Цитафін ліофілізат для р-ну д/інф. по 1000 мг №1 у флак.

діюча речовина: гемцитабін;

1 флакон має у складі гемцитабіну гідрохлориду еквівалентно гемцитабіну 1000 мг;

додаткові компоненти: маніт (Е 421), натрію ацетат безводний.

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована маса або порошок білого або майже білого кольору.

Протипухлинні медикаменти. Структурні аналоги піримідину.

Код АТХ L01B С05.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія гемцитабіну in vitro залежить від концентрації та часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Механізм дії.

Пероральноклітинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) – піримідиновий антиметаболіт, який метаболізується пероральноклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу, що каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP) для синтезу ДНК. Інгібування цього ферменту спричиняє зниження концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і, зокрема, концентрації дезоксинуклеозидтрифосфатів. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Крім того, невелика кількість гемцитабіну може приєднуватись до РНК. Таким чином, зниження пероральноклітинної концентрації dCTP посилює приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання пероральноклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгів ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Серед хворих, що брали у часть у фармакокінетичних дослідженнях приблизно у 45 % було діагностовано недрібноклітинний рак легенів, а у 35 % хворих – рак підшлункової залози. Наступні фармакокінетичні параметри було отримано при застосуванні доз у діапазоні від 500 до 2592 мг/м², які вводилися шляхом інфузії впродовж часового інтервалу від 0,4 до 1,2 години.

Пікові концентрації у плазмі крові (дані отримані за 5 хвилин до завершення введення інфузії) становили від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000мг/м² впродовж 30 хвилин перевищували 5мгк/мл через приблизно 30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об'єм розподілу в центральній камері становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² – у чоловіків (міжіндивідуальна варіабельність становить 91,9 %). Об'єм розподілу в периферичній камері становив 47,4 л/м² і не залежав від статі. Зв'язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення.

Залежно від віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хв. При застосуванні лікарський засібу в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну майже повністю завершується через 5-11 годин від початку введення інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень лікарський засіб не акумулюється.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Внаслідок пероральноклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці пероральноклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.

Виведення.

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м² до 92,2 л/год/м², залежно від віку і статі (міжіндивідуальна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок приблизно на 25 % нижчий за такий показник у чоловіків. Незважаючи на швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² у вигляді інфузії впродовж 30 хв. нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зниження дози гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 10 % лікарський засібу виділяється в незмінному вигляді.

Нирковий кліренс становив 2-7 л/ч/м².

Впродовж тижня після введення лікарський засібу виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1% від введеної дози виводиться з калом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих медикаментів.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Розлади функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для терапія хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для терапія хворих із локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як лікарський засіб першої лінії для терапія хворих з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для терапія хворих літнього віку та хворих із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для терапія хворих з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Лікарський засіб показаний для терапія хворих із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії лікарський засібами платини.

Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для терапія хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія повинна включати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для терапія хворих на рак жовчних протоків.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарський засібу.

Період лактації.

Особливості прuготування розчину для інфузії.

Як і за умови з іншими цитостатиками, слід приділяти велику увагу приготуванню та застосуванню розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, потрібно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такомза умови потрібно одразу уважно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. За умови потрапляння розчину на шкіру одразу промити шкіру водою.

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотераnія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагіту та пневмоніту, особливо у хворих, для терапія яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана терапія обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Gy застосовувалося разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м², чотири рази) та цисплатину (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного використання гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що використання гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Сумісне використання живих ослаблених вакцин, в тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у хворих із імуносупресією.

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою потрібно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Доза лікарський засібу може зменшуватись або можна відкласти введення дози за умови виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зниження дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. У хворих із порушеною функцією кісткового мозку потрібно обережно призначати терапія. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, потрібно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку за умови призначення гемцитабіну з іншими лікарський засібами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Лікарський засіб іобережно призначаюти пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких хворих. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерапія.

В ході супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується використання вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують терапія гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у хворих, які отримували терапія гемцитабіном в якості монотерапії або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарський засібами. У більшості хворих, які отримували гемцитабін та у яких повідомлялося про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у хворих могли бути і інші прояви, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотнім станом за умови використання належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається в ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із використанням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні лікарський засібу пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Синдром «капілярного просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у хворих, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими лікарський засібами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та використання відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з пероральносудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про наступні клінічні прояви: генералізований набряк, збільшення ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення лікарський засібу потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують з дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система

Повідомлялось про вплив на легені, інколи дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення терапія лікарський засібом. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)

Клінічні дані, пов’язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначались у післяреєстраційних дослідженнях у хворих, які отримували гемцитабін. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення лікарський засібу потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад, при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути оборотною навіть за умови припинення терапії і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують терапія гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на ймовірність втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком терапія.

Натрій.

1 флакон лікарський засібу має у складі 17,5 мг (<1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність.

Немає належних даних щодо використання гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали резасібивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід використовувати гемцитабін у час вагітності, крім випадків очевидної потрібності. Потрібно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході терапія гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли у період використання гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити лактації впродовж терапія гемцитабіном.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують терапія гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на ймовірність втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком терапія.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо вивчення здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботи з іншими механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам потрібно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Гемцитабін застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак сечового міхура.

Комбіноване використання. Дорослі. Рекомендована доза Цитафіну – 1000 мг/м², що вводиться шляхом пероральновенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендуєтьсяю дозою 70 мг/м² у 1-й день після Цитафіну або в 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу можна використовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Дорослі. Рекомендована доза Цитафіну становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом пероральновенного вливання впродовж 30 хв. 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій впродовж 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-го тижня. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної пероральновенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване використання. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводиться шляхом пероральновенної інфузії впродовж 30 хв. у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза лікарський засібу може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводити рекомендуєтьсяю дозою 75-100 мг/ м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак молочної залози.

Комбіноване використання. Дорослі. Цитафін у комбінації з паклітакселом рекомендується вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м) вводити у 1-й день впродовж 3-годинної пероральновенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м) впродовж 30-хвилинної пероральновенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза лікарський засібу може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у хворих має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (х10/л).

Рак яєчників.

Комбіноване використання. Дорослі. Цитафін у комбінації з карбоплатином рекомендується вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м шляхом 30-хвилинного пероральновенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після Цитафіну вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу лікарський засібу можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак жовчних протоків.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Цитафіну – 1000 мг/м², що слід вводити пероральновенно впродовж 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване використання. Дорослі. Цитафін у комбінації з цисплатином: рекомендується використовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом пероральновенної інфузії, далі вводити Цитафін у дозі 1250 мг/м². Цитафін вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної пероральновенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу можна використовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності потрібно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось 1 циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти або блювання, дозу Цитафіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від терапія слід утриматися.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу терапія.

У хворих, які застосовують Цитафін, перед кожною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Впродовж циклу терапія.

За умови потрібності дозу Цитафіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

*Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500(х10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (х10⁶/л).

*Введення дози не буде відновлено впродовж циклу. Терапія буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Терапія буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (х10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (х10⁶/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу Цитафіну потрібно знизити до 75 % від початкової дози, що вводилась на початку терапія, за умови наступних проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 х 10⁶/л впродовж понад 5 діб.
• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 х 10⁶/л впродовж понад 3 діб.
• Фебрильна нейтропенія.
• Кількість тромбоцитів < 25 000 х 10⁶/л.
• Відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод використання.

Цитафін добре переноситься впродовж проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. За умови виникнення гематоми потрібно одразу зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Потрібно уважно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи хворих.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Лікарський засіб обережно призначаюти пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких хворих.

Пацієнти літнього віку (˃ 65 років). Лікарський засіб добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, які вже рекомендовані для всіх хворих.

Інструкції з приготування розчину (та подальшого розведення, якщо це потрібно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення лікарський засібу є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для Цитафіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може призвести до неповного розчинення лікарський засібу, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що має у складі 1000 мг порошку гемцитабіну. Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Ймовірне подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського засобу можна вводити одразу після приготування або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим.

3. Засоби для парентерального введення потрібно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. За умови наявності сторонніх часток розчин не можна використовувати. Будь-які невикористані частини лікарського засобу або відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти.

Гемцитабін не рекомендується використовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки у цій групі хворих.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м² шляхом 30-хвилинної пероральновенної інфузії кожні 2 тижні.

За умови підозри на передозування потрібно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, за умови потрібності призначати симптоматичну терапію.

Небажані реакції, пов’язані з терапіям гемцитабіном, про які найчастіше повідомлялося: нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (АлАт та АсАт), а також лужної фосфатази спостерігалися у приблизно 60 % хворих; про протеїнурію та гематурію повідомлялося приблизно у 50 % хворих; задишка спостерігалася у 10-40 % хворих (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі спостерігалися у 25 % хворих, а у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між дозами. Дозозалежні небажані реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

Дані, отримані в ході клінічних досліджень.

Наступна таблиця з побічними реакціями та частотою появи отримана в ході клінічних досліджень. В кожній групі небажані реакції надані в порядку зниження серйозності, з частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Комбіноване використання при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ступеня ІІІ та IV, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем, хоча підвищення частоти виникнення даних побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселем. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % хворих при комбінованому застосуванні та у 5 % хворих при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване використання при раку сечового міхура.

Комбіноване використання при раку яєчників.

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із використанням одного карбоплатину.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у заводській упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

По 1 г лікарський засібу в скляних флаконах, по 1 флакону у картонній упаковці.

За рецептом.

Емкур Фармасьютікалс Лтд.

Плот № П-1, П-2, I.T.В.Т. Парк, Фаза II MІДС, Хіндіваді, Пуне, - 411 057, Махараштра, Індія.