Рієко таблетки, в/плів. обол. по 40 мг/1 мг/0.5 мг №28 у флак.

діючі речовини: релуголікс, естрадіол (у вигляді естрадіолу гемігідрату), норетистерону ацетат;

1 таблетка містить релуголіксу 40 мг, естрадіолу (у вигляді естрадіолу гемігідрату) 1 мг та норетистерону ацетату 0,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію крохмальгліколят (тип А), гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрай ІІ жовтий (гіпромелоза 2910, титану діоксид (Е 171), лактози моногідрат, триацетин, заліза оксид жовтий (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого кольору, з тисненням “415” на одному боці та з гладкою поверхнею на іншому.

Гіпофізарні, гіпоталамічні гормони та їхні аналоги. Антигонадотропін-рилізинг гормони. Код АТХ H01C C54.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Релуголікс – це непептидний антагоніст гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), який зв’язує і блокує рецептори ГнРГ в передній долі гіпофіза. У людини блокування рецепторів ГнРГ спричиняє дозозалежне зменшення вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФГ) передньою долею гіпофіза, в результаті чого зменшуються концентрації ЛГ та ФГ в крові. Зниження концентрації ФГ запобігає росту і дозріванню фолікулів, тим самим знижуючи вироблення естрогену. Блокування вивільнення ЛГ пригнічує овуляцію і розвиток жовтого тіла, що перешкоджає виробленню прогестерону. Таким чином, лікарський засіб Рієко забезпечує адекватну контрацепцію при прийомі протягом щонайменше 1 місяця (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Естрадіол ідентичний ендогенному гормону і є потужним агоністом нуклеарних підтипів рецепторів естрогену. Екзогенно прийнятий естрадіол полегшує симптоми, пов’язані зі зменшенням рівня естрогенів, зокрема вазомоторні реакції та втрата мінеральної щільності кісткової тканини.

Норетистерону ацетат є синтетичним прогестагеном. Оскільки естрогени сприяють росту ендометрію, без протидії вони збільшують ризик розвитку гіперплазії ендометрію і раку. Використання додатково прогестагену знижує спричинений естрогеном ризик гіперплазії ендометрію у жінок зі збереженою маткою.

Вплив на гормони гіпофіза та яєчників

Після введення релуголіксу спостерігається швидке дозозалежне зниження концентрацій ЛГ, ФГ та естрадіолу в крові. Майже максимальне зниження концентрації естрадіолу відзначається при застосуванні дози 40 мг у межах постменопаузального періоду. Під час клінічних досліджень середні концентрації естрадіолу постійно зберігались на рівні щонайменше на 10 пг/мл вище при застосуванні лікарського засобу Рієко у порівнянні з монотерапією релуголіксом. Під час фази 3 клінічних досліджень лікарського засобу Рієко у пацієнток з міомою матки через 24 тижні середні концентрації естрадіолу перед прийомом дози становили приблизно 33 пг/мл, а у жінок з ендометріозом – приблизно 38 пг/мл, що відповідає концентраціям естрадіолу у ранній фолікулярній фазі менструального циклу. Під час використання лікарського засобу Рієко рівень прогестерону в обох популяціях залишався на рівні < 3,0 нг/мл.

Вплив на овуляторну функцію

В одному когортному дослідженні у здорових жінок у пременопаузі використання лікарського засобу Рієко один раз на добу протягом 84 днів суттєво пригнічувало ріст фолікулів протягом усього 84-денного періоду лікування (середній розмір домінантного фолікула становив приблизно 6 мм), а овуляція інгібувалась у 100 % жінок за оцінками по шкалі Хогланда – Скубі. Після припинення лікування у всіх досліджуваних жінок (66 із 67) овуляція відновилась протягом 43 днів (у середньому протягом 23,5 дня).

Міома матки

Ефективність та безпека протягом 24 тижнів

Ефективність та безпеку використання лікарського засобу Рієко один раз на добу пацієнткам з міомою матки оцінювали у двох повторюваних, 24-тижневих, багатонаціональних, рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях, проведених за участю пацієнток віком від 18 до 50 років із сильними менструальними кровотечами, пов’язаними з міомою матки (дослідження L1 та L2). У пацієнток була підтверджена міома матки за допомогою ультразвуку та менструальна крововтрата (МК) ≥ 80 мл методом лужного гематину.

В обох дослідженнях було 3 групи лікування: жінок було рандомізовано для прийому релуголіксу 40 мг + естрадіолу 1 мг та норетистерону ацетату 0,5 мг (Рієко) протягом 24 тижнів або плацебо протягом 24 тижнів, або релуголіксу 40 мг протягом 12 тижнів з подальшим застосуванням релуголіксу 40 мг одночасно з естрадіолом та норетистерону ацетатом протягом 12 тижнів. Середній вік жінок становив 42 роки, а середній індекс маси тіла – 31,7 кг/м². Приблизно 49,4 % жінок були представниками негроїдної раси, 44,7 % – європеоїдної раси та 5,9 % – представниками інших рас.

Зменшення тяжких менструальних кровотеч

В обох дослідженнях спостерігався статистично значуще вищий відсоток респондентів, який визначався за показниками об’єму МК < 80 мл і зменшення об’єму МК принаймні на 50 % від вихідного рівня, на користь жінок, які отримували лікарський засіб Рієко, порівняно з тими, хто отримував плацебо (див. таблицю 1). Зниження об’єму МК спостерігалося вже під час першої оцінки (4 тиждень). Результати для інших вторинних кінцевих точок, пов’язаних із кровотечею, показано в таблиці 1. Усі ключові вторинні кінцеві точки були альфа-контрольованими.

Таблиця 1

Результати первинних та вибраних вторинних оцінок ефективності в дослідженні L1 та дослідженні L2 (міома матки)

^а Респондент – це жінка, в якої показники МК < 80 мл та зниження об’єму МК принаймні на 50 % порівняно з вихідним рівнем за останні 35 днів лікування.

^b p-значення < 0,0001 – це порівняння лікарського засобу Рієко та плацебо, що стратифіковано за вихідним об’ємом МК (< 225 мл, ≥ 225 мл) та географічним регіоном (Північна Америка, решта світу).

^c Аменорея визначається як зареєстрована аменорея, кровомазання або незначна кровотеча (МК < 5 мл) з підтримкою комплаєнтності в електронному щоденнику під час 2 відвідувань поспіль.

^d У пацієнток з вихідним рівнем гемоглобіну ≤ 10,5 г/дл.

^e У пацієнток з помірним або сильним болем на вихідному рівні.

Скорочення: МК – менструальна крововтрата; ЧШО – числова шкала оцінок.

Ендометріоз

Ефективність та безпека терапії протягом 24 тижнів

Ефективність та безпека терапії лікарським засобом Рієко при його застосуванні один раз на добу у пацієнток з ендометріозом були вивчені в ході двох 24-тижневих міжнародних рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень з повторюваним дизайном за участю жінок віком 18–50 років з помірним або сильним болем, пов’язаним з ендометріозом (дослідження S1 та S2), який було підтверджено безпосередньою візуалізацією під час хірургічного втручання та/або гістологічним дослідженням. Больовий синдром (помірний або сильний) оцінюється за 11-бальною цифровою рейтинговою шкалою (NRS).

В обох дослідженнях було передбачено три групи лікування. Жінки були рандомізовані у групи лікування релуголіксом у дозі 40 мг у комбінації з естрадіолом у дозі 1 мг та норетистерону ацетатом у дозі 0,5 мг (E2/NETA) (лікарський засіб Рієко) протягом 24 тижнів або плацебо протягом 24 тижнів, або релуголіксом у дозі 40 мг протягом 12 тижнів з подальшим переведенням на комбіновану терапію релуголіксом у дозі 40 мг та E2/NETA протягом 12 тижнів. Пацієнток включали в дослідження за наявності помірного або сильного болю до початку скринінгу, й до закінчення періоду введення (тобто, щонайменше два цикли). У складі учасниць досліджень S1 та S2 пацієнтки, які раніше перенесли операцію/інвазивне лікування ендометріозу, становили – 83,2 %, пацієнтки, які не повідомляли про попереднє хірургічне чи медикаментозне лікування до включення в дослідження, – 8 %. На початку досліджень більшість пацієнток (92,6 %) приймали анальгетики для усунення тазового болю, 29,1 % пацієнток у дослідженні S1 та 48,4 % пацієнток у дослідженні S2 приймали опіоїдні анальгетики. Іншими лікарськими засобами, які найчастіше використовувались для лікування ендометріозу, були дієногест (19,4 %), пероральні контрацептиви, що містять естроген та прогестин (15,2 %) та агоністи ГнРГ (7,6 %). Медіана віку пацієнток становила 34 роки, середній індекс маси тіла – 26 кг/м². Приблизно 91 % жінок були представницями європеоїдної раси, 6 % – негроїдної, а 3 % мали іншу расову приналежність.

Зменшення дисменореї та тазового болю, не пов’язаного з менструацією

У дослідженнях S1 і S2 були передбачені дві комбіновані первинні кінцеві точки, які складаються з двох показників. В обох дослідженнях спостерігалося статистично значуще збільшення частки пацієнток, які відповіли на лікування. Відповіддю на лікування вважалося зниження оцінки дисменореї як мінімум на 2,8 бала та зниження оцінки тазового болю, не пов’язаного з менструацією, як мінімум на 2,1 бала за останні 35 днів лікування без збільшення використання анальгетиків (ібупрофену або опіоїдів) (таблиця 2).

Таблиця 2

Результати оцінки двох комбінованих первинних кінцевих точок ефективності у дослідженнях S1 та S2 (ендометріоз)

^а Пацієнтки вважалися такими, що відповіли на лікування, при зниженні оцінки дисменореї за шкалою NRS не менше ніж на 2,8 бала без збільшення потреби в анальгетиках, дозволених до використання в дослідженні, для усунення тазового болю до тижня 24/завершення лікування.

^b Пацієнтки вважалися такими, що відповіли на лікування, при зниженні оцінки НМТБ за шкалою NRS не менше ніж на 2,1 бала без збільшення потреби в анальгетиках, дозволених до використання в дослідженні, для усунення тазового болю до тижня 24/завершення лікування.

^c Р-значення < 0,0001 для порівняння лікарського засобу Рієко з плацебо з поправкою на вихідну бальну оцінку болю, час, що минув з первинної постановки хірургічного діагнозу ендометріозу, та географічний регіон.

Скорочення: N – кількість пацієнток; НМТБ – тазовий біль, не пов’язаний з менструацією; NRS – цифрова рейтингова шкала (0 балів – біль відсутній; 10 балів – біль настільки сильний, наскільки можна уявити).

Результати оцінки ключових вторинних кінцевих точок ефективності представлено в таблиці 3. Усі ключові вторинні кінцеві точки контролювалися за рівнем достовірності альфа.

Таблиця 3

Результати аналізу обраних вторинних кінцевих точок ефективності у дослідженнях S1 та S2 (ендометріоз)

^a МНК-середні розраховані з використанням моделі змішаних ефектів, в якій лікування, вихідне значення, візит, географічний регіон (Північна Америка, решта країн світу), час, що минув після встановлення хірургічного діагнозу ендометріозу (< 5 років, ≥ 5 років), та взаємодія лікування з візитом були включені як фіксовані ефекти; візит також включений в модель як випадковий ефект для кожної пацієнтки. Було прийнято неструктуровану коварійну матрицю.

^b Зміна вихідного значення до тижня 24/ЗЛ.

^c На тижні 24/ЗЛ.

Скорочення: ЗЛ – завершення лікування; МНК – метод найменших квадратів; N – кількість пацієнток; НМТБ – тазовий біль, не пов’язаний з менструацією; NRS – цифрова рейтингова шкала; SE – стандартна помилка.

Вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) протягом 104 тижнів

Вплив лікарського засобу Рієко на МЩКТ оцінювали методом подвійної рентгенівської абсорбціометрії (ПРА) на тижні 12, 24, 36, 52 і 104. Загалом 477 жінок з міомою матки, які завершили основне дослідження тривалістю 24 тижні (дослідження L1 і L2), були включені у 28-тижневе відкрите дослідження з однією групою (дослідження L3), де всі жінки отримували лікарський засіб Рієко. Загалом 228 жінок, які завершили розширене дослідження, були включені в додаткове 52-тижневе досліджування (рандомізоване дослідження відміни), де вони були повторно рандомізовані для отримання лікарського засобу Рієко або плацебо. Загалом 802 жінки з ендометріозом, які завершили участь у 24-тижневих основних дослідженнях (дослідженнях S1 та S2), були включені до дослідження продовження терапії (дослідження S3), в рамках якого всі пацієнтки отримували лікарський засіб Рієко. Оцінки МЩКТ за 104 тижні у жінок з міомою матки та ендометріозом наведено у таблиці 4.

Таблиця 4

Вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) протягом 104 тижнів у пацієнток з міомою матки та ендометріозом

Скорочення: МНК – метод найменших квадратів; ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнток.

^a Відсоткова зміна від вихідного значення.

^b Більшість пацієнток, рандомізованих до групи плацебо рандомізованого дослідження зі скасуванням лікарського засобу, приймали лікарський засіб Рієко приблизно протягом двох циклів після відновлення рясних менструальних кровотеч.

У групі лікарського засобу Рієко відсоткова зміна МНК-середнього для МЩКТ у поперековому відділі хребта до 52-го та 104-го тижнів склала –0,69 % та –0,40 % відповідно.

Протягом 12 місяців після припинення прийому лікарського засобу Рієко у всіх жінок з ендометріозом, які мали критерії втрати МЩКТ, спостерігалося відновлення або тенденція до відновлення МЩКТ у поперековому відділі хребта.

Вимірювання МЩКТ протягом 12 тижнів у жінок, які отримували монотерапію релуголіксом для лікування міоми матки або ендометріозу

У жінок, які отримували монотерапію релуголіксом протягом 12 тижнів, у дослідженнях L1 та L2, S1 та S2 МЩКТ поперекового відділу хребта зменшилась на 1,86 % від вихідного рівня. Різниця між відсотками зміни МЩКТ у жінок, які отримували лікарський засіб Рієко та монотерапією релуголіксом, на 12 тижні була статистично значущою, демонструючи ефективність використання релуголіксу в комбінації з естрадіолом/норетистерону ацетатом (Рієко) для зменшення втрати кісткової маси.

Для аналізу впливу лікарського засобу Рієко на відсоток зміни МЩКТ протягом 52 тижнів лікування було проведено спостережне дослідження за участю нелікованих жінок з міомою матки та ендометріозом, відібраних за віком, для оцінки поздовжньої МЩКТ жінок у пременопаузі у віці від 18 до 50 років (історичне дослідження). За 52 тижні спостереження в когорті лікарського засобу Рієко відзначалися мінімальні зміни МЩКТ у порівнянні з контрольною когортою підібраних за віком жінок, які не досягли менопаузи, з міомою матки або ендометріозом.

Вплив на ендометрій

Під час клінічних досліджень у жінок, які приймали лікарський засіб Рієко до 52 тижнів, за результатами біопсії не виявили випадків гіперплазії ендометрію або раку ендометрію.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні показники релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після перорального прийому однієї таблетки лікарського засобу Рієко натще здоровими жінкам у постменопаузі наведені в таблиці 5.

Таблиця 5

Фармакокінетичні показники релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після одноразового прийому у жінок у постменопаузі

Скорочення: AUC_0-∞ – площа під фармакокінетичною кривою концентрація–час від екстрапольованого часу 0 до нескінченності; C_max – максимальна спостережувана концентрація; Т_max – час до максимальної спостережуваної концентрації; t_1/2– період напіввиведення.

Примітка: Фармакокінетичні параметри естрадіолу та некон’югованого естрону з урахуванням базового рівня представлено в цій таблиці. Наведено середні арифметичні та стандартні відхилення, за винятком Т_max, де показано медіану та діапазон (мінімум, максимум). AUC_0-∞ представлено у нг*год/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг*год/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’югованого естрону. C_max представлено у нг/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’югованого естрону.

Фармакокінетичні параметри релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону у рівноважному стані після прийому лікарського засобу Рієко один раз на добу протягом 6 тижнів здоровими жінками до менопаузи представлено в таблиці 6.

Таблиця 6

Фармакокінетичні параметри релуголіксу, естрадіолу, загального естрону та норетистерону після багаторазових доз у жінок до менопаузи

Скорочення: AUC_0-24 – площа під фармакокінетичною кривою концентрація–час протягом інтервалу дозування (24); C_max – максимальна спостережувана концентрація; Т_max – час до максимальної спостережуваної концентрації.

Примітка: наведено середні арифметичні та стандартні відхилення, за винятком Т_max де показано медіану та діапазон (мінімум, максимум). AUC_0-24 представлено у нг*год/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг*год/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’югованого естрону. C_max представлено у нг/мл для релуголіксу та норетистерону та у пг/мл для некон’югованого естрадіолу та некон’югованого естрону. Ефективний період напіввиведення для релуголіксу оцінюється за коефіцієнтами накопичення на основі значень AUC після багаторазового використання релуголіксу у дозі 40 мг.

Всмоктування

Абсорбція релуголіксу після перорального прийому в основному опосередковується виділенням транспортера P-gp, для якого релуголікс є субстратом. Після перорального прийому релуголікс швидко всмоктується, досягаючи початкового піка через 0,25 години після прийому дози, а потім одного або декількох наступних піків всмоктування через 12 годин після прийому. Абсолютна біодоступність релуголіксу становить 11,6 %. Після прийому лікарського засобу Рієко з дуже жирною та калорійною їжею AUC_0-∞ і С_max релуголіксу зменшувались на 38 % та 55 % відповідно порівняно із прийомом натще.

Після перорального прийому одноразової дози лікарського засобу Рієко натще концентрація некон’югованого естрадіолу зростала повільно, середні концентрації досягали пікових значень через 8 годин після прийому дози. У разі використання лікарського засобу Рієко після споживання дуже жирної та калорійної їжі не спостерігалось клінічно значущого впливу на естрадіол або естрогенні метаболіти.

Після перорального прийому норетистерону ацетат швидко піддається біотрансформації в кишечнику та печінці до норетистерону. Після перорального прийому одноразової дози лікарського засобу Рієко натще норетистерон спочатку визначався кількісно через 0,5 години після прийому дози, після чого концентрація швидко зростала, досягаючи пікових значень протягом 1 години.

Вплив прийому їжі

Прийом їжі знижує AUC і C_max релуголіксу на 38 % та 55 % відповідно порівняно з прийомом натще; однак зменшення експозиції релуголіксу вважається клінічно не значущим. Клінічно значущого впливу їжі на експозицію естрадіолу, естрогенних метаболітів або норетистерону не спостерігалося.

Розподіл

Релуголікс на 68–71 % зв’язується з білками плазми крові людини при середньому співвідношенні цільної крові до плазми 0,78. Зв’язування естрадіолу та норетистерону, що циркулюють у крові, з глобуліном, який зв’язує статеві гормони (ГЗСГ; 36–37 %), та з альбуміном (61 %) є подібним, лише приблизно 1–2 % залишаються не зв’язаними. Значення відносного об’єму розподілу (Vz) 19 × 10³ л, отримане з дослідження абсолютної біодоступності після внутрішньовенного введення, вказує на те, що релуголікс широко розподіляється в тканинах. Розподіл екзогенного та ендогенного естрадіолу подібний. Естрогени широко розподіляються в організмі і, як правило, містяться у більш високих концентраціях в органах-мішенях статевих гормонів.

Біотрансформація

Дослідження іn vitro показують, що первинними ферментами CYP, які сприяють загальному печінковому окисному метаболізму релуголіксу, були CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) з окислювальними метаболітами, метаболітом-А та метаболітом-В, утвореними CYP3A4/5 та CYP2C8 відповідно.

Метаболізм екзогенного та ендогенного естрадіолу подібний. Метаболізм естрадіолу відбувається в основному в печінці та кишечнику, а також в органах-мішенях і включає утворення менш активних або неактивних метаболітів, зокрема естрону, катехолестрогенів та декількох сульфатів та глюкуронідів естрогену. Естрогени виводяться з жовчю, гідролізуються та реабсорбуються (ентерогепатична циркуляція) і переважно виводяться з сечею в біологічно неактивній формі. Окислення естрону та естрадіолу відбувається за допомогою ферментів цитохрому P450, головним чином CYP1A2, CYP1A2 (поза печінкою), CYP3A4, CYP3A5, а також CYP1B1 та CYP2C9.

Найважливішими метаболітами норетистерону є ізомери 5альфа-дигідроноретистерон та тетрагідроноретистерон, які виводяться головним чином із сечею у вигляді сульфатних або глюкуронідних кон’югатів.

Виведення

Після всмоктування приблизно 20 % релуголіксу виводиться із сечею у незміненому вигляді, а 80 % виводиться після метаболізму декількома незначними метаболічними шляхами та/або у незміненому вигляді з жовчю. Приблизно 38 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів (крім метаболіту-С) з калом та сечею. Метаболіт-С, який утворюється кишковою мікрофлорою, є основним метаболітом у калі (51 %) і надалі відображає неабсорбовану активну речовину.

Середній період напіввиведення у термінальній фазі (t_1/2) релуголіксу, естрадіолу та норетистерону після прийому одноразової дози лікарського засобу Рієко становить 61,5 години, 16,6 години та 10,9 години відповідно. Рівноважний стан релуголіксу досягається через 12–13 днів прийому один раз на день. Ступінь накопичення релуголіксу при введенні один раз на добу вищий приблизно в 2 рази, що свідчить про ефективний період напіввиведення тривалістю приблизно 25 годин та завдяки чому релуголікс можна приймати один раз на добу.

Відомо, що кумуляція естрадіолу та норетистерону при введенні один раз на добу становить від 33 % до 47 %. При одночасному застосуванні з релуголіксом, слабким індуктором кишкового (досистемного) метаболізму, опосередкованого CYP3A, очікується, що накопичення естрадіолу буде подібним або трохи нижчим.

Лінійність/нелінійність

Використання релуголіксу спричиняє більше, ніж дозопропорційне, збільшення експозиції в межах доз від 1 до 80 мг, що найбільш виражено при дозах понад 20 мг. Вважається, що це пов’язано з насиченням кишкового P-gp, що призводить до збільшення біодоступності при пероральному застосуванні.

Фармакокінетика при введенні 40 мг релуголіксу один раз на добу не залежить від часу.

Особливі групи пацієнтів

Параметри фармакокінетики при одноразовому застосуванні не відрізнялись у здорових добровольців європеоїдної раси та японців, що свідчить про відсутність залежності фармакокінетики релуголіксу від етнічної приналежності пацієнта. Аналіз популяційної фармакокінетики свідчить про відсутність клінічно значущих відмінностей експозиції релуголіксу залежно від віку, раси чи етнічної приналежності, маси тіла або ІМТ пацієнта. Оскільки і естрадіол, і норетистерону ацетат є загальновідомими компонентами гормональних комбінованих лікарських засобів, досліджень особливих груп пацієнтів не проводили.

Порушення функції нирок

Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю експозиція AUC_0-∞ і С_max релуголіксу збільшувались у 1,5 та 1,1 раза відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією нирок. Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю експозиція AUC_0-∞ і С_max релуголіксу збільшились у 1,5 раза порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією нирок. Легке порушення функції нирок не мало значущого впливу на жоден з фармакокінетичних параметрів релуголіксу в дослідженні популяційної фармакокінетики. Незважаючи на те, що використовувати лікарський засіб Рієко пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю потрібно з обережністю (див. розділ «Особливості використання»), коригування дози лікарського засобу Рієко для пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю не потрібно (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Вплив термінальної стадії хвороби нирок з гемодіалізом або без нього на фармакокінетику естрадіолу, норетистерону та релуголіксу, складових лікарського засобу Рієко, у жінок в період пременопаузи не оцінювали. Кількість релуголіксу, естрадіолу або норетистерону, що виводяться за допомогою гемодіалізу, невідома.

Порушення функції печінки

Лікарський засіб Рієко не можна використовувати пацієнткам із тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»). Коригування дози лікарського засобу Рієко для пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня не потрібне (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Після прийому одноразової дози 40 мг релуголіксу у пацієнток з легким порушенням функції печінки AUC_0-∞ і С_max релуголіксу зменшились на 31 % та 24 % відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією печінки. Після прийому разової дози 40 мг релуголіксу у пацієнток з помірним порушенням функції печінки AUC_0-∞ релуголіксу зменшилась на 5 %, а С_max збільшилась у 1,2 раза порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи з нормальною функцією печінки.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дослідження релуголіксу в комбінації з естрадіолом і норетистерону ацетатом не проводилися. Доклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі результатів звичайних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу.

Репродуктивна токсичність і розвиток

У вагітних кролиць, які перорально отримували релуголікс протягом періоду органогенезу, спостерігалися спонтанні аборти та загальна втрата посліду при рівнях експозиції (AUC), які можна порівняти з тими, що досягаються при рекомендованій дозі для людини 40 мг/добу. У щурів не спостерігалося впливу на ембріофетальний розвиток; однак релуголікс не взаємодіє істотно з рецепторами GnRH у цього виду.

У експериментальних тварин естрадіол або естрадіолу валерат виявляли летальний вплив на ембріон вже у відносно низьких дозах; спостерігалися вади розвитку урогенітального тракту та фемінізація плодів чоловічої статі.

Норетистерон, як і інші прогестагени, викликав вірилізацію жіночих плодів у щурів і мавп. Після високих доз норетистерону спостерігалися летальні наслідки для ембріона.

Лактація

У лактуючих щурів, яким вводили одноразову пероральну дозу 30 мг/кг міченого радіоактивним ізотопом релуголіксу на 14-й день після пологів, релуголікс та/або його метаболіти були присутні в молоці в концентраціях, що в 10 разів перевищували концентрації в плазмі через 2 години після прийому дози. Через 48 годин після прийому дози їхній рівень знижувався. Більшість радіоактивності, визначеної в молоці після прийому міченого радіоактивним ізотопом релуголіксу, зумовлена незміненим релуголіксом.

Лікарський засіб Рієко показаний дорослим жінкам репродуктивного віку:

• для лікування симптомів міоми матки помірного та тяжкого ступеня;
• для симптоматичного лікування ендометріозу у жінок, які раніше проходили медикаментозне або хірургічне лікування ендометріозу (див. підрозділ «Фармакодинаміка»).

• Підвищена чутливість до діючої речовини (речовин) або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).
• Венозна тромбоемболія нині або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії).
• Артеріальне тромбоемболічне серцево-судинне захворювання нині або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, стенокардія).
• Діагностовані тромбофілічні розлади (наприклад дефіцит протеїну С, протеїну S чи антитромбіну або резистентність до активованого протеїну С, зокрема мутація фактора V Лейдена (див. розділ «Особливості використання»)).
• Діагностований остеопороз.
• Головні болі з вогнищевими неврологічними симптомами або мігренозні головні болі з аурою (див. розділ «Особливості використання»).
• Наявні злоякісні пухлини, залежні від впливу статевих гормонів (наприклад злоякісні пухлини молочної залози або статевих органів) або підозра на них.
• Доброякісні або злоякісні пухлини печінки нині чи в минулому (див. розділ «Особливості використання»).
• Тяжкі захворювання печінки, наявні нині або в анамнезі (до нормалізації лабораторних показників функції печінки).
• Вагітність або підозра на неї та годування груддю (див. розділ «Використання у період вагітності або годування груддю»).
• Вагінальна кровотеча невстановленої етіології.
• Одночасне використання гормональних контрацептивів.

Рекомендації щодо взаємодії з лікарським засобом Рієко ґрунтуються на оцінці взаємодії з окремими компонентами лікарського засобу.

Вплив інших лікарських засобів на компоненти лікарського засобу Рієко

Релуголікс

Пероральні інгібітори P-глікопротеїну (P-gp)

Одночасне використання лікарського засобу Рієко з пероральними інгібіторами P-gp не рекомендоване. Релуголікс є субстратом P-gp (див. розділ «Фармакокінетика»); у дослідженні взаємодії з еритроміцином, P-gp та помірним інгібітором цитохрому P450 (CYP) 3A4 площа під фармакокінетичною кривою (AUC) та максимальна концентрація (C_max) релуголіксу збільшились у 4,1 та 3,8 раза відповідно. Експозиція релуголіксу може збільшитися у разі одночасного використання інгібіторів P-gp, включно з певними протиінфекційними лікарськими засобами (такими як еритроміцин, кларитроміцин, гентаміцин, тетрациклін), протигрибковими лікарськими засобами (кетоконазол, ітраконазол), антигіпертензивними лікарськими засобами (наприклад, карведилол, верапаміл), антиаритмічними лікарськими засобами (наприклад, аміодарон, дронедарон, пропафенон, хінідин), антиангінальними лікарськими засобами (наприклад, ранолазин), циклоспорином, інгібіторами протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) або гепатиту С (ВГС) (наприклад, ритонавір, телапревір). Якщо одночасне використання з пероральними інгібіторами P-gp один або два рази на добу необхідне (наприклад з азитроміцином), спочатку слід прийняти лікарський засіб Рієко та відстрочити прийом інгібітора P-gp принаймні на 6 годин, при цьому потрібно частіше перевіряти стан пацієнта на наявність побічних реакцій.

Сильні індуктори цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) та/або P-gp

Не рекомендоване одночасне використання лікарського засобу Рієко із сильними індукторами CYP3A4 та/або P-gp. У клінічному дослідженні взаємодії з рифампіцином, сильним індуктором CYP3A4 та P-gp, C_max та AUC та релуголіксу зменшились на 23 % та 55 % відповідно. Лікарські засоби, що спричиняють сильну індукцію CYP3A4 та/або P-gp, зокрема протисудомні лікарські засоби (наприклад карбамазепін, топірамат, фенітоїн, фенобарбітал, примідон, окскарбазепін, фелбамат), протиінфекційні лікарські засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, гризеофульвін), звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) бозентан та інгібітори протеази ВІЛ або ВГС (наприклад ритонавір, боцепревір, телапревір), а також ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (наприклад ефавіренц), можуть знизити концентрацію релуголіксу в плазмі крові та зменшити терапевтичний ефект.

Інгібітори CYP3A4

Одночасне використання релуголіксу з сильними інгібіторами CYP3A4, що не інгібують P-gp (вориконазол), не збільшувало експозицію релуголіксу. Крім того, у клінічному дослідженні взаємодії одночасний прийом з аторвастатином, слабким інгібітором ферменту CYP3A4, клінічно значуще не змінив експозицію релуголіксу.

Оцінку впливу супутніх лікарських засобів на експозицію релуголіксу за результатами клінічних досліджень та рекомендації щодо використання узагальнено у таблиці 7.

Таблиця 7

Вплив супутньої терапії на експозицію релуголіксу (AUC_0-∞, C_max; в порядку зменшення величини експозиції) за даними клінічних досліджень та відповідні рекомендації

*Дані, подані у вигляді кратної зміни, є відношенням показника на тлі супутньої терапії до показника при монотерапії релуголіксом. Дані, представлені у вигляді відсоткової зміни, є різницею у відсотках між показником на тлі супутньої терапії та показником при монотерапії релуголіксом.

** Більш детальна інформація представлена в інструкції для медичного використання лікарського засобу Орговікс (Orgovyx). Взаємодія з дозою 40 мг не вивчалася, але передбачається, що вплив буде виражений сильніше.

AUC – площа під фармакокінетичною кривою; C_max – максимальна концентрація; 1 р/добу – один раз на добу; 2 р/добу – двічі на добу; 4 р/добу – чотири рази на добу.

Естрадіол та норетистерону ацетат

Інгібітори CYP3A4

Лікарські засоби, які пригнічують активність ферментів печінки, що метаболізують лікарські засоби, наприклад кетоконазол, можуть підвищити концентрацію естрогену та норетистерону.

Індуктори ферменту CYP

Метаболізм естрогенів і прогестагенів може посилюватися при одночасному застосуванні речовин, які, як відомо, індукують ферменти, що метаболізують лікарські засоби, зокрема ферменти цитохрому Р450, зокрема протисудомні лікарські засоби (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) та протиінфекційні лікарські засоби (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц).

Ритонавір, телапревір та нелфінавір, хоча вони відомі як сильні інгібітори, також є індукторами та можуть зменшити експозицію естрогенів та прогестагенів.

Рослинні лікарські засоби, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), можуть індукувати метаболізм естрогенів та прогестагенів. Клінічно підвищення метаболізму естрогену може призвести до зниження ефективності щодо захисту від втрати кісткової маси. Тому не рекомендоване тривале одночасне використання індукторів ферментів печінки з лікарським засобом Рієко.

Можливий вплив компонентів лікарського засобу Рієко на інші лікарські засоби

Релуголікс

Релуголікс є слабким індуктором CYP3A4. Після одночасного прийому з 40 мг на добу релуголіксу AUC та C_max мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A4, зменшились на 18 % та 26 % відповідно. Однак на основі клінічного дослідження з мідазоламом не очікується клінічно значущого впливу релуголіксу на інші субстрати CYP3A4.

Встановлено, що релуголікс є інгібітором стійкого до раку молочної залози білка (BCRP) in vitro, тому було проведено дослідження взаємодії з розувастатином, BCRP та органічним аніоном, що транспортує поліпептид 1B1 (OATP1B1). Після одночасного прийому з 40 мг на добу релуголіксу AUC та C_max розувастатину зменшились на 13 % та 23 % відповідно. Ефекти не вважаються клінічно значущими, і тому не рекомендовано коригувати дозу розувастатину при одночасному застосуванні з релуголіксом. Клінічний вплив лікарського засобу Рієко на інші субстрати BCRP не оцінювався, а значущість інших субстратів BCRP невідома.

Релуголікс може спричинити насичення кишкового P-gp при дозі 40 мг, оскільки релуголікс демонструє більш ніж дозопропорційну фармакокінетику, в діапазоні доз 10–120 мг, а це може призвести до збільшення всмоктування одночасно введених лікарських засобів, які є чутливими субстратами Р-gp. При одночасному застосуванні з релуголіксом клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці дабігатрану етексилату (субстрату P-gp) не спостерігалося. Клінічно значущого впливу релуголіксу на інші субстрати P-gp не очікується.

Естрадіол та норетистерону ацетат

Лікарські засоби, що містять естроген та гестаген, можуть впливати на метаболізм деяких інших діючих речовин. Відповідно, їх концентрація у плазмі може або збільшуватися (наприклад, циклоспорин), або зменшуватися (наприклад, ламотриджин) при застосуванні лікарського засобу Рієко. Може бути потрібне коригування дози цих лікарських засобів.

Лікарський засіб Рієко потрібно використовувати лише після ретельного обстеження жінки.

Медичне обстеження та консультація лікаря

Перед початком або відновленням лікування лікарським засобом Рієко потрібно провести збір повного медичного анамнезу (включаючи сімейний анамнез), виміряти артеріальний тиск, жінка повинна пройти повне медичне обстеження, зокрема і гінекологічний огляд: слід врахувати протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та особливості використання (див. розділ «Особливості використання») лікарського засобу. Дослідження потрібно повторювати періодично у період лікування лікарським засобом Рієко залежно від рекомендацій протоколів лікування.

Використання гормональних контрацептивів потрібно припинити до початку прийому лікарського засобу Рієко (див. розділ «Протипоказання»). Негормональні методи контрацепції потрібно використовувати принаймні протягом 1 місяця після початку лікування. Перед початком або відновленням лікування лікарським засобом Рієко потрібно виключити вагітність.

Ризик тромбоемболічних розладів

Використання лікарських засобів, що містять естроген та прогестаген, збільшує ризик артеріальної або венозної тромбоемболії (АТЕ або ВТЕ) порівняно з відсутністю такого використання.

Ризик АТЕ/ВТЕ при застосуванні лікарського засобу Рієко не встановлений. Дози естрогену та прогестагену, що входять до складу лікарського засобу Рієко, нижчі, ніж ті, що застосовуються в комбінованих гормональних контрацептивах, і поєднані з релуголіксом, антагоністом рецептора гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), який пригнічує секрецію естрогену та прогестерону яєчниками. Рівень естрадіолу у лікарському засобі Рієко знаходиться в межах, що спостерігаються на ранній фолікулярній фазі менструального циклу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У разі виникнення АТЕ/ВТЕ лікування слід негайно припинити. Лікарський засіб Рієко протипоказаний жінкам з артеріальними або венозними тромбоемболічними розладами нині або в минулому (див. розділ «Протипоказання»).

Фактори ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ)

Ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які використовують лікарські засоби, що містять естроген та гестаген, може суттєво збільшитися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності декількох факторів ризику (див. таблицю 8 нижче).

Таблиця 8

Фактори ризику розвитку ВТЕ

Потрібно враховувати підвищений ризик розвитку тромбоемболії під час вагітності, особливо протягом 6-ти тижнів після пологів (див. розділ «Використання у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії)

У разі появи симптомів жінці потрібно порадити терміново звернутися до лікаря та повідомити про те, що вона приймає лікарський засіб Рієко.

Симптомами тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть бути:

• однобічний набряк ноги та/або стопи або ділянки уздовж вени на нозі;
• біль або підвищена чутливість у нозі, що може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;
• відчуття жару в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптомами тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть бути:

• раптова задишка з невідомої причини або прискорене дихання;
• раптовий кашель, можливо з кров’ю;
• гострий біль у грудній клітці;
• переднепритомний стан або запаморочення;
• часте або неритмічне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути помилково прийняті за більш поширені або менш тяжкі захворювання (наприклад інфекції дихальних шляхів).

Фактори ризику розвитку артеріальної тромбоемболії (АТЕ)

Епідеміологічні дослідження асоціюють використання естрогену/прогестерону з підвищеним ризиком розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальна тромбоемболія може призводити до летальних наслідків.

Ймовірність розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або порушення мозкового кровообігу при застосуванні лікарських засобів, що містять естроген та прогестерон, може суттєво збільшитися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо за наявності декількох факторів ризику (див. таблицю 9 нижче).

Таблиця 9

Фактори ризику розвитку АТЕ

Симптоми ATE

Жінки повинні бути поінформовані про те, що в разі виникнення симптомів їм слід звернутися за невідкладною медичною допомогою і повідомити медичному працівнику про використання лікарського засобу Рієко.

Симптомами порушення мозкового кровообігу можуть бути:

• раптові слабкість або оніміння обличчя, ноги або руки, особливо однобічні;
• раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги або координації;
• раптова сплутаність свідомості, порушення мовлення або розуміння;
• раптове погіршення зору на одне або обидва ока;
• раптовий сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;
• втрата свідомості або непритомність із судомами або без.

Тимчасовість симптомів свідчить про транзиторну ішемічну атаку.

Симптомами інфаркту міокарда можуть бути:

• біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття стискання або розпирання у грудях, руці або за грудниною;
• дискомфорт з іррадіацією у спину, нижню щелепу, горло, руку, шлунок;
• відчуття переповнення шлунка, порушення травлення або ядуха;
• посилене потовиділення, нудота, блювання або запаморочення;
• сильна слабкість, тривога або задишка;
• швидке або неритмічне серцебиття.

Ризик втрати кісткової маси

Після початкового клінічно незначного зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) через 12‒24 тижні прийому лікарського засобу показник МЩКТ стабілізується і надалі залишається стабільним (за результатами спостережень за 2 роки). Середнє зниження МЩКТ протягом першого року прийому лікарського засобу Рієко становить 0,69 %.

Проте у 21 % пацієнток спостерігалося зниження МЩКТ на понад 3 %. Тому рекомендовано провести подвійну рентгенівську абсорбціометрію (ПРА) після перших 52 тижнів лікування та повторювати її у разі потреби. Залежно від ступеня зміни МЩКТ може бути необхідним перегляд співвідношення користь/ризик використання лікарського засобу Рієко.

Перед початком лікування слід враховувати переваги та ризики використання лікарського засобу Рієко у пацієнток з переломом при незначній травмі в анамнезі або іншими факторами ризику остеопорозу чи втрати кісткової тканини, включаючи тих, хто приймає лікарські засоби, що можуть впливати на МЩКТ. Перед початком прийому лікарського засобу Рієко у цих пацієнток рекомендовано провести ПРА. Не рекомендовано використовувати лікарський засіб Рієко, якщо ризик, пов’язаний із втратою МЩКТ, перевищує потенційну користь від лікування.

Пухлини печінки або захворювання печінки

Лікарський засіб протипоказаний жінкам з доброякісними або злоякісними пухлинами печінки чи захворюваннями печінки, поки показники функції печінки не нормалізуються (див. розділ «Протипоказання»). Якщо розвивається жовтяниця, лікування слід припинити.

У клінічних дослідженнях безсимптомне тимчасове підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) у сироватці крові, яке щонайменше в 3 рази перевищує верхню межу норми, спостерігалося у < 1 % учасників, які отримували лікарський засіб Рієко. Раптові відхилення показників функції печінки можуть призвести до потрібності припинення використання лікарського засобу Рієко, поки показники функції печінки не нормалізуються.

Порушення функції нирок

Експозиція релуголіксу збільшується у пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»), проте коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Кількість релуголіксу, що може бути виведена шляхом гемодіалізу, невідома.

Зміна графіка менструальних кровотеч

Пацієнтам слід повідомити, що лікування лікарським засобом Рієко зазвичай призводить до зменшення менструальної крововтрати або до аменореї протягом перших 2 місяців лікування.

У жінок, які отримували лікарський засіб Рієко для лікування міоми матки, найімовірніше виникала аменорея (51,6 %) або періодичні кровотечі (15,4 %), також був нерегулярний характер кровотеч (31,9 %) при оцінці протягом 24 тижнів. Крім того, при оцінці на 52 та 104 тижнях 70,6 % та 58,3 % жінок відповідно, які отримували лікарський засіб Рієко, ймовірно мали аменорею.

У більшості пацієнток з ендометріозом (65,2 %) на 24-му тижні лікування спостерігалася аменорея. На 52-му та 104-му тижнях їхня частка збільшилася до 76,6 % та 82,3 % відповідно.

У разі постійної надмірної кровотечі пацієнтка повинна звернутись до лікаря.

Контрацептивні властивості лікарського засобу Рієко

Лікарський засіб Рієко забезпечує адекватну контрацепцію при застосуванні принаймні протягом 1 місяця (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Однак жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому слід почати використовувати альтернативний метод контрацепції відразу після припинення лікування.

Зниження здатності розпізнавати вагітність

У жінок, які приймають лікарський засіб Рієко, часто спостерігається аменорея або зменшення кількості, інтенсивності або тривалості менструальних кровотеч.

Ця зміна структури менструальних кровотеч може зменшити здатність своєчасно розпізнавати настання вагітності. Проведіть тест на вагітність при підозрі на вагітність та припиніть лікування при підтвердженні вагітності.

Пролапс та експульсія міоми матки

Підслизова міома матки зустрічається часто (від 15 до 20 % жінок з міомою матки), а також може супроводжуватись пролапсом чи експульсією, іноді з тимчасовим посиленням маткової кровотечі. Жінок, у яких діагностовано або є підозра на наявність підслизової міоми матки, потрібно проінформувати про можливість пролапсу або експульсії міоми матки при лікуванні лікарським засобом Рієко та необхідність звернутися до свого лікаря, якщо сильна кровотеча повториться після того, як симптоми кровотечі покращаться у період лікування лікарським засобом Рієко.

Депресія

Пацієнткам із депресією в анамнезі слід перебувати під пильним контролем лікарів. Потрібно припинити прийом лікарського засобу, якщо депресія прогресуватиме. Є обмежені дані щодо зв’язку використання лікарського засобу Рієко та інших лікарських засобів, що містять естрадіол та прогестини, з початком або загостренням існуючої депресії. Жінкам слід порадити звернутися до свого лікаря у разі зміни настрою та симптомів депресії, зокрема незабаром після початку лікування.

Артеріальна гіпертензія

Хоча повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у жінок, які приймають лікарський засіб Рієко, клінічно значущі підвищення спостерігаються рідко. Однак, якщо під час прийому лікарського засобу Рієко розвивається стійка клінічно значуща артеріальна гіпертензія, слід розпочати лікування артеріальної гіпертензії та оцінити переваги продовження лікування. Якщо прийом лікарського засобу Рієко був припинений, а після антигіпертензивної терапії було досягнуто нормального рівня артеріального тиску, прийом лікарського засобу Рієко можна відновити.

Захворювання жовчного міхура

Захворювання жовчного міхура, жовчнокам’яна хвороба та холецистит виникали або загострювались при застосуванні естрогену та прогестагену, зокрема лікарського засобу Рієко, однак зв’язок із використання лікарського засобу Рієко є непереконливим.

Результати лабораторних та інструментальних досліджень

Використання естрогенів та прогестагенів може впливати на результати деяких лабораторних досліджень, включаючи біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок, рівні білків (носіїв) у плазмі крові, наприклад фракції глобуліну, що зв’язує кортикостероїди та ліпіди/ліпопротеїни, параметри вуглеводного обміну та параметри коагуляції та фібринолізу. Зміни, як правило, залишаються в межах нормальних лабораторних значень.

Оцінка екологічного ризику

Дослідження ризику для навколишнього середовища показали, що цей лікарський засіб може становити ризик для водного середовища.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, повною лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози, не рекомендовано приймати цей лікарський засіб.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

При застосуванні у рекомендованій дозі лікарський засіб Рієко інгібує овуляцію та забезпечує адекватну контрацепцію. Негормональний метод контрацепції рекомендовано використовувати протягом 1 місяця після початку лікування та протягом 7 днів після 2 або більше пропущених послідовних доз. Одночасне використання гормональних контрацептивів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому до припинення лікування слід обговорити з пацієнткою відповідні методи контрацепції, а альтернативний метод контрацепції слід розпочати використовувати відразу після припинення лікування.

Вагітність

Існує обмежена кількість даних про використання релуголіксу вагітним. Дослідження на тваринах показали, що експозиція релуголіксу на початку вагітності може збільшити ризик переривання вагітності на ранніх термінах. З огляду на фармакологічні властивості не можна виключити несприятливий вплив на вагітність.

Використання лікарського засобу Рієко протипоказане під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). При настанні вагітності припиніть лікування.

Відомо, що у дітей, матері яких ненавмисно застосовували естрогени та прогестагени як пероральну контрацепцію, відсутній або незначно підвищений ризик розвитку негативних ефектів. Під час повторного початку прийому лікарського засобу Рієко потрібно враховувати підвищений ризик розвитку ВТЕ у післяпологовий період (див. розділ «Особливості використання»).

Годування груддю

Результати доклінічних досліджень вказують на те, що релуголікс виводиться з молоком у щурів. Немає даних щодо виділення релуголіксу або його метаболітів у грудне молоко у жінок або його впливу на грудне вигодовування. У жінок, які отримують естрогени та прогестагени, було виявлено їхні сліди у грудному молоці. Не можна виключити вплив на грудне вигодовування новонароджених/немовлят.

Грудне вигодовування протипоказане під час використання лікарського засобу Рієко (див. розділ «Протипоказання») та протягом 2 тижнів після припинення прийому лікарського засобу Рієко.

Фертильність

Лікарський засіб Рієко пригнічує овуляцію і часто викликає аменорею. Овуляція та менструальні кровотечі швидко відновляться після припинення лікування (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб Рієко не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Лікування лікарським засобом Рієко повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід у питаннях діагностики та лікування міоми матки та/або ендометріозу.

Дозування

Потрібно приймати по одній таблетці лікарського засобу Рієко один раз на добу приблизно в один і той же час не залежно від прийому їжі, запиваючи невеликою кількістю рідини за потреби (див. розділ «Фармакокінетика»).

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) та остеопороз

Через 1 рік після початку лікування рекомендовано виконати подвійну рентгенівську абсорбціометрію (ПРА). Пацієнткам з факторами ризику розвитку остеопорозу або втрати кісткової тканини перед початком лікування лікарським засобом Рієко рекомендовано провести ПРА (див. розділ «Особливості використання»).

Початок використання лікарського засобу

Перед початком лікування лікарським засобом Рієко потрібно виключити вагітність.

На початку лікування першу таблетку потрібно прийняти протягом 5 днів від початку менструального циклу. Якщо лікування розпочали в інший день менструального циклу, спочатку можуть виникнути нерегулярні та/або рясні кровотечі.

Лікарський засіб Рієко можна приймати безперервно. Слід розглянути можливість припинення лікування, якщо у пацієнтки почалась менопауза, оскільки симптоми міоми матки та ендометріозу, як відомо, регресують у менопаузі.

Контрацептивні властивості лікарського засобу Рієко

Будь-яку гормональну контрацепцію потрібно припинити перед початком лікування, оскільки одночасне використання гормональних контрацептивів протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Негормональні методи контрацепції потрібно використовувати принаймні протягом 1 місяця після початку лікування лікарським засобом Рієко.

Після принаймні одного місяця використання Рієко інгібує овуляцію у жінок, які приймають рекомендовану дозу, та забезпечує адекватну контрацепцію.

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити, що овуляція швидко відновиться після припинення лікування. Тому до припинення лікування слід обговорити з пацієнткою відповідні методи контрацепції, а альтернативний метод контрацепції слід розпочати використовувати відразу після припинення лікування (див. розділ «Особливості використання»).

Пропущений прийом таблетки

Якщо пацієнтка забула прийняти одну таблетку, її слід прийняти якомога швидше після того, як вона про це згадає, а наступну таблетку прийняти у звичний час.

Якщо прийом лікарського засобу пропущено протягом двох або більше днів поспіль, то його контрацептивний ефект може бути знижений. Протягом наступних 7 днів лікування потрібно використовувати негормональний метод контрацепції (див. розділ «Використання у період вагітності або годування груддю»).

Особливі групи пацієнток

Пацієнтки похилого віку

Показання до використання лікарського засобу Рієко для цієї групи пацієнток відсутні.

Порушення функції нирок

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу Рієко пацієнткам з порушенням функції нирок легкого, помірного або тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу Рієко пацієнткам з порушення функції печінки легкого або помірного ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»). Лікарський засіб Рієко протипоказаний жінкам з тяжкими захворюваннями печінки, поки показники функції печінки не нормалізуються (див. розділ «Протипоказання»).

Спосіб застосування

Перорально.

Діти.

Лікарський засіб Рієко не застосовується для лікування симптомів міоми матки у дітей віком до 18 років.

Безпека та ефективність використання лікарського засобу Рієко для лікування ендометріозу у дітей віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Одноразову дозу релуголіксу до 360 мг (у 9 разів більше рекомендованої клінічної дози 40 мг) вводили здоровим чоловікам та жінкам, і, як правило, вона добре переносилась.

Під час клінічного використання релуголіксу у комбінації з естрадіолом та норетистероном ацетатом повідомлялося про передозування дозою, що перевищувала рекомендовану в 2 рази, без виникнення побічних реакцій.

При передозуванні рекомендоване симптоматичне лікування. Кількість релуголіксу, естрадіолу або норетистерону, що виводяться за допомогою гемодіалізу, невідома.

Про серйозні побічні реакції не повідомляли після випадкового прийому великих доз естрогенвмісних лікарських засобів дітьми молодшого віку. Передозування естрадіолу та норетистерону ацетату може спричинити нудоту та блювання, а у жінок може спостерігатися кровотеча відміни.

Характеристика профілю безпеки

Найбільш частими побічними реакціями при застосуванні лікарського засобу для лікування міоми матки або ендометріозу були головний біль (13,2 %), припливи (10,3 %) та маткові кровотечі (5,8 %).

Табличний перелік побічних реакцій на лікарський засіб

Побічні реакції на лікарський засіб, наведені в таблиці 10, класифіковано відповідно до частоти та класу систем органів. У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності. Частота визначається за такими категоріями: дуже часті ( ≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100), поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не можна оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 10

Побічні реакції на лікарський засіб у пацієнток з міомою матки та ендометріозом

* Включає зниження лібідо, втрату лібідо та порушення лібідо.

** Включає менорагію (рясна менструація), метрорагію (міжменструальна кровотеча), вагінальну кровотечу, маткову кровотечу, поліменорею та нерегулярні менструації.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 роки.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 28 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з вологопоглиначем, закритому індукційною герметичною кришкою з поліпропілену із захистом від відкривання дітьми. По 1 або 3 флакони у картонній коробці.

За рецептом.

ВАТ «Гедеон Ріхтер».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.