Цитогем ліофілізат для р-ну д/інф. по 1 г №1 у флак.

діюча речовина: gemcitabine hydrochloride;

1 флакон має у складі гемцитабіну гідрохлориду в перерахунку на гемцитабін 200 мг або 1,0 г;

додаткові компоненти: маніт (Е 421); натрію ацетат, тригідрат.

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат.

Протипухлинні медикаменти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01B С05.

Фармакодинаміка.

Цитотоксична активність у клітинних культурах.

Гемцитабін проявляє значну цитотоксичну дію на різні види людських клітин раку та культивовані мишачі клітини раку. Гемцитабін має клітинно-фазову специфічність, головним чином знищуючи клітини, що проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через межу фази G1/S. Цитотоксична дія гемцитабіну in vitro залежить від концентрації та часу.

Протипухлинна дія на доклінічних моделях.

На тваринних моделях пухлин протипухлинна дія гемцитабіну залежить від графіка введення. При щоденному введенні гемцитабіну спостерігалась висока летальність серед тварин та мінімальна протипухлинна дія. Проте при введенні гемцитабіну на кожен 3-й чи 4-й день у нелетальних дозах він проявляє значну протипухлинну дію проти широкого спектра пухлин у мишей.

Пероральноклітинний метаболізм та механізм дії.

Гемцитабін (dFdC) – піримідиновий антиметаболіт, який метаболізується пероральноклітинно під впливом нуклеозидкінази до активних дифосфатних (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами – дифосфатним і трифосфатним нуклеозидами. По-перше, дифосфатний нуклеозид інгібує рибонуклеотидредуктазу, що каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфати (dCTP) для синтезу ДНК. Інгібування цього ферменту спричиняє зниження концентрації дезоксинуклеозидів узагалі і концентрації дезоксинуклеозидтрифосфатів зокрема. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенціювання).

Крім того, невелика кількість гемцитабіну може приєднуватись до РНК. Таким чином, зниження пероральноклітинної концентрації dCTP посилює приєднання трифосфатних нуклеозидів до ланцюга ДНК. Іпсилон-ДНК-полімерази неспроможні усувати гемцитабін і відновлювати ланцюги ДНК, що синтезуються. Після приєднання пероральноклітинних метаболітів гемцитабіну до ланцюгів ДНК, які синтезуються, долучається один додатковий нуклеотид, що призводить до повного інгібування подальшого синтезу ДНК (приховане закінчення ланцюга) і запрограмованої загибелі клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика гемцитабіну досліджувалася у ході 7 досліджень з участю 353 хворих. У дослідженнях брали участь 121 жінка та 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Серед цих хворих приблизно у 45 % було діагностовано недрібноклітинний рак легенів, а у 35 % хворих – рак підшлункової залози. Нижченаведені фармакокінетичні параметри було отримано при застосуванні доз у діапазоні від 500 до 2592 мг/м², які вводилися шляхом інфузії впродовж часового інтервалу від 0,4 до 1,2 години.

Пікові концентрації у плазмі крові (дані отримані за 5 хвилин до завершення введення інфузії) становили від 3,2 до 45,5 мкг/мл. Концентрації у плазмі крові основного компонента після введення дози концентрацією 1000 мг/м² впродовж 30 хвилин перевищували 5 мгк/мл через приблизно 30 хвилин після завершення інфузії та перевищували 0,4 мкг/мл ще через 1 годину.

Розподіл.

Об’єм розподілу в центральній камері становить 12,4 л/м² у жінок і 17,5 л/м² ‒ у чоловіків (міжсуб’єктна варіабельність становить 91,9 %). Об’єм розподілу в периферичній камері становив 47,4 л/м² і не залежав від статі. Зв’язування з протеїнами плазми крові незначне і ним можна знехтувати.

Період напіввиведення.

Залежно від віку та статі період напіввиведення становить від 42 до 94 хв. При застосуванні лікарський засібу в рекомендованих дозах процес виведення гемцитабіну майже повністю завершується через 5–11 годин від початку введення інфузії. При застосуванні гемцитабіну 1 раз на тиждень лікарський засіб не акумулюється.

Метаболізм.

Гемцитабін швидко метаболізується цитидиндезаміназою у печінці, нирках, крові та в інших тканинах. Внаслідок пероральноклітинного метаболізму гемцитабіну утворюються гемцитабіну моно-, ди- і трифосфати (dFdCMP, dFdCDP і dFdCTP відповідно), при цьому активними метаболітами вважаються dFdCDP і dFdCTP. Ці пероральноклітинні метаболіти не виявляються у плазмі крові або сечі. Основний метаболіт 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин (dFdU) – неактивний і виявляється у плазмі крові і сечі.

Виведення.

Системний кліренс варіюється у діапазоні від 29,2 л/год/м² до 92,2 л/год/м², залежно від віку і статі (міжсуб’єктна варіабельність становить 52,2 %). Кліренс у жінок приблизно на 25 % нижчий за такий показник у чоловіків. Незважаючи на швидкість кліренсу, він знижується з віком у чоловіків і жінок. При застосуванні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м² у вигляді інфузії впродовж 30 хв нижчий кліренс у жінок і чоловіків не є приводом для зниження дози гемцитабіну.

Виведення із сечею. Менше 10 % лікарський засібу виділяється в незмінному вигляді.

Нирковий кліренс становив 2–7 л/ч/м².

Впродовж тижня після введення лікарський засібу виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 99 % виводиться із сечею, в основному у вигляді dFdU і 1% від введеної дози виводиться з калом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом.

Комбінована терапія гемцитабіну з паклітакселом не впливає на фармакокінетику жодного з цих медикаментів.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином.

Комбінована терапія гемцитабіну з карбоплатином не впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Розлади функцій нирок.

Ниркова недостатність помірного або середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл/хв до 80 мл/хв) не має тривалого значного впливу на фармакокінетику гемцитабіну.

Рак сечового міхура. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний для терапія хворих на локально рецидивуючий чи метастатичний рак сечового міхура.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін показаний для терапія хворих із локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемцитабін у комбінації з цисплатином показаний як лікарський засіб першої лінії для терапія хворих з локально прогресуючим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін як монотерапія показаний для терапія хворих літнього віку та хворих із другим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином показаний для терапія хворих з локально прогресуючою чи метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін показаний для терапія хворих із рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії лікарський засібами платини у першій лінії.

Рак молочної залози. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом показаний для терапія хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий чи метастатичний рак молочної залози після попередньої ад’ювантної/неоад’ювантної хіміотерапії. Попередня хіміотерапія повинна включати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак жовчних протоків. Гемцитабін показаний для терапія хворих на рак жовчних проток.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарський засібу.

Період лактації.

Особливості прuготування розчину для інфузії.

Як і за умови з іншими цитостатиками, слід бути обережним у період приготування та використання розчину для інфузій. Приготування розчину для інфузій потрібно проводити у захисному боксі та з використанням рукавичок і захисних плащів. Якщо робота у захисному боксі неможлива, потрібно використовувати маску та захисні окуляри.

Потрапляння розчину в очі може спричинити сильне подразнення. У такомза умови потрібно одразу уважно промити очі водою. Якщо подразнення не зникає, потрібно звернутись до лікаря. За умови потрапляння розчину на шкіру одразу промити шкіру водою.

Специфічних досліджень взаємодії не проводилося.

Радіотерапія.

Супутня радіотераnія (одночасно або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використовувану техніку, зону та обсяг опромінювання.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізувальну активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м² вводили протягом періоду до 6 тижнів разом із терапевтичним опромінюванням грудної клітки пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно загрозливого для життя пацієнта мукозиту, зокрема у вигляді езофагіту та пневмоніту, особливо у хворих, для терапія яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана терапія обсягом 4,795 см³). У ході наступних досліджень було припущено, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінювання грудної клітки в дозі 66 Гр застосовувалося разом із введенням гемцитабіну (600 мг/м², чотири рази) та цисплатину (80 мг/м², двічі) впродовж 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного використання гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів пухлин.

Несупутня радіотерапія (> 7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до чи після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам’яті». Дані показують, що використання гемцитабіну можна починати після того, як гострі ефекти опромінення минають або щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні гемцитабіну як із супутньою, так і несупутньою.

Інші.

Сумісне використання живих ослаблених вакцин, в тому числі вакцини проти жовтої лихоманки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у хворих із імуносупресією.

Збільшення тривалості інфузії і частоти введення доз підвищують токсичність.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що проявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

У хворих, які одержують гемцитабін, перед кожною дозою потрібно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів і гранулоцитів. Дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози за умови виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою і найчастіше не вимагає до зниження дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватись і після припинення терапії гемцитабіном. Пацієнтам із порушеною функцією кісткового мозку потрібно обережно призначати терапія. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, потрібно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку за умови призначення гемцитабіну з іншими лікарський засібами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність. Лікарський засіб іобережно призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких хворих. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вірусологічні дослідження).

Супутня радіотерапія.

В ході супутньої радіотерапії (одночасно або ≤ 7 днів після) повідомлялося про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується використання вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують терапія гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомлялося про випадки розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії із потенційно тяжкими наслідками у хворих, які отримували гемцитабін як монотерапію або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними лікарський засібами. У більшості хворих, які отримували гемцитабін та у яких розвивався синдром зворотної задньої енцефалопатії, спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, а також інші прояви, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний синдром діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії є оборотним станом за умови використання належної підтримувальної терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії розвивається в ході терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримувальних заходів, зокрема контролювати артеріальний тиск, використовувати протисудомну терапію.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов’язаних із використанням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Синдром «капілярного просочування».

Повідомлялося про синдром «капілярного просочування» у хворих, які отримували гемцитабін як монотерапію або у комбінації з іншими лікарський засібами для хіміотерапії. За умови завчасного виявлення та використання відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомлялось і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну судинну проникність, при якій рідина та протеїни з пероральносудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомлялося про такі клінічні прояви: генералізований набряк, збільшення ваги, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення лікарський засібу потрібно припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з’явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов’язують з дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система

Повідомлялось про вплив на легені, інколи дуже сильний[такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром дорослих (РДСД)]. Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення терапія гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та сечостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС.)

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) рідко відзначався у постмаркетинговий період у хворих, які отримували гемцитабін. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) потенційно небезпечний для життя. Введення лікарський засібу потрібно припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищенні рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові чи лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути оборотною навіть за умови припинення терапії, і може з’явитися потреба в діалізі.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують терапія гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на ймовірність втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком терапія.

Натрій.

1 флакон гемцитабіну, дозування по 200 мг, має у складі 3,5 мг (< 1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.

1 флакон гемцитабіну, дозування по 1000 мг, має у складі 17,5 мг (< 1 ммоль) натрію, тобто натрій майже відсутній.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність.

Немає адекватних даних щодо використання гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали резасібивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід використовувати гемцитабін у час вагітності, крім випадків очевидної потрібності. Потрібно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході терапія гемцитабіном та повідомляти лікаря, якщо вони завагітніли у період використання гемцитабіну.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко. Не виключено появу побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити лактації впродовж терапія гемцитабіном.

Фертильність.

У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують терапія гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей в ході та впродовж 6 місяців після терапії. Зважаючи на ймовірність втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком терапія.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Жодних досліджень щодо впливу лікарський засібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Оскільки гемцитабін може спричиняти сонливість, від легкої до помірної, особливо у комбінації з алкоголем, пацієнтам потрібно уникати експлуатації технічних засобів, керування автомобілем, поки вищезазначене явище не зникне.

Гемцитабін застосовує лише лікар, який має досвід протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Рак сечового міхура.

Комбіноване використання. Дорослі. Рекомендована доза гемцитабіну – 1000 мг/м², що вводиться шляхом пероральновенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід вводити у 1-й, 8-й і 15-й дні кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин застосовується у дозі 70 мг/м² у 1-й день після гемцитабіну або в 2-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна використовувати залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Дорослі. Рекомендована доза гемцитабіну становить 1000 мг/м², що вводиться шляхом пероральновенного вливання впродовж 30 хв 1 раз на тиждень впродовж 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій впродовж 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-го тижня. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза становить 1000 мг/м² і вводиться шляхом 30-хвилинної пероральновенної інфузії 1 раз на тиждень впродовж 3 тижнів, після чого робиться однотижнева перерва. Чотиритижневий цикл повторюється. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване використання. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м² поверхні тіла та вводиться шляхом пероральновенної інфузії впродовж 30 хв у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза лікарський засібу може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Цисплатин вводять у дозі 75–100 мг/м² 1 раз на 3 тижні циклу.

Рак молочної залози.

Комбіноване використання. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з паклітакселом рекомендується вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м²) вводити у 1-й день впродовж 3-годинної пероральновенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м²) впродовж 30-хвилинної пероральновенної інфузії у 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Доза лікарський засібу може зменшуватися з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу абсолютна кількість гранулоцитів у хворих має бути щонайменше 1500 (×10⁶/л).

Рак яєчників.

Комбіноване використання. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з карбоплатином рекомендується вводити у дозах: гемцитабін 1000 мг/м² шляхом 30-хвилинного пероральновенного вливання у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу. У 1-й день циклу після гемцитабіну вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу лікарський засібу можна зменшувати з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хворий.

Рак жовчних проток.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза гемцитабіну – 1000 мг/м², вводити пероральновенно впродовж 30 хв. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім 1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторювати. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу може відбуватися залежно від степеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Комбіноване використання. Дорослі. Гемцитабін у комбінації з цисплатином: рекомендується використовувати цисплатин 70 мг/м² у 1-й день циклу шляхом пероральновенної інфузії, далі вводити гемцитабін у дозі 1250 мг/м². Гемцитабін вводити в 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної пероральновенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторювати. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Контроль токсичності та модифікація дози, пов’язана з токсичністю.

Модифікація дози, пов’язана з негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності потрібно здійснювати періодичне об’єктивне обстеження та перевірку функцій нирок і печінки. Зниження дози з кожним циклом або впродовж якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, якої зазнає пацієнт.

Загалом, при виявленні негематологічної токсичності ІІІ або IV ступеня, крім нудоти та блювання, дозу гемцитабіну можна зменшити або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності – на розсуд лікаря. Поки, на думку лікаря, токсичність не буде скоригована, від терапія слід утриматися.

Модифікація дози, пов’язана із гематологічною токсичністю.

На початку циклу терапія.

У хворих, які застосовують гемцитабін, перед кожним введенням дози слід перевіряти кількість тромбоцитів і гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу повинна становити не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

Впродовж циклу терапія.

За умови потрібності дозу гемцитабіну можна зменшувати або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до нижченаведених рекомендацій:

*Від введення дози впродовж циклу слід утриматися, поки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 50000 (×10⁶/л).

*Введення дози не слід відновлювати впродовж циклу. Терапія розпочинати з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

*Введення дози не слід відновлювати протягом циклу. Терапія розпочинати з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше 1500 (×10⁶/л), а тромбоцитів – 100000 (×10⁶/л).

Модифікація дози, пов’язана з гематологічною токсичністю впродовж наступних циклів, для усіх показань.

Дозу гемцитабіну потрібно знизити до 75 % від первісної дози, що вводилась на початку терапія, за умови таких проявів гематологічної токсичності:

• Абсолютна кількість гранулоцитів < 500 × 10⁶/л впродовж понад 5 діб.
• Абсолютна кількість гранулоцитів < 100 × 10⁶/л впродовж понад 3 діб.
• Фебрильна нейтропенія.
• Кількість тромбоцитів < 25 000 × 10⁶/л.
• Відкладення циклу у зв’язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Метод використання.

Гемцитабін добре переноситься впродовж проведення інфузії, і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. За умови виникнення гематоми потрібно одразу зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Потрібно уважно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Особливі групи хворих.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Лікарський засіб обережно призначають пацієнтам із печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких хворих.

Пацієнти літнього віку (˃ 65 років). Лікарський засіб добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що пацієнтам літнього віку необхідне коригування дози, крім вже рекомендуєтьсяго для всіх хворих.

Приготування розчину (та подальше розведення, якщо це потрібно). Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного ліофілізату гемцитабін є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

Відповідно до значень розчинності максимальна концентрація для гемцитабіну після приготування розчину становить 40 мг/мл. Відновлення у концентраціях, що перевищують 40 мг/мл, може призвести до неповного розчинення лікарський засібу, і цього слід уникати.

1. Приготування розчину та подальше його розведення потрібно здійснювати в асептичних умовах.

2. Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що має у складі 200 мг ліофілізату гемцитабіну, або не менше 25 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій у флакон, що має у складі 1000 мг ліофілізату гемцитабіну. Загальний об’єм після розчинення становить 5,26 мл (флакони, що містять 200 мг гемцитабіну) та 26,3 мл (флакони, що містять 1000 мг гемцитабіну). Це забезпечує концентрацію гемцитабіну 38 мг/мл, що також враховує об’єм заміщення ліофілізату. Збовтати, щоб розчинити. Ймовірне подальше розведення приготованого розчину 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів. Відповідну кількість лікарського засобу можна вводити одразу після приготування або ще розвести 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Отриманий розчин може бути прозорим або злегка жовтуватим.

3. Засоби для парентерального введення потрібно оглядати перед введенням візуально на наявність сторонніх часток і зміну забарвлення. За умови наявності сторонніх часток розчин не можна використовувати. Невикористаний лікарський засіб та відходи слід знищити відповідно до чинного законодавства.

Діти. Гемцитабін не рекомендується використовувати дітям у зв’язку з тим, що недостатньо даних з ефективності та безпеки для цієї групи хворих.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при застосуванні дози до 5700 мг/м² шляхом 30-хвилинної пероральновенної інфузії кожні 2 тижні.

За умови підозри на передозування потрібно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, за умови потрібності призначати симптоматичну терапію.

Небажані реакції, пов’язані з терапіям гемцитабіном, про які найчастіше повідомлялося: нудота, як з блюванням так і без, підвищення рівня печінкових трансаміназ (аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази), а також лужної фосфатази – приблизно у 60 % хворих; протеїнурія та гематурія – приблизно у 50 % хворих; задишка – у 10–40 % хворих (найбільша частота спостерігалась у хворих на рак легень); алергічні висипання на шкірі – у 25 % хворих, у 10 % вони супроводжувалися свербежем.

Частота появи та сила побічних реакцій залежать від дози, швидкості введення, інтервалів між введенням доз. Дозозалежні небажані реакції включають зниження рівня тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

У таблиці нижче наведено небажані реакції, які спостерігались у ході клінічних досліджень.

В кожній групі за частотою небажані реакції надані в порядку зниження серйозності. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Комбіноване використання при раку молочної залози.

Частота випадків явищ гематологічної токсичності ІІІ та IV ступеня, зокрема нейтропенії, підвищується при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом, хоча підвищення частоти таких побічних реакцій не асоційоване з підвищеною частотою виникнення інфекцій або геморагічних явищ. Слабкість та фебрильна нейтропенія спостерігаються частіше при комбінованому застосуванні гемцитабіну з паклітакселом. Слабкість, яка не асоційована з анемією, зазвичай проходить після першого циклу терапії.

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % хворих при комбінованому застосуванні та у 5 % хворих при застосуванні тільки паклітакселу.

Комбіноване використання при раку сечового міхура.

Комбіноване використання при раку яєчників.

Явище сенсорної нейропатії також спостерігалося частіше при комбінованому застосуванні порівняно із використанням тільки карбоплатину.

3 роки.

Зберігати в недоступному для дітей місці у заводській упаковці при температурі не вище 25 °С. Не заморожувати.

Єдиним випробуваним розчинником для розчинення стерильного ліофілізату гемцитабіну є 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій без консервантів.

По 200 мг або по 1,0 г у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

За рецептом.

ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД/

HETERO LABS LIMITED.

Юніт-VI, ТСІІС, Формулейшен СЕЗ, Сі № 410 і 411, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дістрікт, Телангана, Пін-509301, Індія.

Unit-VI, TSIIC, Formulation SEZ, Sy No. 410 & 411, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.