Центрабін таблетки, в/плів. обол. по 150 мг №60 (10х6)

діюча речовина: капецитабін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить капецитабіну 150 мг або 300 мг, або 500 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат;

плівкова оболонка для таблеток 150 мг і 500 мг: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172);

плівкова оболонка для таблеток 300 мг: гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 150 мг – таблетки продовгуватої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, світло-персикового кольору, з тисненням на одній стороні «150» та гладкі на іншій стороні;

таблетки по 300 мг – таблетки продовгуватої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, білого або майже білого кольору, з тисненням на одній стороні «300» та гладкі на іншій стороні;

таблетки по 500 мг – таблетки продовгуватої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, з тисненням на одній стороні «500» та гладкі на іншій стороні.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B С06.

Фармакодинаміка.

Капецитабін – нецитотоксична похідна фторпіримідину карбамату, пероральний попередник цитотоксичної сполуки 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується у декілька ферментних етапів. Фінальне перетворення до 5-ФУ відбувається під дією тимідинфосфорилази у тканині пухлини, а також у здорових тканинах організму, проте, як правило, на низькому рівні. На моделях ракових ксенотрансплантатів людини капецитабін продемонстрував синергічний ефект у комбінації з доцетакселем, що може бути пов’язано з підвищенням активності тимідинфосфорилази доцетакселем.

Докази свідчать, що метаболізм 5-ФУ анаболічним шляхом блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, таким чином перешкоджаючи синтезу дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Вбудовування 5-ФУ також пригнічує синтез РНК та протеїнів. Оскільки ДНК та РНК необхідні для ділення та росту клітин, 5-ФУ може спричиняти дефіцит тимідину, що сприяє незбалансованому росту та загибелі клітин. Впливи на ДНК та РНК більш виражені у клітинах з більш інтенсивною проліферацією і з вищим рівнем метаболізму 5-ФУ.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика капецитабіну була визначена в діапазоні доз 502–3514 мг/м²/добу. Параметри капецитабіну, 5'-дезокси-5-фторцитидину (5'-ДФЦТ) та 5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР) на день 1 і 14 були подібними. На день 14 показник AUC 5-ФУ був на 30–35 % вищим. Зниження дози капецитабіну призводило до зниження експозиції 5-ФУ більше ніж пропорційно до дози унаслідок нелінійної фармакокінетики активного метаболіту.

Всмоктування. Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація у метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація–час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні лікарського засобу у дозі 1250 мг/м² після прийому їжі на 14-й день максимальні концентрації С_mах капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл відповідно. Час досягнення максимальної концентрації Т_mах становить 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг × год/мл відповідно.

Розподіл. Дослідження плазми людини in vitro продемонстрували, що для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв’язок з білками (головним чином з альбуміном) становить 54 %, 10 %, 62 % і 10 % відповідно.

Метаболізм. Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується у 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться в основному у печінці та пухлинних тканинах. Подальша каталітична активація 5'-ДФУР відбувається за рахунок тимідинфосфорилази. Ферменти, залучені у каталітичну активацію, знаходяться як у пухлинних тканинах, так і в нормальних тканинах, але зазвичай на нижчому рівні. Подальша ферментна біотрасформація капецитабіну до 5-ФУ призводить до вищих концентрацій у пухлинних тканинах. У разі колоректальних пухлин значна частина 5-ФУ локалізується у стромальних клітинах пухлини. Після перорального використання капецитабіну пацієнтам з колоректальним раком відношення концентрації 5-ФУ у колоректальних пухлинах до концентрації у прилеглих тканинах становила 3,2 (діапазон від 0,9 до 8,0). Відношення концентрації 5-ФУ у пухлині до концентрації у плазмі крові становило 21,4 (діапазон від 3,9 до 59,9, N=8), у той час як відношення концентрації у здорових тканинах до концентрації у плазмі крові становило 8,9 (діапазон від 3,0 до 25,8, N=8). При вимірюванні активність тимідинфосфорилази була у 4 рази вища у первинній колоректальній пухлині порівняно з прилеглими нормальними тканинами. За даними імуногістохімічних досліджень більша частина тимідинфосфорилази локалізується у стромальних клітинах пухлини.

Потім 5-ФУ катаболізується дигідропіримідиндегідрогеназою (ДПД) з утворенням менш токсичного дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂). Дигідропіримідиназа розщеплює піримідинове кільце з утворенням 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК). Кінцевою реакцією є розщеплення β-уреїдопропіоназою ФУПК до α-фтор-β-аланіну (ФБАЛ), що виє в сечі. Активність дигідропіримідиндегідрогенази обмежує швидкість реакції. Дефіцит ДПД може призвести до зростання токсичності капецитабіну.

Виведення. Період напіввиведення (Т_1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Капецитабін та метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія. У дослідженнях фази І не було виявлено впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_max та AUC) та впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику капецитабіну 5'-ДФУР.

Фармакокінетика в особливих клінічних групах.

Популяційний фармакокінетичний аналіз був виконаний після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу 505 пацієнтів з колоректальним раком. Стать, наявність або відсутність метастазів у печінку перед початком лікування, індекс загального стану пацієнта за Карновськи, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Пацієнти з метастатичним ураженням печінки. Згідно з даними фармакокінетичних досліджень у хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, зумовленим метастазами, біодоступність капецитабіну та експозиція 5-ФУ можуть підвищуватися порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції печінки. Дані з фармакокінетики щодо пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності в онкохворих фармакокінетика незміненого лікарського засобу і 5-ФУ не залежить від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності.

Літній вік. Базуючись на даних популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав пацієнтів широкого вікового діапазону (27–86 років), з яких 234 пацієнти (46 %) були віком від 65 років, вік не впливає на фармакокінетику 5’-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується з віком (збільшення віку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Етнічні фактори. Після перорального використання 825 мг/м² капецитабіну двічі на добу протягом 14 днів у пацієнтів японської національності (N=18) C_max капецитабіну була нижчою на 36 %, а AUC – на 24 % порівняно з такою у пацієнтів європеоїдної раси (N=22). А також для ФБАЛ, пацієнти японської національності мали C_max нижчу на 25 % і AUC нижчу на 34 % порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Клінічна значущість цієї різниці невідома. Не спостерігається суттєвої різниці в експозиції інших метаболітів (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР і 5-ФУ).

Рак молочної залози:

• місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає лікарські засоби антрациклінового ряду;
• місцевий розповсюджений чи метастатичний рак молочної залози, як монотерапія після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і лікарські засоби антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

• рак ободової кишки, в ад’ювантній терапії після хірургічного лікування раку ІІІ стадії (стадія С за Дьюком);
• метастатичний колоректальний рак.

Рак шлунку:

• лікарський засіб для першої лінії лікування розповсюдженого раку шлунку, у комбінації з лікарськими засобами на основі платини.

Тяжкі, зокрема неочікувані реакції на лікування фторпіримідином в анамнезі. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента лікарського засобу, або фторурацилу. Відома повна відсутність активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. розділ «Особливості використання»).

Період вагітності та годування груддю.

Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Тяжкі порушення функції печінки.

Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Одночасне використання соривудину або його структурних аналогів типу бривудину.

Протипоказання для використання будь-якого лікарського засобу, що використовують в комбінації.

Дослідження взаємодії були виконані лише у дорослих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Антикоагулянти кумаринового ряду. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, і в окремих випадках – протягом 1 місяця після закінчення лікування капецитабіном. У клінічному фармакокінетичному дослідженні взаємодії після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування капецитабіном призводило до збільшення AUC варфарину на 57 % і MHO на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та ЗА4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, потрібно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародний коефіцієнт нормалізації чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших лікарських засобів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, за винятком варфарину, не проводили. Потрібно з обережністю призначати капецитабін із цими лікарськими засобами (наприклад з фенітоїном).

Фенітоїн. При одночасному застосуванні капецитабіну та фенітоїну повідомляли про окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендовано регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі.

Фолінова кислота/фолієва кислота. Фолінова кислота суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза капецитабіну в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосуванні з фоліновою кислотою (30 мг перорально двічі на добу) – лише 2000 мг/м² на добу. Підвищена токсичність можлива при переході з 5-FU/LV на схему лікування капецитабіном. Це також може спостерігатися при застосуванні фолієвої кислоти з метою усунення дефіциту фолієвої кислоти через схожість між фоліновою та фолієвою кислотами.

Соривудин і його аналоги. У літературі описана клінічно значуща взаємодія між соривудином та 5-ФУ в результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Така взаємодія потенційно може призвести до летального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому лікарський засіб Центрабін^® не можна одночасно використовувати із соривудином або його структурними аналогами на зразок бривудину (див. розділ «Протипоказання»). Період між початком лікування лікарським засобом Центрабін^® та закінченням лікування соривудином або його структурними аналогами має становити щонайменше 4 тижні.

Антациди. Вивчали вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику капецитабіну. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид, незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного його метаболіту (5'-ДФЦР) в плазмі крові; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол. Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим потрібно уникати одночасного використання лікарського засобу Центрабін^® та алопуринолу.

Інтерферон альфа. Максимальна переносима доза капецитабіну становить 2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² на добу) порівняно з 3000 мг/м² на добу при застосуванні капецитабіну в режимі монотерапії.

Променева терапія. Максимальна переносима доза лікарського засобу Центрабін^® в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну та оксаліплатину з або без бевацизумабу не відзначено клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів при наявності оксаліплатину.

Взаємодія лікарський засіб – їжа

У всіх клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом капецитабіну протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні капецитабіну з їжею, рекомендовано приймати лікарський засіб Центрабін^® з їжею. Прийом лікарського засобу Центрабін^® з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Токсична дія, що залежить від дози, включає діарею, біль у животі, нудоту, стоматит, долонно-підошовний синдром (долонно-підошовні шкірні реакції, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій оборотні і не потребують повної відміни лікарського засобу, хоча може виникнути необхідність у корекції дози або тимчасовій відміні лікарського засобу.

Діарея. За хворими з тяжкою діареєю слід уважно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. Можуть бути призначені стандартні протидіарейні лікарські засоби (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4–6 разів на добу чи дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7–9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея IV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. За потреби дозу лікарського засобу слід зменшити (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Дегідратація. Потрібно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутися у хворих із анорексією, астенією, нудотою, блюванням або діареєю. Дегідратація може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з уже існуючим порушенням функції нирок або якщо капецитабін використовувати одночасно з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною дією. Гостра ниркова недостатність у результаті дегідратації може бути потенційно летальною. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування лікарським засобом Центрабін^® потрібно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Корекцію дози у разі виникнення преципітуючих побічних явищ проводити у разі потрібності.

Долонно-підошовний синдром (синоніми – долонно-підошовні шкірні реакції або долонно-підошовна еритродизестезія, або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проє онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням, безболісним набряком або почервонінням долонь та/або підошов і/або дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проє болісним почервонінням і набряками кистей рук та/або підошов; спричинений цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого.

Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь і/або підошов, і/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам працювати або займатися повсякденною діяльністю. Персистуючий або тяжкий долонно-підошовний синдром (ступеня 2 або вище) може зрештою привести до втрати відбитків пальців, що може вплинути на ідентифікацію пацієнта.

У разі появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити. Хворим, які одночасно отримують лікарський засіб Центрабін^® і цисплатин, використання вітаміну B₆ (піридоксин) не рекомендовано з метою симптоматичного або вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки опубліковані дані свідчать, що це може призвести до зниження ефективності цисплатину. Деякі дані свідчать про те, що декспантенол ефективний для профілактики долонно-підошовного синдрому у пацієнтів, які отримували капецитабін.

Кардіотоксичність. Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні ефекти частіше характерні для пацієнтів з ішемічною хворобою серця. При застосуванні капецитабіну повідомляється про випадки серцевих аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, піруетну шлуночкову тахікардію, брадикардію), стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні лікарського засобу Центрабін^® пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією потрібно виявляти обережність.

Гіпо- або гіперкальціємія. У період лікування капецитабіном повідомляли про гіпо- або гіперкальціємію.

Захворювання центральної або периферичної нервової системи. При призначенні лікарського засобу Центрабін^® пацієнтам із захворюванням центральної або периферичної нервової системи, наприклад, метастазами у головний мозок або невропатією, потрібно проявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів. При призначенні лікарського засобу Центрабін^® пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів потрібно виявляти обережність, оскільки використання капецитабіну може призводити до погіршення їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину. У дослідженні взаємодії з одноразовим застосуванням варфарину спостерігали суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація–час» (AUC) S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, в результаті пригнічення капецитабіном ізоферменту 2С9 системи цитохрому Р450. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, потрібно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідношення або протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянту.

Порушення функції печінки. У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у хворих із порушенням функції печінки використання лікарського засобу Центрабін^® потрібно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності або відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, використання капецитабіну слід призупинити. Лікування капецитабіном як монотерапію можна відновити при зниженні рівня білірубіну та активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30–50 мл/хв) підвищена порівняно з такою у загальній групі пацієнтів.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД). Іноді унаслідок дефіциту активності ДПД спостерігалася неочікувана тяжка токсичність (наприклад, стоматит, діарея, запалення слизових оболонок, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пацієнтів із низькою активністю ДПД або відсутністю активності ДПД, ферменту, який бере участь у розщепленні фторурацилу, існує підвищений ризик виникнення тяжких, небезпечних для життя або летальних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо встановити точно, відомо, що у пацієнтів з певними гомозиготними або деякими комбінованими гетерозиготними мутаціями в генетичному локусі DPYD, які можуть спричинити повну або практично повну відсутність ферментної активності ДПД (за визначенням лабораторних аналізів), спостерігається найвищий ризик небезпечної для життя або летальної токсичності, і таких пацієнтів не рекомендовано лікувати лікарським засобом Центрабін^® (див. розділ «Протипоказання»). Для пацієнтів з повною відсутністю активності ДПД немає дози з доведеною безпекою.

Пацієнтів з частковим дефіцитом ДПД (зокрема гетерозиготні мутації гена DPYD) і якщо вважається, що користь використання лікарського засобу Центрабін^® переважає ризики (враховуючи доцільність призначення альтернативних режимів хіміотерапії не на основі фторпіримідину), слід лікувати з надзвичайною обережністю та проводити частий моніторинг із корекцією дози залежно від токсичності. Існує недостатньо даних, щоб рекомендувати певну дозу пацієнтам з частковою активністю ДПД за результатами проведення специфічного тесту.

У пацієнтів з нерозпізнаним дефіцитом ДПД, яких лікували капецитабіном, можуть спостерігатися прояви загрозливої для життя токсичності, подібні до гострого передозування (див. розділ «Передозування»). У разі гострої токсичності ІІ-IV ступеня лікування слід негайно відмінити. Слід розглянути питання про остаточну відміну лікування, базуючись на клінічній оцінці виникнення, тривалості та тяжкості спостережуваної токсичності.

Офтальмологічні ускладнення. Стан пацієнтів слід ретельно контролювати щодо офтальмологічних ускладнень, таких як кератит або порушення з боку рогової оболонки, особливо при наявності порушень з боку органів зору в анамнезі. При клінічній потрібності слід розпочати лікування порушень зору.

Тяжкі шкірні реакції. Лікування лікарським засобом Центрабін^® може спричинити тяжкі шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса–Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Слід остаточно припинити використання лікарського засобу Центрабін^® пацієнтам, у яких розвинулися тяжкі шкірні реакції протягом використання лікарського засобу.

Оскільки лікарський засіб як допоміжну речовину містить безводну лактозу, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не рекомендовано використовувати лікарський засіб Центрабін^®.

Утилізація невикористаного лікарського засобу та лікарського засобу із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище потрібно звести до мінімуму. Лікарський засіб не рекомендовано викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації потрібно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Використання у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок. Жінкам репродуктивного віку слід порадити запобігати вагітності у період лікування капецитабіном. При настанні вагітності у період лікування слід роз’яснити пацієнтці потенційний негативний вплив на плід. Потрібно використовувати ефективні методи контрацепції у період лікування.

Вагітність. Використання лікарського засобу Центрабін^® вагітним не вивчали, однак можна припустити, що використання лікарського засобу Центрабін^® може бути шкідливим для плода при застосуванні вагітним. У дослідженнях репродуктивної токсичності у тварин капецитабін спричиняв ембріолетальність та тератогенність, які є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності не рекомендовано використовувати лікарський засіб Центрабін^®.

Годування груддю. Невідомо, чи проникає лікарський засіб Центрабін^® у грудне молоко людини. У грудному молоці лактуючих мишей були виявлені значні кількості капецитабіну та його метаболітів. Тому при лікуванні лікарським засобом Центрабін^® не рекомендовано немовлят годувати груддю.

Фертильність. Відсутні дані про вплив лікарського засобу Центрабін^® на фертильність. У базові дослідження використання капецитабіну були включені тільки ті жінки репродуктивного віку та чоловіки, які погоджувалися використовувати прийнятні методи контролю народжуваності для запобігання вагітності протягом дослідження та відповідний термін потому. У дослідженнях на тваринах спостерігався вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Лікарський засіб має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Лікарський засіб Центрабін^® може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Лікарський засіб Центрабін^® може призначати лише кваліфікований лікар, який має досвід використання антинеопластичних лікарських засобів. Для всіх пацієнтів рекомендований ретельний моніторинг протягом першого циклу лікування.

Лікування слід відмінити при прогресуванні захворювання або розвитку неприйнятної токсичності.

Лікарський засіб приймати перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія

Рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози. Рекомендована початкова добова доза лікарського засобу Центрабін^® як ад’ювантної терапії становить 2 500 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого робити тижневу перерву. Сумарну добову дозу лікарського засобу Центрабін^® розподілити на 2 прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері). Рекомендована загальна тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Комбінована терапія

Рак молочної залози. У комбінації з доцетакселом рекомендована початкова доза для лікування метастатичного раку молочної залози становить по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою (у поєднанні з доцетакселом 75 мг/м² 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії). Премедикацію пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, проводити перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для використання доцетакселу пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабін плюс доцетаксел.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунку. У режимі комбінованого лікування початкову дозу лікарського засобу Центрабін^® потрібно зменшити до 800–1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою або до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. При комбінації з іринотеканом (200 мг/м² в день 1) рекомендована початкова доза становить 800 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою. Включення бевацизумабу у схему комбінованого лікування не впливає на початкову дозу лікарського засобу Центрабін^®.

Протиблювальні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначати пацієнтам, які отримують лікарський засіб Центрабін^® у комбінації з цисплатином або оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для використання цисплатину та оксаліплатину. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Дозу лікарського засобу Центрабін^® розраховувати залежно від площі поверхні тіла.

У таблицях 1, 2 наведено розрахунки стандартної та зниженої (див. «Корекція дози у процесі лікування») початкової дози лікарського засобу Центрабін^® 1250 мг/м² або 1000 мг/м².

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози лікарського засобу Центрабін^® 1250 мг/м² залежно від площі поверхні тіла

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози препарата Центрабін^® 1000 мг/м² залежно від площі поверхні тіла

Корекція дози у процесі лікування.

Загальні рекомендації. Явища токсичності при лікуванні лікарським засобом Центрабін^® можна усунути симптоматичною терапією та/або зміною дози лікарського засобу Центрабін^® (перервавши лікування або зменшивши дозу лікарського засобу). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не рекомендовано збільшувати.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно можуть бути серйозними або можуть загрожувати життю, наприклад, алопеція, зміна смакових відчуттів, зміни нігтів, використання лікарського засобу можна продовжувати у тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу лікарського засобу.

Пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Центрабін^®, потрібно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно використовувати додатково.

Гематологічна токсичність. Хворим із початковим рівнем нейтрофілів < 1,5 × 10⁹/л і/або тромбоцитів < 100 × 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити, якщо у ході лікування під час позапланових лабораторних досліджень виявлено зниження рівня нейтрофілів < 1,0 × 10⁹/л або тромбоцитів < 75 × 10⁹/л.

Нижче наводяться рекомендації щодо зміни дози у разі токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози лікарського засобу Центрабін^® (3-тижневий цикл або безперервне лікування)

* відповідно до загальних критеріїв токсичності (версія 1) групи спеціалістів з клінічних досліджень Національного інституту раку Канади (NCIC CTG) або загальних критеріїв оцінки ступеню тяжкості побічних реакцій (CTCAE) програми оцінки терапії раку Національного інституту раку США, версія 4.0. Інформацію щодо долонно-підошовного синдрому і гіпербілірубінемії див. у розділі «Особливості використання».

Зміна дози у разі виникнення явищ токсичності при застосуванні капецитабіну протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами. Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні лікарського засобу Центрабін^® протягом 3-тижневого циклу у комбінації з іншими лікарськими засобами потрібно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного використання інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування за потреби відстрочення терапії лікарським засобом Центрабін^® або іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших лікарських засобів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ у період лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію лікарським засобом Центрабін^® потрібно продовжити та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного використання.

У разі потрібності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування лікарський засіб Центрабін^® можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення лікарського засобу Центрабін^®.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для використання та всіх груп пацієнтів.

Зміна дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі використання капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами. Зміну дози при виникненні явищ токсичності при безперервному режимі використання капецитабіну у комбінації з іншими лікарськими засобами потрібно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного використання інших лікарських засобів.

Корекція дози в особливих випадках.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Даних з безпеки та ефективності для пацієнтів з порушенням функції печінки недостатньо для надання рекомендацій щодо корекції дози. Немає інформації про порушення функції печінки унаслідок цирозу або гепатиту.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Капецитабін протипоказаний пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв за Кокрофтом-Голтом на початковому рівні). Частота виникнення побічних реакцій 3 або 4 ступенів у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв на початковому рівні) підвищується порівняно з таким у загальній популяції. Для пацієнтів з початковою помірною нирковою недостатністю рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м²). Для пацієнтів з початковою помірною нирковою недостатністю зниження початкової дози 1000 мг/м² не потрібне. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51–80 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна.

Рекомендовано ретельний моніторинг та негайне переривання лікування при виникненні побічних явищ 2, 3 або 4 ступенів, а також подальше коригування дози відповідно до таблиці 3. При зниженні кліренсу креатиніну менше 30 мл/хв лікування лікарським засобом Центрабін^® потрібно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії.

Пацієнти літнього віку. Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у пацієнтів віком ≥ 60 років побічні реакції 3 та 4 ступенів, пов’язані з лікуванням, розвивалися частіше, ніж у молодших пацієнтів.

При застосуванні лікарського засобу Центрабін^® у комбінації з іншими лікарськими засобами у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота побічних реакцій 3 та 4 ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування порівняно з хворими молодшого віку. Рекомендовано ретельний моніторинг стану хворих віком ≥ 60 років.

При лікуванні лікарським засобом Центрабін^® у комбінації з доцетакселом у пацієнтів віком понад 60 років відзначалося збільшення частоти побічних реакцій 3 та 4 ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні лікарським засобом Центрабін^® та доцетакселом рекомендовано зменшити початкову дозу лікарського засобу Центрабін^® до 75 % (950 мг/м² двічі на добу). При відсутності явищ токсичності при лікуванні пацієнтів віком ≥60 років зниженою початковою дозою капецитабіну у комбінації з доцетакселем дозу капецитабіну можна поступово збільшити до 1250 мг/м² двічі на добу.

Діти. Безпеку та ефективність використання лікарського засобу Центрабін^® дітям не вивчали.

Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригнічення кісткового мозку. Лікування повинно включати стандартні терапевтичні та підтримуючі заходи з метою корекції клінічних проявів та запобігання можливих ускладнень.

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки капецитабіну базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування капецитабіном у режимі монотерапії або у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для використання. Профіль безпеки монотерапії капецитабіном при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найчастішими та/або клінічно значущими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабкість, астенія, анорексія, кардіотоксичність, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, імовірно або віддалено пов’язані із застосуванням капецитабіну, були отримані у клінічних дослідженнях монотерапії капецитабіном та в клінічних дослідженнях використання капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для використання.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000). У кожній групі за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Монотерапія лікарським засобом Центрабін^®.

Нижче наведено побічні реакції, пов’язані з монотерапією капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки, одержаних у ході трьох основних досліджень з участю 1900 пацієнтів (М66001, SO14695 та SO14796). Побічні реакції внесені у відповідну групу за частотою згідно з загальною частотою в об’єднаному аналізі.

Інфекції та інвазії: часто – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасто – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасто – ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – анемія, нейтропенія; нечасто – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасто – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – анорексія; часто – дегідратація, зменшення маси тіла; нечасто – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часто – безсоння, депресія; нечасто – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

З боку нервової системи: часто – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, дисгевзія; нечасто – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична нейропатія; дуже рідко — токсична лейкоенцефалопатія.

З боку органів зору: часто – сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органів зору; нечасто – зниження гостроти зору, диплопія; рідко – стеноз слізної протоки, розлади рогівки, кератит, точковий кератит.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: нечасто – запаморочення, біль у вухах.

Кардіальні порушення: нечасто – нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття; рідко – фібриляція шлуночків, подовження інтервалу QT, піруетна шлуночкова тахікардія, брадикардія, вазоспазм.

Судинні розлади: часто – тромбофлебіт; нечасто – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, приливи, периферичне відчуття холоду.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасто – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часто – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасто – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота, езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часто – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасто – жовтяниця; рідко – печінкова недостатність та холестатичний гепатит.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – синдром долонно-підошовної еритродизестезії (на основі постмаркетингового досвіду, персистуючий або тяжкий синдром долонно-підошовної еритродизестезії може зрештою привести до втрати відбитків пальців (див. розділ «Особливості використання»)); часто – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасто – утворення пухирів та виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, еритема долонь, набряк обличчя, пурпура, оборотний променевий синдром; рідко – шкірний червоний вовчак; дуже рідко – тяжкі шкірні реакції, зокрема синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасто – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: нечасто – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну крові.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часто – слабкість, астенія; часто – гіпертермія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасто – набряк, лихоманка, грипоподібні симптоми, озноб, підвищення температури тіла.

У даному контексті «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія лікарським засобом Центрабін^®» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (3–4 ступеня), або медично значущі побічні реакції.

Комбінована терапія.

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні капецитабіну у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до використання на основі даних з безпеки від більш ніж 3000 пацієнтів, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або спостерігалися з вищою частотою у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу або оксаліплатину, гіпертензія при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних реакцій при застосуванні лікарського засобу Центрабін^®.

Інфекції та інвазії: часто – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто – нейтропенія*, лейкопенія*, нейтропенічна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часто – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія*.

З боку імунної системи: часто – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часто – зниження апетиту; часто – гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часто – розлади сну, неспокій.

З боку нервової системи: дуже часто – парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часто – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органів зору: дуже часто – сльозоточивість; часто – порушення зору, сухість очей, біль в очах, порушення зору, розпливчатість зору.

З боку органів слуху та лабіринту вуха: часто – дзвін у вухах, зниження слуху.

Кардіальні порушення: часто – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт міокарда.

Судинні розлади: дуже часто – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часто – почервоніння, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, припливи, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто – ангіна, дизестезія глотки; часто – гикавка, фаринголарингеальний біль, дисфонія.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, диспепсія; часто – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової оболонки ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часто – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція, порушення з боку нігтів; часто – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часто – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часто – біль у щелепах, м’язові спазми, тризм, слабкість у м’язах.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія; рідко – гостра ниркова недостатність унаслідок зневоднення (див. розділ «Особливості використання»).

Загальні розлади: дуже часто – підвищення температури тіла, слабкість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часто – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часто – забій.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції 3 – 4 ступеня.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром. При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості у дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастатичного колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53–60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастатичним раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з подальшою тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22–30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Метааналіз даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, продемонстрував, що долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для використання (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % (2066) хворих у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном (95 % ДІ 201–288). З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1_*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея. Виникнення діареї у період лікування капецитабіном спостерігали у майже 50 % хворих. За результатами мета-аналізу даних, отриманих від більш ніж 4700 пацієнтів у ході 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї при всіх досліджених комбінаціях статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1_*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність. Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані наступні побічні реакції з частотою менше 0,1 % при монотерапії капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих від 949 пацієнтів – учасників 7 клінічних досліджень (2 – фази ІІІ і 5 – фази ІІ при метастатичному колоректальному раку та метастатичному раку молочної залози): кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія. Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія капецитабіном на основі об’єднаного аналізу даних з безпеки, отриманих у ході 7 клінічних досліджень, асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів.

Хворі літнього віку. У пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном та комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій 3 та 4 ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком < 60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування капецитабіном та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування унаслідок побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком < 60 років.

Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень продемонстрував, що у дослідженнях усіх комбінацій з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігали статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать. Мета-аналіз даних від більш ніж 4700 пацієнтів – учасників 14 клінічних досліджень, при об’єднанні даних усіх досліджень, продемонстрував, що жіноча стать статистично достовірно пов’язана з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниженням ризику розвитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок. У хворих з порушенням функції нирок перед початком лікування, які отримували монотерапію капецитабіном (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій 3 і 4 ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у хворих без порушення функції нирок (N=268), 41 % – у хворих із нирковою недостатністю легкого ступеня (N=257) та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю (N=59)). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21 % хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

3 роки.

Не використовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Для блістерів із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої: зберігати при температурі не вище 30 ºС.

Для блістерів із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям: для лікарського лікарського засобу не потрібні спеціальні умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Таблетки по 150 мг і 300 мг: по 10 таблеток у блістерах із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям. По 6 блістерів у пачці.

Таблетки по 500 мг: по 10 таблеток у блістерах із плівки ПВХ/ПВДХ та фольги алюмінієвої або із фольги ламінованої ПВХ і поліамідом та фольги алюмінієвої з матовим покриттям. По 12 блістерів у пачці.

За рецептом.

Лабораторі Фундасіо Дау.

Україна, 04080, м. Київ, вул. Фрунзе, 63.

ПАТ «Фармак».