Цитозар ліофілізат для р-ну д/ін. по 1000 мг №1 у флак.

діюча речовина: цитарабін;

1 флакон має у складі 100 мг цитарабіну;

додаткові компоненти: кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид.

1 ампула з розчинником має у складі спирту бензилового 9 мг/мл, воду для ін’єкцій.

1 флакон має у складі 1000 мг цитарабіну;

додаткові компоненти: кислота хлористоводнева концентрована, натрію гідроксид.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізат; розчинник: прозорий безбарвний розчин.

Антинеопластичні та імуномоделюючі засоби. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги піримідину. Цитарабін.

Код АТХ L01B C01.

Фармакодинаміка.

Як аналог піримідинового нуклеозиду (що відрізняється від звичайного цитидину чи дезоксицитидину ДНК чи РНК у цукровій частині молекули, він має у складі арабінозу замість рибози чи дезоксирибози) цитарабін є антибластичним засобом, що пригнічує синтез ДНК. Також він має антивірусні та імуносупресорні властивості. Детальне вивчення механізму цитотоксичності in vitro вказує, що основною дією цитарабіну є пригнічення синтезу дезоксицитидину (як антиметаболіт, що залежить від клітинного циклу, він пригнічує синтез ДНК у період S-фази мітозу), хоча пригнічення цитидилових кіназ та включення сполуки до нуклеїнових кислот можуть також відігравати роль у цитостатичній та цитотоксичній дії лікарський засібу. Завдяки своїй цитотоксичній дії цитарабін спричиняє дозозалежне руйнування клітин у проліферуючих тканинах.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні властивості

Цитарабін є неефективним при пероральному прийомі (тільки приблизно 20 % дози при пероральному застосуванні всмоктується у шлунково-кишковому тракті). Процес елімінації з крові має двофазний характер: початкова фаза розподілу (приблизно 10 хвилин) та друга фаза виведення (1‒3 години).

Розподіл

Відносно рівномірний рівень у сироватці крові досягається шляхом безперервної пероральновенної інфузії.

Після пероральновенної ін’єкції цитарабіну його концентрація у спинномозковій рідині залишається значно нижчою за рівень у плазмі крові. Однак через 2 години безперервної інфузії концентрація лікарський засібу у спинномозковій рідині може досягти 40 % від рівня плазми крові.

Біотрансформація

Після парентерального введення лікарський засіб швидко метаболізується, головним чином печінкою та, можливо, нирками. Цитарабін дезамінується до арабінофуранозилурацилу. Після пероральновенного введення однократної високої дози в більшості хворих протягом 15 хвилин рівень лікарський засібу в крові падає до рівня, який практично не піддається вимірюванню. У деяких хворих уже через 5 хвилин після ін’єкції рівень циркулюючого лікарський засібу був таким, який неможливо виявити. Наприкінці фази виведення рівень неактивного метаболіту (1-бета-D-арабіноза-урацил) у плазмі крові становить 80 %. У період інтратекального введення період напіввиведення цитарабіну з ліквору становить приблизно 2 години. Метаболізм лікарський засібу є мінімальним, оскільки в цьому місці концентрації дезамінази є низькими.

Виведення з організму

Після пероральновенного введення людині тільки 5,8 % введеної дози виводиться з організму в незміненому вигляді з сечею протягом 12‒24 годин; 90 % дози виводиться у вигляді дезамінованого засібу.

Досягнення та підтримка ремісії при гострих нелімфобластних лейкозах у дорослих та дітей.

Терапія інших видів лейкозів, таких як гострий лімфоцитарний лейкоз, хронічний мієлобластний лейкоз (бластний криз).

Профілактика або терапія лейкозного менінгіту інтратекально, як монотерапія або у комбінації з іншими лікарський засібами (метотрексат, гідрокортизон).

Цитозар^® можна використовувати як монотерапію або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами; кращі результати зазвичай досягаються при комплексному лікуванні. Ремісії, індуковані лікарський засібом Цитозар^®, є короткотривалими без подальшої підтримуючої терапії.

Терапія лейкозу з високим ризиком ускладнень, рефрактерного лейкозу та рецидиву гострого лейкозу незалежно від супутнього використання протипухлинних хіміотерапевтичних засобів високими дозами лікарський засібу.

У складі комбінованої терапії (LSA2L2) для терапія неходжкінських лімфом у дітей.

Цитозар^® експериментально застосовували для терапія різних видів новоутворень. Загалом, у невеликої кількості хворих із солідними пухлинами була позитивна відповідь на терапія.

• Гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, зазначеної в розділі «Склад».
• Медикаментозне пригнічення діяльності кісткового мозку (за умов оцінки ризику та очікуваної користі).
• У час вагітності лікарський засіб слід вводити лише після оцінки ризиків та очікуваної користі (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).
• Лактація: у період прийому лікарський засібу лактації слід припинити (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).
• Розчинник, що має у складі бензиловий спирт як консервант, не можна використовувати для відновлення ліофілізату у таких випадках: пероральновенне терапія високими дозами та інтратекальне терапія (див. розділ «Особливості використання»).

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Оскільки лікарський засібу Цитозар^® властива токсична дія, при роботі з лікарський засібом потрібно дотримуватися нижченаведених рекомендацій:

• персонал повинен володіти навичками поводження з ним;
• вагітним жінкам заборонено працювати з лікарський засібом;
• персонал повинен носити захисний одяг (окуляри, медичні халати та одноразові рукавички і маски);
• для розведення розчину слід відвести спеціальну ділянку (бажано з ламінарним повітряним потоком);
• робоча поверхня має бути захищена поглинаючим папером із пластмасовою основою одноразового використання;
• усі матеріали, що використовували у період роботи з лікарський засібом, потрібно помістити в сміттєві мішки для відходів підвищеної небезпечності, які потім спалюють при високих температурах;
• за умови випадкового потрапляння на шкіру або в очі уражене місце слід одразу промити великою кількістю води, водою з милом або розчином бікарбонату натрію, а також звернутися до лікаря;
• розлитий розчин потрібно розвести розчином натрію гіпохлориту (що має у складі 1 % хлору) і потім змити водою;
• засоби, що застосовувалися для прибирання, потрібно утилізувати, як вказано вище.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Поєднання цитарабіну з іншими антибластичними засобами, мієлосупресивними речовинами або променевою терапією можуть посилити цитотоксичну та імуносупресивну дію.

Дигоксин. У хворих, які одержували бета-ацетилдигоксин та хіміотерапію, що включала циклофосфамід, вінкристин та преднізон, спостерігалося оборотне зниження рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові та ниркової екскреції глікозиду незалежно від прийому цитарабіну або прокарбазину. Змін у рівноважній концентрації дигітоксину не виявлено. Тому слід контролювати концентрацію дигоксину в плазмі крові хворих, яким застосовують подібні режими комбінованої хіміотерапії. Призначення дигітоксину таким пацієнтам може розглядатися як альтернативне терапія.

Гентаміцин. Іn vitro дослідження взаємодії між гентаміцином і цитарабіном виявили існування антагонізму стосовно чутливих штамів Klebsiella pneumoniae. Це дослідження дає ймовірність передбачити, що у хворих, які приймають цитарабін і гентаміцин для терапія інфекцій, спричинених Klebsiella pneumoniae, відсутність швидкого терапевтичного ефекту може свідчити про необхідність повторної оцінки антибактеріальної терапії.

Фторцитозин. Клінічні дані свідчать про ймовірне зниження ефективності фторцитозину при одночасному застосуванні з цитарабіном. Це може бути пов’язано з потенційно конкурентним інгібуванням його накопичення.

Метотрексат. Пероральновенне використання цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату може підвищити ризик розвитку тяжких неврологічних побічних реакцій, таких як головний біль, параліч, кома та інсультоподібні епізоди (див. розділ «Особливості використання»).

Особливості використання.

У період індукції ремісії хворі мають перебувати у закладах із відповідним лабораторним і реанімаційним устаткуванням, достатнім для контролю переносимості лікарський засібу, захисту та підтримки стану пацієнта у період токсичної дії лікарський засібу. Основним токсичним ефектом лікарський засібу Цитозар^® є пригнічення діяльності кісткового мозку та розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Менш серйозні прояви токсичності включають нудоту, блювання, діарею, біль у животі, утворення виразок у ротовій порожнині та розлади функції печінки.

Перед призначенням лікарський засібу Цитозар^® потрібно оцінити співвідношення користь/ризик. Перед проведенням оцінки або перед початком терапії лікар має ознайомитися з наведеними нижче рекомендаціями.

Анафілактичні реакції

У період терапія цитарабіном спостерігалися анафілактичні реакції, див. розділ «Небажані реакції». Повідомлялося про анафілактичну реакцію, яка виникла одразу після пероральновенного введення лікарський засібу та призвела до розлади кровообігу та дихання, що вимагало реанімаційних заходів.

Розлади з боку органів кровоносної та лімфатичної систем

Цитозар^® є потенційно шкідливим для кісткового мозку. Ступінь шкідливого впливу залежить від дозування та режиму прийому. За умови медикаментозного пригнічення діяльності кісткового мозку терапія слід починати обережно, після оцінки можливих ризиків та очікуваної користі. Терапія слід проводити під ретельним медичним наглядом. На початку терапія потрібно щоденно контролювати рівень лейкоцитів і тромбоцитів у крові. Після зникнення бластних клітин у периферичній крові рекомендується постійний моніторинг кісткового мозку, тому що пригнічення його діяльності може спричинити тяжкі, інколи летальні наслідки (інфекційні ускладнення внаслідок гранулоцитопенії та інші розлади імунної системи, вторинні крововиливи внаслідок тромбоцитопенії).

За пацієнтами, які застосовують Цитозар^®, слід уважно наглядати. Рекомендується часто визначати кількості лейкоцитів і тромбоцитів. Якщо медикаментозне пригнічення діяльності кісткового мозку призводить до зниження рівня лейкоцитів у крові нижче 50000/мм³, поліморфноядерних гранулоцитів нижче 1000/мм³, слід розглянути питання призупинення або зміни терапія. Після припинення терапія кількість клітин периферичної крові може знижуватися ще протягом 5‒7 днів, досягаючи найнижчого рівня на 12‒24-ий день після припинення використання лікарський засібу. Терапія можна продовжити тільки після появи чітких ознак відновлення кісткового мозку (за результатами повторних аналізів кісткового мозку). У медичному закладі має бути устаткування для терапія потенційно летальних ускладнень пригнічення кісткового мозку.

Печінкова та/або ниркова функція

Очевидно, печінка нейтралізує значну частину застосованої дози цитарабіну. Зокрема, токсичні реакції з боку ЦНС після терапія високими дозами цитарабіну є більш імовірними для хворих із нирковою або печінковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю слід обережно вживати лікарський засіб, можливо, у менших дозах.

Неврологічні небажані реакції

При пероральновенному введенні цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату спостерігалися випадки тяжких неврологічних побічних реакцій, від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів, переважно в молодих людей та підлітків.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Як і за умови терапія іншими цитотоксичними засобами, використання лікарський засібу Цитозар^® може призвести до синдрому лізису пухлини, спричиненого швидким руйнуванням пухлинних клітин. Вторинна гіперурикемія, пов’язана з цим синдромом, може викликати гостру ниркову недостатність. На додаток до інших досліджень і клінічних тестів слід регулярно перевіряти рівні сечової кислоти в крові. За потрібності має бути надане відповідне підтримуюче терапія.

Терапія високими дозами лікарський засібу Цитозар^®

Після терапія високими дозами цитарабіну (2‒3 г/м²) повідомлялося про виникнення тяжких токсичних реакцій, інколи з летальним наслідком, з боку центральної нервової системи (ЦНС), шлунково-кишкового тракту та легенів (що відрізняються від тих, що виникають у період прийому стандартних доз лікарський засібу Цитозар^®). До таких реакцій належать: оборотне пошкодження рогівки та геморагічний кон’юнктивіт, яких можна уникнути або звести до мінімуму їх прояви шляхом профілактики очними краплями, що містять кортикостероїди; у більшості випадків оборотні розлади функції головного мозку та мозочка, в тому числі зміна особистості, сонливість і кома; виразки кишково-шлункового тракту з тяжким перебігом, у тому числі кістозний пневматоз кишечнику, що призводить до перитоніту; сепсис і абсцес печінки; набряк легенів, ураження печінки з гіпербілірубінемією; некроз кишечнику та некротичний коліт. У дорослих хворих із гострим нелімфоцитарним лейкозом розвинулася периферична моторна та сенсорна нейропатія після терапія високими дозами лікарський засібу Цитозар^®, даунорубіцину та аспарагінази. Хворих, яким застосовують терапія високими дозами лікарський засібу Цитозар^®, потрібно обстежити на наявність симптомів нейропатії, оскільки може бути потрібне коригування режиму дозування з метою уникнення необоротних неврологічних порушень.

Пригнічення імунітету/ вакцинація/ підвищена схильність до інфекцій

Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений внаслідок прийому хіміотерапевтичних лікарський засібів, у тому числі цитарабіну, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які отримують цитарабін, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Ймовірне введення інактивованих або убитих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути слабшою.

Вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов’язані із використанням лікарський засібу Цитозар^® як монотерапії або у комбінації з іншими імуносупресивними засобами в дозах, що пригнічують клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути тяжкими та навіть летальними.

Нудота, блювання

Після швидкого пероральновенного використання лікарський засібу протягом кількох годин може виникнути нудота або блювання. Таких реакцій можна уникнути, якщо вводити лікарський засіб шляхом інфузії.

Панкреатит

У хворих, яким застосовували терапія лікарський засібом Цитозар^® у комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігався гострий панкреатит.

Канцерогенез

Канцерогенність лікарський засібу Цитозар^® була доведена у період досліджень із залученням тварин. Подібна дія не може бути виключена при тривалому застосуванні цитарабіну людям.

Інформація щодо допоміжних речовин

Бензиловий спирт

Розчинник має у складі бензиловий спирт (див. розділ «Склад»). Бензиловий спирт як консервант може викликати розвиток реакцій гіперчутливості. Пероральновенне введення бензилового спирту асоціювалося з розвитком серйозних побічних реакцій та смерті у педіатричних хворих, включаючи новонароджених (гаспінг-синдром). Хоча стандартні терапевтичні дози цього лікарський засібу зазвичай містять значно нижчу кількість бензилового спирту в порівнянні з тією, при якій розвивається гаспінг-синдром, мінімальна кількість бензилового спирту, при якій можуть виникнути токсичні явища, невідома. Медикаменти, що містять бензиловий спирт, повинні використовуватися новонародженим лише за умови абсолютної потрібності або при відсутності альтернативного терапія. У недоношених новонароджених та немовлят з низькою масою тіла при народженні підвищується ризик розвитку токсичних явищ. Медикаменти, що містять бензиловий спирт, не слід використовувати протягом більш ніж одного тижня дітям віком до 3-х років без крайньої потрібності через підвищений ризик накопичення. Якщо використання медикаментів, які містять бензиловий спирт, є абсолютно необхідним, важливо оцінити комбіноване добове метаболічне навантаження бензиловим спиртом з усіх джерел, особливо у хворих з розладими функцій печінки чи нирок, а також у вагітних жінок через ризик накопичення і токсичності (метаболічний ацидоз).

Якщо цитарабін призначений у високих дозах чи для інтратекального використання, не слід використовувати розчинник, що має у складі бензиловий спирт. Для розведення може бути використаний 0,9 % розчин хлориду натрію, що не має у складі консервантів (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Коли не застосовують»).

Натрій

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг) в кожному флаконі, тобто практично не має у складі натрію.

Жінки резасібивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

У зв'язку з потенційною генотоксичністю жінкам резасібивного віку слід рекомендувати

використовувати високоефективні засоби контрацепції у період терапія та протягом 6 місяців після прийому останньої дози цитарабіну. Чоловіки з жінками-партнерами резасібивного віку повинні бути проінформовані про використання ефективних методів контрацепції протягом терапія та щонайменше 3 місяці після прийому останньої дози цитарабіну.

Вагітність

Дослідження щодо використання лікарський засібу вагітним жінкам не проводились. Для деяких видів тварин цитарабін є тератогенною речовиною. Цей лікарський засіб слід призначати вагітним або жінкам, які можуть бути вагітними, лише у випадках, коли потенційна користь для жінки більша за потенційний ризик для плода.

У жінок, які застосовували цитарабін у час вагітності (як монотерапію або у комбінації з іншими лікарський засібами), народжувалися здорові діти. Деякі діти були недоношеними або народилися з низькою масою тіла. За деякими дітьми проводили спостереження протягом періоду від 6 тижнів до 7 років після впливу лікарський засібу і не було виявлено жодних патологій. Одна дитина померла через 80 днів від гастроентериту.

Повідомлялося про вроджені патології, зокрема, коли плід зазнав впливу системної терапії цитарабіном протягом І триместру вагітності. Повідомлялося про 2 випадки вроджених патологій, один з яких включав дефекти дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок, а інший - деформацію кінцівок і вух.

Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії, відхилення рівня електролітів, скороминущої еозинофілії, підвищення рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летальних випадків протягом неонатального періоду у дітей, які зазнали впливу цитарабіну в утробі. Деякі із цих дітей були недоношеними.

Терапевтичні аборти були здійснені у п’яти випадках у жінок, які проходили терапію цитарабіном. Чотири плоди були в цілому нормальні, проте один мав збільшену селезінку, у іншого була виявлена трисомія за Х-хромосомою у хоріонічній тканині.

Через потенційно можливий розвиток відхилень у період терапії цитотоксичними лікарський засібами, особливо протягом І триместру, у пацієнток, які є вагітними або можуть завагітніти у період прийому цитарабіну, потрібно оцінити потенційний ризик для плода і доцільність збереження вагітності. Є певний, але значно менший ризик, якщо терапію розпочати протягом ІІ або ІІІ триместрів. Хоча існують випадки народження здорових дітей жінками, які отримували терапія цитарабіном протягом усіх трьох триместрів, за такими дітьми необхідний подальший медичний нагляд.

Розчинник для приготування лікарського засобу має у складі бензиловий спирт як консервант. Бензиловий спирт може проникати через плаценту (див. розділ «Особливості використання»).

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується лікарський засіб у грудне молоко. У зв’язку з тим, що багато ліків екскретуються у грудне молоко та через потенційну ймовірність серйозних побічних реакцій на Цитозар^® лактації слід припинити при прийомі лікарський засібу та принаймні 1 тиждень після прийому останньої дози.

Фертильність

Перед початком терапія чоловіків слід повідомити про існуючу ймовірність зберігання сперми, оскільки існує ризик виникнення необоротного безпліддя після терапія лікарський засібом Цитозар^®.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Цитозар^® не впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. У період терапія цитарабіном може спостерігатися дискомфорт, запаморочення або нудота (див. розділ «Небажані реакції»). У такомза умови керувати транспортними засобами чи іншими автоматизованими системами не рекомендується.

Поєднання цитарабіну з іншими антибластичними засобами, мієлосупресивними речовинами або променевою терапією можуть посилити цитотоксичну та імуносупресивну дію.

Дигоксин. У хворих, які одержували бета-ацетилдигоксин та хіміотерапію, що включала циклофосфамід, вінкристин та преднізон, спостерігалося оборотне зниження рівноважної концентрації дигоксину в плазмі крові та ниркової екскреції глікозиду незалежно від прийому цитарабіну або прокарбазину. Змін у рівноважній концентрації дигітоксину не виявлено. Тому слід контролювати концентрацію дигоксину в плазмі крові хворих, яким застосовують подібні режими комбінованої хіміотерапії. Призначення дигітоксину таким пацієнтам може розглядатися як альтернативне терапія.

Гентаміцин. Іn vitro дослідження взаємодії між гентаміцином і цитарабіном виявили існування антагонізму стосовно чутливих штамів Klebsiella pneumoniae. Це дослідження дає ймовірність передбачити, що у хворих, які приймають цитарабін і гентаміцин для терапія інфекцій, спричинених Klebsiella pneumoniae, відсутність швидкого терапевтичного ефекту може свідчити про необхідність повторної оцінки антибактеріальної терапії.

Фторцитозин. Клінічні дані свідчать про ймовірне зниження ефективності фторцитозину при одночасному застосуванні з цитарабіном. Це може бути пов’язано з потенційно конкурентним інгібуванням його накопичення.

Метотрексат. Пероральновенне використання цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату може підвищити ризик розвитку тяжких неврологічних побічних реакцій, таких як головний біль, параліч, кома та інсультоподібні епізоди (див. розділ «Особливості використання»).

У період індукції ремісії хворі мають перебувати у закладах із відповідним лабораторним і реанімаційним устаткуванням, достатнім для контролю переносимості лікарський засібу, захисту та підтримки стану пацієнта у період токсичної дії лікарський засібу. Основним токсичним ефектом лікарський засібу Цитозар^® є пригнічення діяльності кісткового мозку та розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Менш серйозні прояви токсичності включають нудоту, блювання, діарею, біль у животі, утворення виразок у ротовій порожнині та розлади функції печінки.

Перед призначенням лікарський засібу Цитозар^® потрібно оцінити співвідношення користь/ризик. Перед проведенням оцінки або перед початком терапії лікар має ознайомитися з наведеними нижче рекомендаціями.

Анафілактичні реакції

У період терапія цитарабіном спостерігалися анафілактичні реакції, див. розділ «Небажані реакції». Повідомлялося про анафілактичну реакцію, яка виникла одразу після пероральновенного введення лікарський засібу та призвела до розлади кровообігу та дихання, що вимагало реанімаційних заходів.

Розлади з боку органів кровоносної та лімфатичної систем

Цитозар^® є потенційно шкідливим для кісткового мозку. Ступінь шкідливого впливу залежить від дозування та режиму прийому. За умови медикаментозного пригнічення діяльності кісткового мозку терапія слід починати обережно, після оцінки можливих ризиків та очікуваної користі. Терапія слід проводити під ретельним медичним наглядом. На початку терапія потрібно щоденно контролювати рівень лейкоцитів і тромбоцитів у крові. Після зникнення бластних клітин у периферичній крові рекомендується постійний моніторинг кісткового мозку, тому що пригнічення його діяльності може спричинити тяжкі, інколи летальні наслідки (інфекційні ускладнення внаслідок гранулоцитопенії та інші розлади імунної системи, вторинні крововиливи внаслідок тромбоцитопенії).

За пацієнтами, які застосовують Цитозар^®, слід уважно наглядати. Рекомендується часто визначати кількості лейкоцитів і тромбоцитів. Якщо медикаментозне пригнічення діяльності кісткового мозку призводить до зниження рівня лейкоцитів у крові нижче 50000/мм³, поліморфноядерних гранулоцитів нижче 1000/мм³, слід розглянути питання призупинення або зміни терапія. Після припинення терапія кількість клітин периферичної крові може знижуватися ще протягом 5‒7 днів, досягаючи найнижчого рівня на 12‒24-ий день після припинення використання лікарський засібу. Терапія можна продовжити тільки після появи чітких ознак відновлення кісткового мозку (за результатами повторних аналізів кісткового мозку). У медичному закладі має бути устаткування для терапія потенційно летальних ускладнень пригнічення кісткового мозку.

Печінкова та/або ниркова функція

Очевидно, печінка нейтралізує значну частину застосованої дози цитарабіну. Зокрема, токсичні реакції з боку ЦНС після терапія високими дозами цитарабіну є більш імовірними для хворих із нирковою або печінковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою або печінковою недостатністю слід обережно вживати лікарський засіб, можливо, у менших дозах.

Неврологічні небажані реакції

При пероральновенному введенні цитарабіну в комбінації з інтратекальним введенням метотрексату спостерігалися випадки тяжких неврологічних побічних реакцій, від головного болю до паралічу, коми та інсультоподібних епізодів, переважно в молодих людей та підлітків.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Як і за умови терапія іншими цитотоксичними засобами, використання лікарський засібу Цитозар^® може призвести до синдрому лізису пухлини, спричиненого швидким руйнуванням пухлинних клітин. Вторинна гіперурикемія, пов’язана з цим синдромом, може викликати гостру ниркову недостатність. На додаток до інших досліджень і клінічних тестів слід регулярно перевіряти рівні сечової кислоти в крові. За потрібності має бути надане відповідне підтримуюче терапія.

Терапія високими дозами лікарський засібу Цитозар^®

Після терапія високими дозами цитарабіну (2‒3 г/м²) повідомлялося про виникнення тяжких токсичних реакцій, інколи з летальним наслідком, з боку центральної нервової системи (ЦНС), шлунково-кишкового тракту та легенів (що відрізняються від тих, що виникають у період прийому стандартних доз лікарський засібу Цитозар^®). До таких реакцій належать: оборотне пошкодження рогівки та геморагічний кон’юнктивіт, яких можна уникнути або звести до мінімуму їх прояви шляхом профілактики очними краплями, що містять кортикостероїди; у більшості випадків оборотні розлади функції головного мозку та мозочка, в тому числі зміна особистості, сонливість і кома; виразки кишково-шлункового тракту з тяжким перебігом, у тому числі кістозний пневматоз кишечнику, що призводить до перитоніту; сепсис і абсцес печінки; набряк легенів, ураження печінки з гіпербілірубінемією; некроз кишечнику та некротичний коліт. У дорослих хворих із гострим нелімфоцитарним лейкозом розвинулася периферична моторна та сенсорна нейропатія після терапія високими дозами лікарський засібу Цитозар^®, даунорубіцину та аспарагінази. Хворих, яким застосовують терапія високими дозами лікарський засібу Цитозар^®, потрібно обстежити на наявність симптомів нейропатії, оскільки може бути потрібне коригування режиму дозування з метою уникнення необоротних неврологічних порушень.

Пригнічення імунітету/ вакцинація/ підвищена схильність до інфекцій

Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, імунітет яких ослаблений внаслідок прийому хіміотерапевтичних лікарський засібів, у тому числі цитарабіну, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Пацієнтам, які отримують цитарабін, слід уникати вакцинації живими вакцинами. Ймовірне введення інактивованих або убитих вакцин, проте відповідь на такі вакцини може бути слабшою.

Вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов’язані із використанням лікарський засібу Цитозар^® як монотерапії або у комбінації з іншими імуносупресивними засобами в дозах, що пригнічують клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути тяжкими та навіть летальними.

Нудота, блювання

Після швидкого пероральновенного використання лікарський засібу протягом кількох годин може виникнути нудота або блювання. Таких реакцій можна уникнути, якщо вводити лікарський засіб шляхом інфузії.

Панкреатит

У хворих, яким застосовували терапія лікарський засібом Цитозар^® у комбінації з іншими лікарськими засобами, спостерігався гострий панкреатит.

Канцерогенез

Канцерогенність лікарський засібу Цитозар^® була доведена у період досліджень із залученням тварин. Подібна дія не може бути виключена при тривалому застосуванні цитарабіну людям.

Інформація щодо допоміжних речовин

Бензиловий спирт

Розчинник має у складі бензиловий спирт (див. розділ «Склад»). Бензиловий спирт як консервант може викликати розвиток реакцій гіперчутливості. Пероральновенне введення бензилового спирту асоціювалося з розвитком серйозних побічних реакцій та смерті у педіатричних хворих, включаючи новонароджених (гаспінг-синдром). Хоча стандартні терапевтичні дози цього лікарський засібу зазвичай містять значно нижчу кількість бензилового спирту в порівнянні з тією, при якій розвивається гаспінг-синдром, мінімальна кількість бензилового спирту, при якій можуть виникнути токсичні явища, невідома. Медикаменти, що містять бензиловий спирт, повинні використовуватися новонародженим лише за умови абсолютної потрібності або при відсутності альтернативного терапія. У недоношених новонароджених та немовлят з низькою масою тіла при народженні підвищується ризик розвитку токсичних явищ. Медикаменти, що містять бензиловий спирт, не слід використовувати протягом більш ніж одного тижня дітям віком до 3-х років без крайньої потрібності через підвищений ризик накопичення. Якщо використання медикаментів, які містять бензиловий спирт, є абсолютно необхідним, важливо оцінити комбіноване добове метаболічне навантаження бензиловим спиртом з усіх джерел, особливо у хворих з розладими функцій печінки чи нирок, а також у вагітних жінок через ризик накопичення і токсичності (метаболічний ацидоз).

Якщо цитарабін призначений у високих дозах чи для інтратекального використання, не слід використовувати розчинник, що має у складі бензиловий спирт. Для розведення може бути використаний 0,9 % розчин хлориду натрію, що не має у складі консервантів (див. розділи «Спосіб використання та дози» та «Коли не застосовують»).

Натрій

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг) в кожному флаконі, тобто практично не має у складі натрію.

Використання в час вагітності або лактації.

Жінки резасібивного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

У зв'язку з потенційною генотоксичністю жінкам резасібивного віку слід рекомендувати

використовувати високоефективні засоби контрацепції у період терапія та протягом 6 місяців після прийому останньої дози цитарабіну. Чоловіки з жінками-партнерами резасібивного віку повинні бути проінформовані про використання ефективних методів контрацепції протягом терапія та щонайменше 3 місяці після прийому останньої дози цитарабіну.

Вагітність

Дослідження щодо використання лікарський засібу вагітним жінкам не проводились. Для деяких видів тварин цитарабін є тератогенною речовиною. Цей лікарський засіб слід призначати вагітним або жінкам, які можуть бути вагітними, лише у випадках, коли потенційна користь для жінки більша за потенційний ризик для плода.

У жінок, які застосовували цитарабін у час вагітності (як монотерапію або у комбінації з іншими лікарський засібами), народжувалися здорові діти. Деякі діти були недоношеними або народилися з низькою масою тіла. За деякими дітьми проводили спостереження протягом періоду від 6 тижнів до 7 років після впливу лікарський засібу і не було виявлено жодних патологій. Одна дитина померла через 80 днів від гастроентериту.

Повідомлялося про вроджені патології, зокрема, коли плід зазнав впливу системної терапії цитарабіном протягом І триместру вагітності. Повідомлялося про 2 випадки вроджених патологій, один з яких включав дефекти дистальних відділів верхніх і нижніх кінцівок, а інший - деформацію кінцівок і вух.

Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії, відхилення рівня електролітів, скороминущої еозинофілії, підвищення рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летальних випадків протягом неонатального періоду у дітей, які зазнали впливу цитарабіну в утробі. Деякі із цих дітей були недоношеними.

Терапевтичні аборти були здійснені у п’яти випадках у жінок, які проходили терапію цитарабіном. Чотири плоди були в цілому нормальні, проте один мав збільшену селезінку, у іншого була виявлена трисомія за Х-хромосомою у хоріонічній тканині.

Через потенційно можливий розвиток відхилень у період терапії цитотоксичними лікарський засібами, особливо протягом І триместру, у пацієнток, які є вагітними або можуть завагітніти у період прийому цитарабіну, потрібно оцінити потенційний ризик для плода і доцільність збереження вагітності. Є певний, але значно менший ризик, якщо терапію розпочати протягом ІІ або ІІІ триместрів. Хоча існують випадки народження здорових дітей жінками, які отримували терапія цитарабіном протягом усіх трьох триместрів, за такими дітьми необхідний подальший медичний нагляд.

Розчинник для приготування лікарського засобу має у складі бензиловий спирт як консервант. Бензиловий спирт може проникати через плаценту (див. розділ «Особливості використання»).

Годування груддю

Невідомо, чи екскретується лікарський засіб у грудне молоко. У зв’язку з тим, що багато ліків екскретуються у грудне молоко та через потенційну ймовірність серйозних побічних реакцій на Цитозар^® лактації слід припинити при прийомі лікарський засібу та принаймні 1 тиждень після прийому останньої дози.

Фертильність

Перед початком терапія чоловіків слід повідомити про існуючу ймовірність зберігання сперми, оскільки існує ризик виникнення необоротного безпліддя після терапія лікарський засібом Цитозар^®.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Цитозар^® не впливає на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. У період терапія цитарабіном може спостерігатися дискомфорт, запаморочення або нудота (див. розділ «Небажані реакції»). У такомза умови керувати транспортними засобами чи іншими автоматизованими системами не рекомендується.

Цитозар^® повинен призначати лише лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Лікарський засіб слід використовувати у комбінації з іншими цитотоксичними засобами, використовуючи різні схеми дозування. Його можна вводити шляхом пероральновенної інфузії або ін’єкції, підшкірно або інтратекально.

Для приготування розчину цитарабіну для пероральновенного введення у високих дозах чи для інтратекального використання не слід використовувати розчинники, що містять бензиловий спирт (див. розділи «Коли не застосовують» і «Особливості використання»). Для розведення може бути застосований 0,9 % розчин натрію хлориду, що не має у складі консервантів.

Підшкірно дозволяється вводити лише розчин для ін’єкцій з концентрацією 20 мг/мл. Стандартна доза для підшкірного використання становить 20‒100 мг/м² поверхні тіла залежно від показань та режиму дозування.

Дозування для дорослих

1. Індукція ремісії

a. Тривале використання

Рекомендована доза для болюсної ін’єкції становить 2 мг/кг маси тіла на добу протягом 10 днів. Кількісний аналіз крові слід проводити щоденно. За умови відсутності терапевтичного ефекту та за умови відсутності ознак токсичності дозу можна збільшити до 4 мг/кг маси тіла на добу. Використання такої дози можна продовжувати до появи терапевтичної відповіді або ознак токсичності. За умов використання вищенаведеної дози токсичні прояви спостерігаються майже в усіх хворих.

Дозу 0,5‒1,0 мг/кг маси тіла на добу можна вводити шляхом інфузії протягом не більше 24 годин. У більшості хворих задовільний результат спостерігається вже після першої години інфузії. Через 10 днів дозу можна збільшити максимум до 2 мг/кг маси тіла на добу та використовувати до появи ознак токсичності або до досягнення ремісії.

б. Переривчаста терапія

Цитозар^® вводять пероральновенно протягом 5 днів поспіль у дозах 3‒5 мг/кг маси тіла на добу. Терапія повторюють після перерви, що триває від 2 до 9 днів. Такий режим терапія слід продовжувати до появи ознак токсичності або досягнення ремісії.

Появу ознак відновлення кісткового мозку можна очікувати через 7‒64 днів (у середньому 28 днів). Стандартну дозу можна поступово збільшити, якщо немає ознак токсичності і не спостерігається ремісія за умов стандартного режиму дозування.

2. Підтримуюче дозування

Ремісію, що була досягнута із використанням цитарабіну та/або інших лікарський засібів, можна підтримувати, застосовуючи 1‒2 пероральновенних або підшкірних введення лікарський засібу Цитозар^® на тиждень у дозі 1 мг/кг маси тіла.

3. Терапія високими дозами

При хіміотерапії високими дозами Цитозар^® вводять із розрахунку 2‒3 г/м² поверхні тіла шляхом пероральновенної інфузії тривалістю 1‒3 години кожні 12 годин протягом 1‒6 днів.

Хіміотерапія високими дозами повинна проводитись з особливою обережністю лише медичним персоналом, який має досвід такого терапія.

Сумарна переносима доза може бути вищою, якщо пацієнти отримують лікарський засіб шляхом швидких пероральновенних ін’єкцій, а не повільних інфузій. Цей феномен пов’язаний зі швидкою інактивацією лікарський засібу та короткочасністю впливу високих концентрацій на чутливі нормальні та пухлинні клітини після швидкого введення. Нормальні та пухлинні клітини схожим чином відповідають на ці різні способи використання лікарський засібу, тому чітких клінічних переваг будь-якого з цих способів не виявлено.

4. Інтратекальне використання при лейкозному менінгіті

(Фокальне ураження центральної нервової системи при лейкозі може не відповідати на інтратекальне терапія лікарський засібом Цитозар^®, тому використання променевої терапії є більш доцільним).

Дози цитарабіну, що застосовують при монотерапії з інтратекальним введенням, знаходяться у межах від 5 до 75 мг/м² поверхні тіла і зазвичай становлять 30 мг/м² поверхні тіла кожні 4 дні, поки показники спинномозкової рідини не досягнуть норми (з подальшим додатковим терапіям). Дозування залежить від типу та тяжкості неврологічної симптоматики, а також ефективності попередньої терапії.

За даними наукової літератури (клінічні випадки), Цитозар^® вводили інтратекально в комбінації з метотрексатом і гідрокортизону сукцинатом.

У деяких хворих у місці ін’єкції або інфузії виникав тромбофлебіт, деякі пацієнти повідомляли про виникнення болю та запалення у місцях підшкірних ін’єкцій. Проте у більшості випадків лікарський засіб переноситься добре.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Цитозар^® слід обережно призначати пацієнтам із нирковою недостатністю. Рекомендується зменшити дозу залежно від стану функції нирок. Токсичні реакції з боку ЦНС після терапія високими дозами лікарський засібу Цитозар^® є більш імовірними для хворих із нирковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

За умови печінкової недостатності Цитозар^® слід призначати обережно та у менших дозах. Значна частина введеного лікарський засібу виводиться печінкою. Токсичні реакції з боку ЦНС після терапія високими дозами лікарський засібу Цитозар^® є більш імовірними для хворих із печінковою недостатністю.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку гірше переносять токсичні небажані ефекти, тому слід посилити контроль за їх станом через можливий розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. При потрібності слід призначити підтримуюче терапія. Терапія високими дозами хворих віком від 60 років слід проводити за умов оцінки співвідношення ризику та очікуваної користі.

Приготування розчину

Порошок по 100 мг у флаконі та по 5 мл розчинника в ампулі:

Розчинники, які можна використовувати для розведення порошку, що має у складіся у флаконі:

• 5 мл 0,9 % розчину бензилового спирту (розчинник, що додається до флакона);
• вода для ін’єкцій;
• розчин хлориду натрію 0,9 %;
• розчин глюкози 5 %.

Використовуючи ампулу з розчинником, що додається до флакона з порошком, отримують розчин з концентрацією 20 мг/мл (100 мг цитарабіну розчинити у 5 мл розчинника). Приготований розчин слід вводити одразу.

Приготований розчин можна розбавити 0,9 % розчином хлориду натрію або 5 % розчином глюкози. Розчин можна розбавляти до концентрації цитарабіну 0,5 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити одразу.

Розчин для інтратекального введення не має містити бензилового спирту (розчинник, що додається до флакона з порошком, має у складі бензиловий спирт), тому для приготування розчину слід використовувати 5‒10 мл 0,9 % розчину хлориду натрію (або відповідно до рекомендацій – спинномозкову рідину пацієнта без додавання жодних консервантів, такий розчин слід вводити одразу після приготування).

Порошок по 1000 мг у флаконі:

Розчинники, які можна використовувати для розведення ліофілізату, що має у складіся у флаконі:

• вода для ін’єкцій;
• розчин хлориду натрію 0,9 %;
• розчин глюкози 5 %.

Розчин потрібно розбавляти до концентрації цитарабіну 0,5 мг/мл. З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити одразу.

Розчин для інтратекального введення не має містити бензилового спирту, тому для приготування розчину слід використовувати 5‒10 мл 0,9 % розчину хлориду натрію (або відповідно до рекомендацій – спинномозкову рідину пацієнта без додавання жодних консервантів, такий розчин слід вводити одразу після приготування).

Перед використанням готовий розчин потрібно перевірити з метою виключення наявності нерозчинених часточок або зміни забарвлення.

Цитозар^® можна одночасно використовувати з метотрексатом, іншими протипухлинними лікарський засібами, але не рекомендується змішувати їх в одному шприці чи інфузійній системі.

Дослідження хімічної і фізичної стабільності показали, що розчин лікарський засібу Цитозар^® 20 мг/мл (при застосуванні як розчинника 0,9 % розчину бензилового спирту) залишається стабільним 4 доби при температурі 2‒8 ºС та 24 години при температурі не вище 30 °С.

Якщо розведений розчин не використовується відразу, термін та умови його зберігання є відповідальністю лікаря. Як правило, розчин не можна зберігати довше 24 годин при температурі 2‒8 °С (в холодильнику), за винятком випадків, коли розведення відбувається в контрольованих і валідованих асептичних умовах. Розчин для ін’єкцій, приготований для інтратекального введення, слід використовувати відразу після розведення.

Діти.

Немає чітких даних щодо безпеки використання лікарський засібу дітям до 2 років. Схеми дозування для дітей аналогічні схемам терапія дорослих. Повідомляли про виникнення відстроченого прогресуючого висхідного паралічу, що призводив до летальних наслідків, у дітей із гострим мієлоцитарним лейкозом після інтратекального та пероральновенного введення цитарабіну у стандартних дозах у комбінації з іншими лікарський засібами.

Не існує антидоту, який можна використовувати при передозуванні цитарабіну. Неприйнятне прискорення необоротної нейротоксичної дії та летальний випадок були зафіксовані після здійснення 12 інфузій тривалістю по 1 годині кожні 12 годин у разовій дозі 4,5 г/м² поверхні тіла. За умови передозування слід припинити терапія лікарський засібом Цитозар^® та призначити терапія, спрямоване на пригнічення діяльності кісткового мозку (повне переливання крові та тромбоцитів, антибіотики).

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи

Оскільки цитарабін є мієлосупресивною речовиною, при застосуванні лікарський засібу можливий розвиток анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії, мегалобластозу, а також зниження кількості ретикулоцитів. Тяжкість реакцій залежить від дози та способу введення. Існує ймовірність появи змін в клітинах кісткового мозку і периферичної крові.

Після 5-денних безперервних інфузій або окремих ін’єкцій в дозах 50‒600 мг/м² поверхні тіла зниження кількості лейкоцитів має двофазний характер. Незалежно від початкового рівня лейкоцитів, дози або схеми терапії початкове зниження відмічається у перші 24 години, а найнижчі показники досягаються на 7‒9-й день. Потім спостерігається короткочасний підйом з максимумом на 12-й день. При другому і більш глибокому зниженні найнижчий рівень відмічається на 15‒24-й день. У наступні 10 днів кількість лейкоцитів швидко зростає вище початкового рівня. Тромбоцитопенія відмічається з 5-го дня і досягає найбільшої вираженості на 12‒15-й день, після чого протягом наступних 10 днів відбувається швидке зростання кількості тромбоцитів вище початкового рівня.

Інфекції та інвазії

Інфекції: вірусні, бактеріальні, грибкові, паразитарні або сапрофітні інфекції будь-якої локалізації можуть бути пов’язані із використанням лікарський засібу Цитозар^® як монотерапії або в комбінації з іншими імунодепресивними лікарський засібами у дозах, що впливають на клітинний або гуморальний імунітет. Ці інфекції можуть бути слабко виражені, але можуть бути тяжкими та навіть летальними.

З боку скелетно-м'язової та сполучної тканин

Синдром цитарабіну

Він характеризується гарячкою, міалгією, болем у кістках, зрідка болем у грудній клітці, макулопапульозним висипом, кон’юнктивітом та загальною слабкістю. Зазвичай він спостерігається через 6‒12 годин після використання лікарський засібу. Доведена ефективність кортикостероїдів для терапія та профілактики цього синдрому. Якщо визначено, що симптоматика піддається лікуванню, слід призначити кортикостероїди та не припиняти терапія лікарський засібом Цитозар^®.

Нижче за класами систем органів MedDRA та частотою наведено небажані реакції, про які повідомлялося у період терапії. Частота побічних реакцій відображена як: дуже часто (>1/10); часто (від >1/100 до ≤1/10); нечасто (від >1/1000 до ≤1/100); рідко (від >1/10 000 до ≤1/1000); дуже рідко (≤1/10 000); частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).

Інфекції та інвазії: дуже часто: пневмонія, сепсис, інфекція^а; частота невідома: запалення підшкірної клітковини у місці ін’єкції.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: дуже часто: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, мегалобластоз, ретикулоцитопенія, гіпоплазія кісткового мозку.

З боку імунної системи: частота невідома: анафілактична реакція, алергічний набряк.

З боку обміну речовин та харчування: частота невідома: зниження апетиту.

З боку нервової системи: частота невідома: нейротоксичність, неврит, запаморочення, головний біль.

З боку органів зору: частота невідома: кон’юнктивіт^b.

З боку серця: частота невідома: перикардит, синусова брадикардія.

З боку судин: частота невідома: тромбофлебіт.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: частота невідома: ускладнене дихання, біль у горлі.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто: стоматит, утворення виразок у ротовій порожнині, утворення виразок анального каналу, запалення анального каналу, діарея, блювання, нудота, біль у животі; частота невідома: панкреатит, утворення виразок у стравоході, езофагіт.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто: печінкова дисфункція; частота невідома: жовтяниця.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: дуже часто: алопеція, висипання; часто: покриття шкіри виразками; частота невідома: долонно-підошовний синдром, кропив’янка, свербіж, поява ластовиння.

З боку скелетно-м’язової, сполучної та кісткової тканин: дуже часто: синдром цитарабіну.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: частота невідома: розлади функції нирок, затримка сечовиділення.

Загальні розлади та реакції у місці введення лікарський засібу: дуже часто: гарячка; частота невідома: біль у грудях, реакції у місці ін’єкції^с.

Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто: патологічні результати біопсії кісткового мозку, патологічні результати аналізу крові.

^а Зазвичай має легку форму, але може мати тяжку форму й іноді призвести до летального наслідку.

^b Може супроводжуватися висипанням та може бути геморагічним при застосуванні високих доз лікарський засібу.

^c Біль та запалення у місці підшкірної ін’єкції.

Небажані реакції, що спостерігалися у період терапія високими дозами (див. розділ «Особливості використання»):

Інфекції та інвазії: частота невідома: абсцес печінки.

Психічні розлади: частота невідома: зміна особистості^а.

З боку нервової системи: дуже часто: розлади функції головного мозку та мозочка, сонливість; частота невідома: кома, судоми, периферичні моторна та сенсорна нейропатія.

З боку органів зору: дуже часто: пошкодження рогівки.

З боку серця: частота невідома: кардіоміопатія^b, синусова брадикардія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: дуже часто: гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легень.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: часто: некротичний коліт; частота невідома: некроз шлунково-кишкового тракту, утворення виразок у шлунково-кишковому тракті, пневматоз кишечнику, перитоніт.

З боку гепатобіліарної системи: частота невідома: ураження печінки, гіпербілірубінемія.

Захворювання шкіри та підшкірної тканини: часто: відлущування шкіри.

^а Зміна особистості була пов’язана з розладим функції головного мозку та мозочка.

^b З подальшим летальним наслідком.

Інші небажані реакції

У хворих, які отримували експериментальну програму терапії, що включає проміжні дози цитарабіну (1 г/м² поверхні тіла) незалежно від використання інших хіміотерапевтичних засобів (мета-AMSA, даунорубіцин, VP-16), розвинувся дифузний інтерстиціальний пульмоніт, причина якого залишилася нез’ясованою, що міг бути пов’язаний із терапією цитарабіном.

Після експериментальної терапії високими дозами цитарабіну рецидивів лейкозу спостерігався розвиток гострого респіраторного дистрес-синдрому, який швидко прогресував до набряку легень та кардіомегалії, яка визначалася рентгенологічним методом; повідомлялося про летальний випадок.

Інтратекальне введення

До побічних реакцій, що найчастіше виникають при інтратекальному введенні, належать нудота, блювання та гарячка. Ці реакції виражені слабко та зникають самі по собі. Повідомляли про розвиток параплегії. Повідомлялося про розвиток некротичної лейкоенцефалопатії з судомами або без них; крім того, у деяких випадках пацієнтам вводили інтратекально метотрексат та/або гідрокортизон, а також застосовували опромінення центральної нервової системи. Повідомляли про ізольовану нейротоксичну дію. Двоє хворих у стані ремісії, яких лікували за допомогою комбінованої системної хіміотерапії, профілактичного опромінення центральної нервової системи та інтратекального введення цитарабіну, втратили зір.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

5 років.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Через фізико-хімічну несумісність Цитозар^® не слід використовувати разом із гепарином, інсуліном, 5-фтороурацилом, нафциліном, оксациліном, пеніциліном-G та метилпреднізолону натрію сукцинатом.

Лікарський засіб Цитозар^® не можна змішувати з іншими ліками, окрім зазначених у розділі «Спосіб використання та дози».

По 1000 мг ліофілізату у флаконах; по 1 флакону в упаковці.

По 100 мг ліофілізату у флаконах та по 5 мл розчинника в ампулах; по 1 флакону та по 1 ампулі в упаковці.

За рецептом.

Латіна Фарма С.п.А. / Latina Pharma S.p.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Віа Мурільо, 7, 04013 Сермонета (ЛТ), Італія/ Via Murillo, 7, 04013 Sermoneta (LT), Italy.