наприклад, реактивація гепатитів В та С або нове інфікування, а також гепатиту Е, який може перейти у хронічну форму). Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, включаючи відторгнення трансплантата, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції печінки або нирок чи появі неврологічних симптомів. Профілактика та лікування повинні відповідати клінічним настановам.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА) (включаючи гемолітико-уремічний синдром (ГУС) і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП))

Діагноз ТМА, включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) і гемолітико-уремічний синдром (ГУС), що іноді призводить до ниркової недостатності або летального результату, слід розглядати у пацієнтів із гемолітичною анемією, тромбоцитопенією, втомою, коливаннями неврологічних проявів, порушенням функції нирок і лихоманкою. Якщо діагностовано ТМА, потрібне негайне лікування, а на розсуд лікаря слід розглянути можливість припинення використання такролімусу.

Одночасне використання такролімусу з інгібітором мішені рапаміцину (mTOR), наприклад із сиролімусом, еверолімусом, у ссавців може збільшити ризик тромботичної мікроангіопатії (включаючи гемолітичний уремічний синдром і тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру).

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, спостерігалися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів були фактори ризику IEA, зокрема інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов’язаних з IEA.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб Програф^® містить лактозу (одна капсула 0,5 мг містить 62,85 мг лактози моногідрату, одна капсула 1 мг містить 61,35 мг лактози моногідрату, одна капсула 5 мг містить 123,60 мг лактози моногідрату), не рекомендовано використовувати лікарський засіб пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул лікарського засобу Програф^®, містить соєвий лецитин (0,48% загального складу друкарської фарби). Якщо у пацієнта гіперчутливість до арахісових або соєвих продуктів, слід зважити користь від використання лікарського засобу Програф^® та ризик реакцій гіперчутливості.

Лікарський засіб Програф^® містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу (0,5 мг, 1 мг та 5 мг), тобто є практично безнатрієвим.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відомо, що такролімус проникає через плаценту жінки. На основі наявних обмежених даних стосовно реципієнтів після пересадки органів не виявлено доказів існування підвищеного ризику негативного впливу на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендовано контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37 тижнів), а також існує ризик появи гіперкаліємії у новонародженого, яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської токсичності.

Фертильність

У щурів відзначалося негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відзначалися зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.

Період годування груддю

Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Програф^®, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади. Ці реакції можуть посилюватися, якщо використовувати лікарський засіб Програф^® одночасно з алкоголем.

Терапія лікарським засобом Програф^® вимагає ретельного контролю з боку кваліфікованого персоналу, що має у розпорядженні відповідне обладнання. Призначати лікарський засіб і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії можуть тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми лікарського засобу з негайним або тривалим вивільненням такролімусу є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, зокрема недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв’язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму використання однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни у лікарській формі або режимі використання повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості використання», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму потрібно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози лікарського засобу для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Дозування лікарського засобу Програф^® слід встановлювати у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, при застосуванні даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче рекомендації щодо визначення мінімальної концентрації в крові). При появі клінічних симптомів відторгнення потрібно розглянути питання щодо потрібності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

Лікарський засіб Програф^® можна використовувати внутрішньовенно та перорально, дозування можна розпочинати з перорального прийому. Загалом використання можна розпочинати з перорального прийому, якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковому післяопераційному періоді лікарський засіб Програф^® зазвичай потрібно використовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу лікарського засобу Програф^® можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії.

Дозування

Трансплантація печінки.

Профілактика відторгнення трансплантата: дорослі

Пероральну терапію лікарським засобом Програф^® слід розпочинати з добової дози 0,1–0,2 мг/кг 2 рази на добу (вранці і ввечері). Прийом лікарського засобу розпочинати через 12 годин після оперативного втручання.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати лікарський засіб внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01–0,05 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата: діти.

Початкову дозу лікарського засобу для перорального використання 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати лікарський засіб всередину, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія: дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування лікарського засобу Програф^®, як правило, знижується. У деяких випадках можливо відмінити лікарські засоби супутньої імуносупресивної терапії, залишивши лікарський засіб Програф^® у якості монотерапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози лікарського засобу.

Лікування відторгнення: дорослі та діти.

З метою лікування епізодів відторгнення необхідне використання більш високих доз лікарського засобу Програф^® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності ( див. розділ «Побічні ефекти»), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу Програф^®.

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф^® рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф^® див. інформацію нижче «Особливі популяції», «Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата: дорослі.

Пероральну терапію лікарським засобом Програф^® потрібно розпочинати з дозування 0,2–0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Терапію лікарським засобом слід розпочинати протягом 24 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати лікарський засіб внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05–0,1 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата: діти.

Пероральну терапію лікарським засобом Програф^® потрібно розпочинати з дозування 0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати лікарський засіб внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,075–0,1 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія: дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування лікарського засобу Програф^® слід знижувати. У деяких випадках можливо відмінити лікарські засоби супутньої імуносупресивної терапії, залишивши лікарський засіб Програф^® у якості базового компонента подвійної терапії. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози лікарського засобу.

Лікування реакції відторгнення: дорослі та діти.

З метою лікування епізодів відторгнення необхідне використання більш високих доз лікарського засобу Програф^® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності (див. розділ «Побічні ефекти»), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу Програф^®.

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф^® рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф^® див. інформацію нижче «Особливі популяції», «Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата: дорослі.

Лікарський засіб Програф^® можна використовувати разом з антитілами індукції (з урахуванням відкладеного початку терапії лікарським засобом Програф^®) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом Програф^® потрібно розпочинати з дозування 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Використання лікарського засобу слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати лікарський засіб внутрішньо, вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01–0,02 мг/кг/добу.

Існує опублікований альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу розпочинається протягом 12 годин після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад, нирки). У цьому разі такролімус у початковій дозі 2–4 мг/добу комбінується з мікофенолату мофетилом та кортикостероїдами або одночасно з сиролімусом та кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення трансплантата: діти.

Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію лікарським засобом Програф^® можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, лікарський засіб Програф^® вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,03–0,05 мг/кг/добу до досягнення концентрації такролімусу у нерозведеній крові 15–25 нг/мл. При першій же клінічній можливості потрібно перевести пацієнта на пероральний прийом лікарського засобу у початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, яку призначають через 8–12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом Програф^® потрібно розпочинати з дозування 0,1–0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримуюча терапія: дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози лікарського засобу Програф^® зменшуються. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози лікарського засобу.

Лікування відторгнення: дорослі та діти.

З метою лікування епізодів відторгнення необхідне використання більш високих доз лікарського засобу Програф^® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф^® початкову дозу лікарського засобу 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію лікарським засобом Програф^® початкову дозу лікарського засобу 0,2–0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів із терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф^® викладена у розділах «Особливості використання»: коригування дози лікарського засобу в особливих популяціях пацієнтів; перехід з терапії циклоспорином.

Лікування відторгнення: трансплантація інших органів.

Рекомендовані дози при трансплантації легень, підшлункової залози і кишечнику базуються на обмежених даних проспективних клінічних досліджень. З метою лікування пацієнтів з трансплантацією легень дозування лікарського засобу Програф^® слід розпочинати з 0,1–0,15 мг/кг/добу, для пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози дозування лікарського засобу Програф^® розпочинати з 0,2 мг/кг/добу і при трансплантації кишечнику дозування розпочинати з дози 0,3 мг/кг/добу.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози такролімусу.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози лікарського засобу, відсутні.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватися з обережністюсті при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапію лікарським засобом Програф^® потрібно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія лікарським засобом Програф^® розпочинається через 12–24 години після припинення використання циклоспорину. Після переходу рекомендовано контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Рекомендації щодо досягнення потрібного рівня концентрації лікарського засобу у нерозведеній крові.

Вибір дози лікарського засобу має базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості лікарського засобу кожним пацієнтом індивідуально.

З метою оптимізації дозування лікарського засобу використовується визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз (ІФА) на мікрочастинках. Порівнювати дані наукових публікацій щодо концентрації такролімусу в крові з індивідуальними клінічними показниками потрібно з обережністю, з урахуванням методу оцінки, що використовувався. У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові використовують імунні методи.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід контролювати кожні 12 годин безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота моніторингу рівня лікарського засобу в крові має залежати від клінічних потреб. Оскільки лікарський засіб Програф^® є лікарським засобом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів лікарського засобу в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні лікарського засобу в крові слід контролювати приблизно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також потрібно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози лікарського засобу, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного використання з лікарськими засобами, що можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації лікарського засобу у нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні лікарського засобу в нерозведеній крові зазвичай коливалися у межах 5–20 нг/мл після трансплантації печінки та 10–20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації лікарського засобу у крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Спосіб використання.

Рекомендовано розподілити добову пероральну дозу лікарського засобу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули потрібно приймати одразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача, що не призначений для прийому. Капсули потрібно проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції лікарський засіб потрібно приймати на порожній шлунок (натще) або як мінімум за 1 годину до або через 2–3 години після прийому їжі.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії потрібно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії не обмежена.

Діти. Для досягнення потрібних рівнів лікарського засобу в крові дітям, як правило, потрібні дози, у 1,5–2 рази вищі, ніж дорослим.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини у крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На даний час не існує специфічних антидотів до лікарського засобу Програф^®. У разі передозування потрібно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка та/або використання адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому лікарського засобу.

У зв’язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських лікарських засобів, які одночасно використовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Більшість побічних реакцій, описаних нижче, оборотні та/або зникають при зниженні дози.

При пероральному застосуванні відзначається менша кількість випадків побічних реакцій порівняно з внутрішньовенним застосуванням.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих інфекцій. Можуть бути прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, зокрема лікарський засіб Програф^®, повідомлялося про інфекції ЦМВ, нефропатію, асоційовану з BK-вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, зокрема лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри, асоційовані з вірусом Епштейна — Барр (ВЕБ).

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції і кровотеча, тромботична мікроангіопатія.

Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості використання»).

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія.

Часто: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші порушення електролітів.

Нечасто: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: симптоми тривожності, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади. Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: судоми, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення почерку, розлади нервової системи.

Нечасто: кома, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, паралічі і парези, енцефалопатія, порушення мовлення та артикуляції, амнезія.

Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

Частота невідома: синдром оборотної задньої енцефалопатії (СОЗЕ)

З боку органів зору

Часто: затуманення зору, світлобоязнь, розлади з боку очей. Нечасто: катаракта.

Рідко: сліпота.

Частота невідома: зорова нейропатія.

З боку органів слуху і рівноваги

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні показники на ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу.

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, аритмія типу torsades de pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні розлади.

Нечасто: інфаркт, венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Часто: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспептичні прояви і симптоми, запор, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення, шлунково-кишкові прояви і симптоми.

Нечасто: паралітична кишкова непрохідність, перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко: часткова непрохідність кишечнику (субілеус), псевдокісти підшлункової залози.

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: порушення показників функції печінки.

Часто: холестаз та жовтяниця, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холангіт.

Рідко: тромбоз печінкової артерії, венооклюзивні захворювання печінки.

Дуже рідко: печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса — Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, судоми м’язів, біль у кінцівках, біль у спині.

Нечасто: розлади суглобів.

Рідко: зменшення рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: порушення функції нирок

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний некроз, токсична нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового міхура та уретри. Нечасто: анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення лікарського засобу

Часто: астенічні стани, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції,

Нечасто: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття тиску у грудях, відчуття тривожності, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла.

Рідко: спрага, падіння, стискаючий біль у грудній клітці, виразки, зниження рухливості, рани.

Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, зокрема випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення лікарських засобів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Опис окремих побічних реакцій

Біль у кінцівках описується в ряді опублікованих звітів про випадки захворювання як частина індукованого інгібіторами кальциневрину больового синдрому. Цей біль, як правило, є двобічним, симетричним, тяжким, висхідним у нижніх кінцівках, може бути пов’язаний з високим терапевтичним рівнем такролімусу і може реагувати на зменшення дози такролімусу. У деяких випадках було потрібно перейти на альтернативну імуносупресію.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) – 1 рік.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

По 10 капсул у блістері; по 5 блістерів в алюмінієвому пакеті; по 1 пакету в картонній коробці.

За рецептом.

Астеллас Ірланд Ко. Лтд, Ірландія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Астеллас Ірланд Ко. Лтд: Кіллорглін, Ко. Керрі, V93 FC86, Ірландія.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди/ Astellas Pharma Europe B. V., the Netherlands.

Місцезнаходження заявника. Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди/ Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.