Спірива респімат розчин д/інг. 2.5 мкг/інг по 4 мл (60 доз) у картр. з інг-ром Респімат®

діюча речовина: тіотропію броміду моногідрат, що відповідає тіотропію;

1 інгаляція містить тіотропію броміду моногідрату 3,124 мкг, що відповідає 2,5 мкг тіотропію;

допоміжні речовини: бензалконію хлорид, динатрію едетат, вода очищена, кислота хлористоводнева розведена.

Розчин для інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: картриджі об’ємом до 4,5 мл, що заповнені рідиною, затиснуті в алюмінієві циліндри для інгалятора РЕСПІМАТ, з вдавленою захисною прокладкою.

Інші лікарські засоби для лікування обструктивних захворювань дихальних шляхів, інгаляційні засоби. Антихолінергічні засоби. Тіотропію бромід.

Код АТХ R03B B04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тіотропію бромід є специфічним антагоністом мускаринових рецепторів тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість з підтипами рецепторів від М₁ до М₅. У дихальних шляхах тіотропію бромід конкурентно та оборотно зв’язується з М₃-рецепторами бронхіальної гладкої мускулатури, протидіючи холінергічному (бронхозвужувальному) впливу ацетилхоліну, що призводить до розслаблення бронхіальних гладких м’язів. Ефект був дозозалежним та тривав більше 24 годин. Оскільки тіотропій є місцевим бронхоселективним N-четвертинним антихолінергиком, при інгаляційному застосуванні він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до появи системних антихолінергічних ефектів.

Фармакодинамічні ефекти

Дисоціація тіотропію броміду, особливо із М₃-рецепторів, є дуже повільною. При цьому період напіввиведення значно довший, ніж у іпратропію. Дисоціація із M₂-рецепторів є швидшою, ніж із M₃, що у функціональних дослідженнях in vitro виявило більшу селективність (кінетично контрольовану) до субтипу рецептора М₃, ніж М₂. Було виявлено, що висока активність, дуже повільна дисоціація із рецепторів та місцева селективна дія при інгаляційному введенні клінічно корелювали зі значною та тривалою бронходилатацією у пацієнтів із ХОЗЛ та астмою.

Клінічна ефективність та безпека для пацієнтів з ХОЗЛ

Програма клінічної розробки фази III включала два однорічні, два 12-тижневі та два 4-тижневі рандомізовані подвійно сліпі дослідження за участю 2901 пацієнта з ХОЗЛ (1038 пацієнтів отримували по 5 мкг тіотропію). Однорічна програма включала два плацебо-контрольовані випробування. Два 12-тижневі випробування передбачали контроль як активним лікарським засобом (іпратропій), так і плацебо. Всі шість досліджень передбачали вимірювання легеневої функції. Крім того, два однорічні дослідження включали визначення частоти задишки, оцінку якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, та оцінку впливу на частоту загострень.

Плацебо-контрольовані дослідження. Легенева функція

Тіотропію розчин для інгаляції, який вводили 1 раз на добу, забезпечив суттєве покращення легеневої функції (об’єм форсованого видиху за одну секунду та форсована життєва ємність легень) упродовж 30 хвилин після першої дози порівняно з плацебо (середнє покращення ОФВ₁ через 30 хвилин: 0,113 літра; 95 % довірчий інтервал (ДІ): від 0,102 до 0,125 літра, p< 0,0001). Покращення легеневої функції зберігалося упродовж 24 годин у стабільному стані порівняно з плацебо (середнє покращення ОФВ₁: 0,122 літра; 95 % ДІ: від 0,106 до 0,138 літра, p< 0,0001).

Фармакодинамічно стабільний стан був досягнутий через один тиждень.

Лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ суттєво покращив показник ранкової та вечірньої максимальної об’ємної швидкості видиху відповідно до щоденних вимірювань пацієнтом порівняно з плацебо (середнє покращення максимальної об’ємної швидкості видиху: середнє покращення вранці на 22 л/хв; 95 % ДІ: від 18 до 55 л/хв, p< 0,0001; ввечері на 26 л/хв; 95 % ДІ: від 23 до 30 л/хв, p< 0,0001). Використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ призвело до зниження частоти використання бронходилататорів для невідкладної допомоги порівняно з плацебо (середнє зниження частоти використання лікарських засобів для невідкладної допомоги на 0,66 випадку на добу, 95 % ДІ: від 0,51 до 0,81 випадку на добу, p< 0,0001).

Бронходилатуючі ефекти лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ зберігалися упродовж усього однорічного періоду використання без ознак непереносимості.

Задишка, якість життя, пов’язана зі здоров’ям, загострення ХОЗЛ в довгострокових 1-річних дослідженнях.

Задишка. Лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ суттєво знизив частоту виникнення задишки (за оцінкою на основі індексу транзиторної задишки) порівняно з плацебо (середнє покращення на 1,05 бала; 95 % ДІ: від 0,73 до 1,38 бала, p< 0,0001). Покращення тривало упродовж усього періоду лікування.

Якість життя, пов’язана зі здоров’ям. Покращення середньої загальної оцінки пацієнтами якості життя (виміряної на основі анкети Госпіталю Святого Георгія для оцінки дихальної функції) при прийомі лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ порівняно з плацебо за результатами двох однорічних досліджень на 3,5 бала (95 % ДІ: від 2,1 до 4,9, p< 0,0001). Зниження на 4 бали вважається клінічно значимим.

Загострення ХОЗЛ

Результати трьох однорічних рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих клінічних випробувань лікування лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ продемонстрували суттєве зниження ризику загострення ХОЗЛ порівняно з плацебо. Загострення ХОЗЛ визначали як комплекс щонайменше двох явищ/симптомів в органах дихання тривалістю три дні чи більше, для яких потрібна зміна лікування (призначення антибіотиків та/або системних кортикостероїдів та/або суттєва зміна призначених лікарських засобів для лікування органів дихання). Лікування лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ призвело до зниження ризику госпіталізації через загострення ХОЗЛ (значне зниження ризику в великомасштабному дослідженні за участю пацієнтів із загостренням).

Результати сукупного аналізу результатів двох випробувань фази III та окремого аналізу додаткового дослідження за участю пацієнтів із загостренням подано в таблиці 1. Всі лікарські засоби для органів дихання, за винятком антихолінергічних засобів та β-агоністів тривалої дії, допускалися як супутня терапія, тобто β-агоністи швидкої дії, інгаляційні кортикостероїди та ксантини. У дослідженні впливу на загострення у пацієнтів із загостренням також допускався прийом β-агоністів тривалої дії.

Таблиця 1

Статистичний аналіз випадків загострення ХОЗЛ та випадків госпіталізації через загострення ХОЗЛ у пацієнтів з ХОЗЛ від помірного до дуже тяжкого ступеня

^a Час до першої події: кількість днів лікування до того моменту, як у 25 % пацієнтів виникне щонайменше одне загострення ХОЗЛ/ випадок госпіталізації через загострення ХОЗЛ. В дослідженні A у 25 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося загострення до дня 112, тоді як у 25 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ, відмічалося загострення до дня 173 (p=0,09); в дослідженні B у 25 % пацієнтів, які отримували плацебо, спостерігалося загострення до дня 74, тоді як у 25 % пацієнтів, які отримували лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ, відмічалося загострення до дня 149 (p< 0,0001).

^b Співвідношення ризиків оцінювали на основі моделі пропорційних ризиків Кокса. Процентне співвідношення зниження ризику становить 100 (1 ─ співвідношення ризиків).

^c Пуасонівська регресія. Зниження ризику становить 100 (1 ─ відносний ризик).

^d Об’єднання результатів було зазначено під час розробки дизайну досліджень. Кінцеві точки оцінки загострення значно покращилися в окремих аналізах результатів двох однорічних досліджень.

Активно контрольоване довгострокове дослідження тіотропію

Довгострокове великомасштабне рандомізоване подвійно сліпе активно контрольоване дослідження з періодом спостереження до 3 років було проведено для порівняння ефективності та безпеки використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ і СПІРИВА з інгаляційним пристроєм ХЕНДІХЕЙЛЕР (СПІРИВА) (5 711 пацієнтів отримували лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ; 5 694 пацієнти отримували лікарський засіб СПІРИВА). Основними кінцевими точками були час до першого загострення ХОЗЛ, час до настання смерті з будь-якої причини і у піддослідженні (906 пацієнтів) – мінімальний ОФВ₁ (до введення дози).

Час до першого загострення ХОЗЛ під час дослідження був чисельно подібним при застосуванні лікарських засобів СПІРИВА РЕСПІМАТ і СПІРИВА (коефіцієнт ризику (СПІРИВА РЕСПІМАТ/СПІРИВА) 0,98 з 95 % ДІ від 0,93 до 1,03). Середній показник часу до першого загострення ХОЗЛ становив 756 днів при застосуванні лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ і 719 днів при застосуванні лікарського засобу СПІРИВА.

Бронхолітичний ефект лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ зберігався впродовж 120 тижнів і був подібним до ефекту лікарського засобу СПІРИВА. Середня різниця в мінімальному ОФВ₁ у групі використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ та групі використання лікарського засобу СПІРИВА становила -0,010 л (95 % ДІ -0,038 до 0,018 л).

У постмаркетинговому порівняльному дослідженні TIOSPIR лікарських засобів СПІРИВА РЕСПІМАТ і СПІРИВА з пристроєм ХЕНДІХЕЙЛЕР продемонстровано подібні показники летальності з усіх причин, включаючи контроль життєво важливих станів, у досліджуваних групах лікарських засобів (співвідношення ризиків (СПІРИВА з пристроєм ХЕНДІХЕЙЛЕР/СПІРИВА РЕСПІМАТ): 0,96, 95 % ДІ 0,84-1,09). Експозиція лікування становила відповідно 13 135 і 13 050 пацієнто-років.

У плацебо-контрольованих дослідженнях із відстежуванням життєвих показників до кінця запланованого періоду лікування в групі лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ зареєстровано збільшення показника смертності з будь-якої причини порівняно з групою плацебо (співвідношення показників (95 % довірчий інтервал) 1,33 (0,93, 1,92) з тривалістю лікування лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ 2574 пацієнто-роки; підвищення рівня смертності спостерігалося у пацієнтів з відомими порушеннями серцевого ритму. В групі лікарського засобу СПІРИВА спостерігалось зниження ризику смерті на 13 % (співвідношення ризиків, включаючи контроль життєвих показників (тіотропій/плацебо), = 0,87; 95 % ДІ від 0,76 до 0,99). Експозиція лікування лікарським засобом СПІРИВА становила 10 927 пацієнто-років. Підвищення ризику смерті не спостерігалося в підгрупі пацієнтів із відомими порушеннями серцевого ритму в плацебо-контрольованому дослідженні лікарського засобу СПІРИВА, а також у дослідженні TIOSPIR порівняння лікарських засобів СПІРИВА РЕСПІМАТ та СПІРИВА.

Клінічна ефективність та безпека для пацієнтів з астмою

Клінічна програма фази III для дорослих пацієнтів з персистуючою астмою включала два 1-річні рандомізовані подвійно сліпі плацебо-контрольовані дослідження за участю 907 пацієнтів з астмою (453 пацієнти, які отримували лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ), яким застосовували комбіноване лікування інгаляційним кортикостероїдом (ІКС) (≥ 800 мкг будесоніду/доба або еквівалент) та β-агоністами тривалої дії. Дослідження включали вимірювання легеневої функції та оцінку тяжких загострень як первинні кінцеві точки.

Дослідження PrimoTinA за участю пацієнтів з астмою

У двох однорічних дослідженнях у пацієнтів, в яких зберігалися симптоми астми на фоні підтримуючого лікування, що включало принаймні ІКС (≥ 800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) в комбінації з β-агоністами тривалої дії, лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ демонстрував клінічно значиме покращення легеневої функції порівняно з плацебо при застосуванні в комбінації з основним лікуванням.

На 24 тижні середнє покращення показників пікового та мінімального ОФВ₁ становило 0,110 літра (95 % ДІ: від 0,063 до 0,158 літра, p< 0,0001) та 0,093 літра (95 % ДІ: від 0,050 до 0,137 літра, p< 0,0001) відповідно. Покращення функції легень порівняно з плацебо зберігалося упродовж 24 годин.

В дослідженнях PrimoTinA у хворих з астмою лікування пацієнтів (N=453) комбінацією ІКС з β-агоністами тривалої дії й тіотропієм знизило ризик розвитку тяжких загострень астми на 21 % порівняно з лікуванням пацієнтів (N=454) комбінацією ІКС з β-агоністами тривалої дії та плацебо. Зниження ризику з точки зору середньої частоти тяжких загострень астми за один пацієнто-рік складало 20 %.

Ці результати підтверджувалися зниженням ризику погіршення астми на 31 % та зниженням ризику на 24 % з точки зору середньої частоти погіршення астми за один пацієнто-рік (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Загострення у пацієнтів, в яких зберігалися симптоми астми на фоні використання ІКС (≥800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) в комбінації з β-агоністами тривалої дії (дослідження PrimoTinA за участю хворих на астму)

^a ≥ 800 мкг будесоніду/добу або еквівалент.

^b Співвідношення ризиків, довірчий інтервал та p-значення, отримані на основі моделі пропорційних ризиків Кокса, при врахуванні лише ефективного лікування. Процентне співвідношення зниження ризику становить 100 (1 ─ співвідношення ризиків).

^c Час до першої події: кількість днів до лікування до того моменту, як у 25 %/50 % пацієнтів виникло принаймні одне серйозне загострення астми/погіршення астми.

^d Відносний ризик було встановлено на основі пуасонівської регресії з використанням логарифмічної експозиції (в роках) як корекції. Процентне зниження ризику становить 100 (1 ─ відносний ризик).

Пацієнти дитячого віку

ХОЗЛ

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з ХОЗЛ (див. розділ «Спосіб використання та дози» для отримання інформації про використання пацієнтам дитячого віку).

Астма

Всі дослідження фази III для пацієнтів дитячого віку з персистуючою астмою (1─17 років) являли собою рандомізовані подвійно сліпі та плацебо-контрольовані випробування. Всі пацієнти отримували основне лікування, яке включало ІКС (інгаляційні кортикостероїди).

Тяжка астма

Підлітки 12─17 років

В 12-тижневе дослідження PensieTinA-asthma було зараховано 392 пацієнти (130 лікувалися лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ), у яких зберігалися симптоми астми на фоні отримання високої дози ІКС (інгаляційні кортикостероїди) з одним лікарським засобом базисної терапії або середньої дози ІКС з двома лікарськими засобами базисної терапії.

Для пацієнтів віком 12─17 років висока доза ІКС становила > 800─1600 мкг будесоніду/добу або еквівалент, а середня доза ІКС (інгаляційні кортикостероїди) — 400─800 мкг будесоніду/добу або еквівалент. Крім того, пацієнти віком 12─14 років могли отримувати дозу ІКС > 400 мкг будесоніду/добу або еквівалент та щонайменше один лікарський засіб базисної терапії або ≥ 200 мкг будесоніду/добу або еквівалент та щонайменше два лікарські засоби базисної терапії.

В цьому дослідженні при застосуванні лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ як допоміжного засобу до основного лікування спостерігалось значне покращення функції легень порівняно з таким при застосуванні плацебо, проте відмінності в піковому та залишковому значеннях ОФВ₁ (об’єму повітря при форсованому видиху за 1 секунду) не були статистично значущими.

• На 12 тиждень середнє покращення в піковому та залишковому значеннях ОФВ₁ становило 0,090 л (95 % ДІ: від -0,019 до 0,198 л, p=0,1039) та 0,054 л (95 % ДІ: від -0,061 до 0,168 л, p=0,3605) відповідно.
• На 12 тиждень лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ значно покращив ранкову та вечірню максимальну швидкість видиху (МШВ) (ранкова 17,4 л/хв; 95 % ДІ: від 5,1 до 29,6 л/хв; вечірня 17,6 л/хв; 95 % ДІ: від 5,9 до 29,6 л/хв).

Діти (6─11 років)

В 12-тижневе дослідження VivaTinA-asthma було зараховано 400 пацієнтів (130 лікувалися засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ), у яких зберігалися симптоми астми на фоні отримання високої дози ІКС з одним лікарським засобом базисної терапії або середньої дози ІКС з двома лікарськими засобами базисної терапії. Висока доза ІКС становила > 400 мкг будесоніду/добу або еквівалент, а середня доза ІКС ˗ 200 ─ 400 мкг будесоніду/добу або еквівалент.

В цьому дослідженні при застосуванні лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ як допоміжного засобу до основного лікування спостерігалось значне покращення функції легень порівняно з таким при застосуванні плацебо.

• На 12 тиждень середнє покращення пікового та залишкового значень ОФВ₁ становило 0,139 л (95 % ДІ: від 0,075 до 0,203 л, p< 0,0001) та 0,087 л (95 % ДІ: від 0,019 до 0,154 л, p=0,0117) відповідно.

Помірна астма

Підлітки (12─17 років)

В 1-річному дослідженні RubaTinA-asthma у 397 пацієнтів (134 лікувалися лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ), у яких зберігалися симптоми астми на фоні отримання середньої дози ІКС (200─800 мкг будесоніду/добу або еквівалент у пацієнтів віком 12─14 років чи 400─800 мкг будесоніду/добу або еквівалент у пацієнтів віком 15─17 років), при застосуванні лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ як допоміжного засобу до основного лікування спостерігалось значне покращення функції легень порівняно з таким при застосуванні плацебо.

Діти (6─11 років)

В 1-річному дослідженні CanoTinA-asthma у 401 пацієнта (135 лікувалися лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ), у яких зберігалися симптоми на фоні отримання середньої дози ІКС (200─400 мкг будесоніду/добу або еквівалент) при застосуванні лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ як допоміжного засобу до основного лікування спостерігалось значне покращення функції легень порівняно з таким при застосуванні плацебо.

Діти (1─5 років)

Одне 12-тижневе рандомізоване подвійно сліпе плацебо-контрольоване клінічне дослідження фази II/III (NinoTinA-asthma) було проведене за участю 101 дитини (31 лікувалася засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ) з астмою, які отримували основне лікування, що включало ІКС. У 98 пацієнтів для використання випробуваного лікарського засобу використовували портативний клапанний спейсер Aerochamber Plus Flow-Vu^® з медичною маскою.

Первинною метою дослідження була оцінка безпеки, а оцінка ефективності була пошуковою метою.

Кількість та відсоток пацієнтів, які повідомили про побічні явища, незалежно від зв’язку з лікарським засобом, наведено в таблиці 3. В групі лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ кількість побічних явищ астми була нижчою, ніж при застосуванні плацебо. Пошукова оцінка ефективності не виявила відмінностей між лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ та плацебо.

Таблиця 3

Кількість пацієнтів з побічними явищами, зареєстрованими у ≥ 5 пацієнтів в дослідженні NinoTinA-asthma (діти віком від 1 до 5 років)

*Терміни низького рівня за MedDRA в контексті переважного терміну «бронхіальна астма»: «посилення бронхіальної астми» або «загострення бронхіальної астми»

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання подавати результати досліджень засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ в підпопуляції педіатричних пацієнтів віком до 1 року (див. розділ «Спосіб використання та дози» для отримання інформації про використання пацієнтам дитячого віку).

Фармакокінетика.

Тіотропію бромід є нехіральною четвертинною амонієвою сполукою, що помірно розчиняється у воді. Тіотропію бромід доступний у вигляді розчину для інгаляцій, що застосовується за допомогою інгалятора РЕСПІМАТ. Приблизно 40 % дози, що інгалюється, накопичується в легенях, а решта дози осідає в шлунково-кишковому тракті. Деякі фармакокінетичні дані, описані нижче, були отримані при застосуванні вищих доз, ніж рекомендовано для терапії.

Абсорбція. Дані щодо сечовиділення після інгаляції розчину здоровим добровольцям дають можливість припустити, що приблизно 33 % інгальованої дози потрапляє в системний кровотік. Не очікується впливу їжі на абсорбцію цієї четвертинної амонієвої сполуки. Абсолютна біодоступність розчину тіотропію для перорального використання становить 2─3 %. Максимальна концентрація тіотропію в плазмі спостерігалася через 5─7 хвилин після інгаляції. При стабільному стані максимальний рівень тіотропію в плазмі у пацієнтів з ХОЗЛ становив 10,5 пг/мл та швидко знижувався багатостадійним чином. Стабільний стан концентрації в плазмі становив 1,60 пг/мл. Стан стабільної максимальної концентрації тіотропію в плазмі 5,15 пг/мл встановлювався через 5 хвилин після інгаляційного введення такої ж дози пацієнтам із астмою.

Системна дія тіотропію після інгаляційного введення останнього за допомогою інгалятора РЕСПІМАТ була подібна системній дії тіотропію після інгаляційного введення за допомогою пристрою ХЕНДІХЕЙЛЕР.

Розподіл. Лікарський засіб на 72 % зв’язується з білками плазми, об’єм розподілу становить 32 л/кг. Локальна концентрація в легенях невідома, але, зважаючи на спосіб використання, припускається висока концентрація в легенях. Дослідження на щурах показали, що тіотропій не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр будь-яким чином.

Біотрансформація. Ступінь біотрансформації малий. Це видно з виділення з сечею 74 % незміненої субстанції після внутрішньовенного введення здоровим молодим добровольцям. Ефір тіотропію броміду неферментативно розпадається до спирту (N-метилскопіну) і кислоти (дитієнілгліколевої кислоти), які не зв’язуються з мускариновими рецепторами. Результати дослідження в умовах in vitro з мікросомами печінки людини та гепатоцитами людини свідчать про те, що деяка частина лікарського засобу (< 20 % дози після внутрішньовенного введення) метаболізується шляхом залежного від цитохрому P450 (CYP) залежного окислення та подальшої кон’югації глутатіону й утворення різних метаболітів у фазі II біотрансформації.

Дослідження in vitro на мікросомах печінки показали, що ферментативний шлях може інгібуватися інгібіторами CYP 2D6 (і 3A4) хінідином, кетоконазолом і гестоденом. Таким чином, CYP 2D6 і 3A4 беруть участь у метаболічному шляху, який відповідає за виведення меншої частини дози.

Тіотропію бромід навіть у концентраціях, що перевищують терапевтичні, не інгібує CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 або 3A в мікросомах печінки людини.

Елімінація. Величина ефективного періоду напіврозпаду тіотропію знаходиться в межах 27─45 год після інгаляції у здорових добровольців та пацієнтів з ХОЗЛ. Величина ефективного періоду напіврозпаду тіотропію становила 34 год після інгаляції у пацієнтів з астмою. Після внутрішньовенного введення здоровим молодим добровольцям загальний кліренс був 880 мл/хв. Тіотропій, введений внутрішньовенно, виділяється переважно з сечею (74 %). Після інгаляції розчином у пацієнтів із ХОЗЛ до встановлення стану рівноваги виділення із сечею становить 18,6 % дози (0,93 мкг), залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом.

Після інгаляції розчином у здорових добровольців виділення із сечею становить 20,1─29,4 % дози, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом.

У пацієнтів із астмою 11,9 % (0,595 мкг) дози виводиться в незміненому стані із сечею протягом більше 24 год після використання у стані рівноваги.

Нирковий кліренс тіотропію перевищує кліренс креатиніну, що вказує на виділення в сечу.

Після довготривалого використання інгаляції один раз на день у пацієнтів із ХОЗЛ фармакокінетичний стан рівноваги досягався на 7 день без подальшої кумуляції тіотропію.

Лінійність/нелінійність. Тіотропій демонструє лінійні фармакокінетичні властивості в терапевтичному діапазоні незалежно від фармацевтичної форми.

Пацієнти літнього віку. Як і для всіх інших лікарських засобів, які здебільшого виводяться нирками, використання тіотропію у пацієнтів літнього віку пов’язане зі зниженням його ниркового кліренсу (347 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ < 65 років порівняно з 275 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ > 65 років). Це не призводило до відповідного збільшення величин AUC_0-6,ss або C_max,ss. У пацієнтів із астмою не було визначено відмінностей впливу тіотропію залежно від віку пацієнта.

Пацієнти з порушеннями функції нирок.

Після введення тіотропію (один раз на день шляхом інгаляцій) у пацієнтів із ХОЗЛ до отримання стану рівноваги незначна ниркова недостатність (кліренс креатиніну 50─80 мл/хв) обумовила певне підвищення показника AUC_0-6,ss (на 1,8─30 %) і подібні показники C_max,ss порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну >80 мл/хв).

У пацієнтів із ХОЗЛ з порушеннями функції нирок від помірних до тяжких (кліренс креатиніну < 50 мл/хв) внутрішньовенне введення разової дози тіотропію призвело до подвоєння загального впливу (AUC_0-4год вищий на 82 % і C_max вищий на 52 %) порівняно з пацієнтами з ХОЗЛ і нормальною функцією нирок, що підтверджувалось концентрацією тіотропія в плазмі крові після інгаляцій лікарської форми сухий порошок. У пацієнтів із астмою зі слабким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 50─80 мл/хв) тіотропій у вигляді інгаляцій не призводив до відповідного збільшення експозиції порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Печінкова недостатність не має суттєвого впливу на фармакокінетику тіотропію. Тіотропій здебільшого виділяється шляхом ниркової елімінації (до 74 % у молодих здорових добровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру до фармакологічно неактивних продуктів.

Пацієнти з ХОЗЛ японської національності. Під час перехресного порівняння середні максимальні концентрації тіотропію в плазмі крові через 10 хв після введення дози у стані рівноваги були на 20─70 % вищими у японських пацієнтів порівняно з європейцями після інгаляцій тіотропію, але ознак підвищеної смертності або ризику ускладнень серцевих станів у японських пацієнтів порівняно з європейцями не було. Щодо інших рас або етнічних груп існує недостатньо фармакокінетичних даних.

Пацієнти дитячого віку

Бронхіальна астма

Пікова та загальна експозиція (AUC та сечова екскреція) тіотропію у пацієнтів з астмою віком 6─11 років, 12─17 років та ≥18 років була порівнянною. З огляду на сечову екскрецію загальна експозиція тіотропію у пацієнтів віком від 1 до 5 років була на 52─60 % нижчою, ніж в інших вікових групах. Після коригування за площею поверхні тіла дані стосовно загальної експозиції в усіх вікових групах були порівнянними. Пацієнтам віком від 1 до 5 років для використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ використовували портативний клапанний спейсер з медичною маскою.

ХОЗЛ

В програмі ХОЗЛ не брали участі пацієнти дитячого віку (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Взаємозв’язок фармакокінетика/фармакодинаміка. Немає прямого взаємозв’язку між фармакокінетикою та фармакодинамікою.

ХОЗЛ

Лікарський засіб Спірива Респімат призначають для підтримуючої бронходилатуючої терапії для полегшення симптомів у пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ).

Астма

Лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ призначають для додаткової підтримуючої бронходилатуючої терапії дорослих та дітей віком від 6 років з тяжкою астмою, які перенесли одне чи більше тяжких загострень астми протягом попереднього року (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Фармакодинаміка».)

Гіперчутливість до тіотропію броміду, атропіну або його похідних, наприклад до іпратропію або окситропію, або до інших компонентів лікарського засобу.

Незважаючи на те, що спеціальні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися, тіотропію бромід застосовували сумісно з іншими лікарськими засобами, що застосовуються в лікуванні ХОЗЛ та астми, включаючи симпатоміметичні бронходилататори, метилксантини, пероральні й інгаляційні стероїди, антигістамінні лікарські засоби, муколітики, модифікатори лейкотрієнів, кромони, антиімуноглобулін Е, без клінічних даних про побічні реакції.

Використання агоністів бета-адренорецепторів тривалої дії та інгаляційних кортикостероїдів не виявило впливу на тіотропій.

Супутнє використання тіотропію броміду з іншими антихолінергічними лікарськими засобами не досліджувалося і тому не рекомендовано.

Тіотропію бромід є бронходилататором, який призначають один раз на добу для підтримуючої терапії. Лікарський засіб не призначений для початкового лікування гострих нападів бронхоспазму, тобто для невідкладної допомоги. У разі гострого нападу потрібно використовувати швидкодіючі бета-2-агоністи.

Лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ не можна використовувати як монотерапію для лікування астми. Хворі на астму повинні продовжувати приймати протизапальні лікарські засоби, наприклад інгаляційні кортикостероїди, не змінюючи дозу після введення лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ, навіть у разі можливого полегшення симптомів.

Можуть бути реакції гіперчутливості негайного типу після використання розчину для інгаляцій тіотропію броміду.

З огляду на його антихолінергічну активність тіотропію бромід потрібно використовувати з обережністю пацієнтам із закритокутовою глаукомою, гіперплазією передміхурової залози або обструкцією шийки сечового міхура.

Використання інгаляційних лікарських засобів може викликати бронхоспазм, спричинений самою інгаляцією.

Тіотропій слід з обережністю використовувати пацієнтам з недавно перенесеним інфарктом міокарда (< 6 місяців), будь-якою нестійкою або небезпечною для життя серцевою аритмією або ж серцевою аритмією, що вимагала втручання або зміни терапії протягом останнього року; госпіталізацією через серцеву недостатність (клас NYHA III або IV) протягом останнього року. Ці пацієнти були виключені з клінічних випробувань, оскільки можуть зазнавати антихолінергічного впливу лікарського засобу.

Оскільки концентрація лікарського засобу в плазмі крові підвищується зі зниженням ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв) тіотропію бромід можна використовувати лише у разі, коли очікувана користь переважає потенційний ризик. Немає тривалого досвіду використання лікарського засобу пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (див. розділ «Фармакокінетика»)

Пацієнтів потрібно проінструктувати щодо неприпустимості потрапляння аерозолю в очі, оскільки це може призвести до прискорення виникнення або погіршення закритокутової глаукоми, болю або дискомфорту в очах, тимчасової нечіткості зору, відчуття появи ореолу або кольорових плям перед очима в комбінації з почервонінням ока у вигляді гіперемії кон’юнктиви та набряку рогівки. При появі зазначених симптомів у будь-якій комбінації слід припинити використання тіотропію броміду та звернутися за спеціалізованою медичною допомогою.

Сухість слизової оболонки ротової порожнини, що спостерігається при антихолінергічній терапії, може бути пов’язана із зубним карієсом у разі довготривалої терапії.

Тіотропію бромід не рекомендовано використовувати частіше одного разу на добу (див. розділ «Передозування»).

СПІРИВА РЕСПІМАТ не рекомендовано при муковісцидозі. У разі використання пацієнтам із муковісцидозом лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ може посилити прояви та симптоми муковісцидозу (наприклад, серйозні небажані явища, загострення легеневих захворювань, інфекції дихальних шляхів).

Допоміжні речовини

Бензалконію хлорид може спричинити бронхолегеневу обструкцію та утруднення дихання. Пацієнти з астмою схильні до підвищеного ризику цих побічних явищ. Лікарський засіб містить 0,0011 мг бензалконію хлориду на кожну інгаляцію. Інгаляція – це доза, доступна пацієнту після її проходження через мундштука. 2 інгаляції відповідають одній терапевтичній дозі.

Використання в період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Існує дуже мало даних щодо використання тіотропію вагітними жінками. Дослідження на тваринах не показали відсутності прямого чи непрямого негативного впливу з точки зору репродуктивної токсичності при застосуванні лікарського засобу у клінічно значимих дозах.

Як застережний захід бажано уникати використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи виділяється тіотропію бромід з грудним молоком. Хоча дослідження на гризунах продемонстрували, що тіотропію бромід виділяється в грудне молоко лише в невеликих кількостях, використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ не рекомендовано під час годування груддю. Тіотропію бромід є сполукою тривалої дії. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю або щодо продовження/припинення терапії лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ потрібно приймати, беручи до уваги переваги годування груддю для дитини та переваги терапії лікарським засобом для матері.

Фертильність

Клінічні дані про вплив тіотропію на фертильність відсутні. Доклінічне дослідження тіотропію показало відсутність будь-якого негативного впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось.

Запаморочення або затуманення зору може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування

Лікарський засіб призначений тільки для інгаляційного використання. Картридж можна використовувати тільки з інгаляційним пристроєм РЕСПІМАТ.

Два вдихи за допомогою інгалятора РЕСПІМАТ містять одну дозу.

Рекомендована доза для дорослих становить 5 мкг тіотропію у вигляді двох інгаляцій за допомогою інгалятора РЕСПІМАТ один раз на добу в один і той же час доби.

Не рекомендовано перевищувати рекомендовану дозу.

При лікуванні астми користь від лікарського засобу повною мірою проє після кількох доз лікарського засобу. Дорослим пацієнтам з тяжкою астмою тіотропій потрібно використовувати на додачу до інгаляційних кортикостероїдів (ІКС) (≥ 800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) та щонайменше одного лікарського засобу підтримуючої терапії.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку можуть використовувати лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ у рекомендованих дозах.

Пацієнти з нирковою недостатністю можуть використовувати лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ у рекомендованих дозах. Щодо використання пацієнтам з нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв, див. розділи «Особливості використання» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з печінковою недостатністю можуть використовувати лікарський засіб у рекомендованих дозах (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти

Астма

Рекомендована доза для пацієнтів віком від 6 до 17 років становить 5 мкг тіотропію у вигляді двох інгаляцій за допомогою інгалятора РЕСПІМАТ один раз на добу в один і той же час доби.

Підліткам (12─17 років) з тяжкою астмою тіотропій потрібно використовувати на додачу до інгаляційних кортикостероїдів (> 800─1600 мкг будесоніду/добу або еквівалент) та одного лікарського засобу підтримуючої терапії або на додачу до інгаляційних кортикостероїдів (400─800 мкг будесоніду/добу або еквівалент) з двома лікарськими засобами підтримуючої терапії.

Дітям (6─11 років) з тяжкою астмою тіотропій потрібно використовувати на додачу до інгаляційних кортикостероїдів (> 400 мкг будесоніду/доба або еквівалент) та одного лікарського засобу підтримуючої терапії або на додачу до інгаляційних кортикостероїдів (200─400 мкг будесоніду/доба або еквівалент) з двома лікарськими засобами підтримуючої терапії.

Безпеку та ефективність лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ для дітей віком 6─17 років з помірною астмою не встановлено. Безпеку та ефективність лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ для дітей віком до 6 років не встановлено. Наявна інформація представлена в розділах «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика», але рекомендації стосовно дозування не можуть бути надані.

ХОЗЛ

Досвіду використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ дітям (віком до 18 років) не має.

Муковісцидоз

Ефективність та безпека використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ не встановлені (див. розділ «Особливості використання»).

Спосіб застосування

Цей лікарський засіб призначений тільки для інгаляційного використання. РЕСПІМАТ – це інгалятор, який генерує спрей для інгаляції. Він призначений для використання одним пацієнтом і використання багаторазових доз, що випускаються одним картриджем.

Пацієнтам потрібно прочитати інструкцію щодо користування інгалятором РЕСПІМАТ перед початком використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ.

Для забезпечення належного використання лікарського засобу лікар або інший спеціаліст охорони здоров’я повинен продемонструвати пацієнту, як використовувати інгалятор.

Інструкції щодо користування інгалятором РЕСПІМАТ та догляду за ним

Діти повинні використовувати лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ за допомогою дорослого.

Пацієнту потрібно використовувати інгалятор ОДИН РАЗ НА ДОБУ.

Кожного разу при застосуванні робити ДВА ВДИХИ.

• Якщо лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ не використовувався більше ніж 7 днів, вивільніть одну інгаляцію, направивши інгалятор вниз.
• Якщо лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ не використовувався більше ніж 21 день, повторіть кроки 4─6 «Підготовка до використання», доки не з’явиться хмарка аерозолю. Потім повторіть кроки 4─6 ще три рази.

Як доглядати за інгалятором РЕСПІМАТ

• Чистити мундштук, зокрема металеву частину всередині мундштука, потрібно лише вологою серветкою із тканини або тканиною щонайменше один раз на тиждень.
• Будь-яка мінімальна зміна кольору мундштука не впливає на функціонування інгалятора РЕСПІМАТ.
• За потрібності протріть зовні інгалятор РЕСПІМАТ вологою серветкою із тканини.

Коли слід придбати новий лікарський засіб СПІРИВА РЕСПІМАТ

• Інгалятор із лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ містить 60 вдихів (30 доз) при застосуванні згідно з показаннями (два вдихи один раз на добу).
• Індикатор дози показує приблизну кількість залишку лікарського засобу.
• Коли індикатор доходить до червоної зони шкали, це означає, що розчину залишилось приблизно на 7 днів (14 вдихів).
• Як тільки індикатор дози досягнув кінця червоної шкали, інгалятор із лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ буде автоматично заблокований – більше немає доз для вивільнення. З цього моменту повернути прозору основу буде неможливо.
• Не пізніше ніж через три місяці після першого використання інгалятор із лікарським засобом СПІРИВА РЕСПІМАТ потрібно викинути, навіть якщо не весь розчин було використано.

Підготовка до першого використання

Щоденне використання

Астма

Безпеку та ефективність лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ для дітей віком до 6 років не встановлено (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Спосіб використання та дози»).

ХОЗЛ

Досвіду використання лікарського засобу СПІРИВА РЕСПІМАТ дітям (віком до 18 років) немає.

Високі дози лікарського засобу можуть викликати антихолінергічні ознаки та симптоми.

Однак не спостерігалося системних антихолінергічних побічних ефектів у здорових добровольців після разової інгаляції дози до 340 мкг тіотропію броміду. Додатково ніяких суттєвих побічних ефектів, окрім сухості слизових оболонок ротової порожнини/горла та носової порожнини, не спостерігалося після 14 днів використання при дозуванні до 40 мкг тіотропію, розчину для інгаляцій, у здорових добровольців, за винятком явного зменшення виділення слини після 7 днів використання.

Стисла інформація про безпеку лікарського засобу

Багато із зазначених небажаних ефектів можна віднести до антихолінергічних властивостей тіотропію броміду.

Зведена таблиця побічних реакцій

Частота розвитку зазначених нижче побічних реакцій, що спостерігалися в групі пацієнтів, які приймали тіотропію бромід, була розрахована на основі зведених даних, отриманих в результаті проведення 7 плацебо-контрольованих клінічних випробувань за участю хворих на ХОЗЛ (3 282 пацієнти) та 12 плацебо-контрольованих клінічних випробувань за участю дорослих пацієнтів та пацієнтів дитячого віку, хворих на астму (1930 пацієнтів), з періодами лікування від чотирьох тижнів до одного року.

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій:

дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1 000 — <1/100); поодинокі (≥1/10 000 — <1/1 000); рідкісні (<1/10 000), невідомо (не можна визначити за наявними даними).

Таблиця 4

Опис окремих побічних реакцій

У ході контрольованих клінічних досліджень за участю пацієнтів із ХОЗЛ частими небажаними явищами, що асоціюються з антихолінергічним впливом, були такі, як сухість у ротовій порожнині. Вони виникали приблизно у 2,9 % пацієнтів. У хворих на астму частота сухості у ротовій порожнині склала 0,83 %.

У ході 7 клінічних випробувань за участю хворих на ХОЗЛ сухість у ротовій порожнині стала підставою для дострокового виходу із дослідження 3 із 3 282 пацієнтів, які отримували тіотропій (0,1 %). У ході 12 клінічних випробувань за участю хворих на астму жодного випадку дострокового виходу із дослідження через сухість у ротовій порожнині зафіксовано не було (1930 пацієнтів).

Серйозні побічні реакції, що асоціюються з антихолінергічним впливом, включають глаукому, запор, непрохідність кишечнику, що включає паралітичну непрохідність кишечнику та затримку сечі.

Пацієнти дитячого віку

База даних з безпеки включає 560 пацієнтів дитячого віку (296 пацієнтів віком 1─11 років та 264 пацієнти віком 12─17 років), які взяли участь в 5 плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях, в яких періоди лікування варіювалися від 12 тижнів до одного року. Частота, тип і тяжкість небажаних реакцій у пацієнтів дитячого віку подібні таким у дорослих.

Інші категорії пацієнтів.

Посилення антихолінергічного впливу лікарського засобу може розвиватися зі збільшенням віку пацієнта.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представником слід повідомити про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua».

3 роки.

Термін придатності після першого використання ─3 місяці.

Зберігати при температурі не вище 25°С. Не заморожувати! Зберігати у недоступному для дітей місці!

По 4 мл у картриджі (60 інгаляцій); по 1 картриджу в комплекті з 1 інгалятором РЕСПІМАТ у картонній коробці.

За рецептом.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

або

Берінгер Інгельхайм Еспана, СА/

Boehringer Ingelheim Espana, SA.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.

або

Прат де ла Риба, 50, 08174 Сант Кугат дел Валлес (Барселона), Іспанія/

Prat de la Riba, 50, 08174 Sant Cugat del Valles (Barcelona), Spain.