Уротол таблетки, в/о по 2 мг №56 (14х4)

діюча речовина: tolterodine;

У 1 таблетка міститься толтеродину гідрогену тартрату 2 мг,що еквівалентно 1,37 мг толтеродину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна,натрію крохмальгліколят (тип А),кремнію діоксид колоїдний безводний,натрію стеарилфумарат,гіпромелоза,макрогол 6000,титану діоксид (Е 171),тальк.

Таблетки,вкриті оболонкою.

Ключові фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки,вкриті оболонкою,білого кольору.

Препарати для лікування підвищеної частоти сечовипускань та нетримання сечі. Код АТХ G04B D07.

Фармакодинаміка.

Толтеродин є специфічним конкурентним антагоністом мускаринових рецепторів із селективною дією (дія на сечовий міхур більш виражена,ніж на слинні залози) в умовах in vivo. Один із метаболітів толтеродину (5-гідроксиметильне похідне толтеродину) має фармакологічний профіль,аналогічний до початкової сполуки. У хворих з прискореним (інтенсивним) метаболізмом цей метаболіт значно посилює терапевтичний ефект толтеродину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Терапевтичний ефект можна очікувати впродовж 4 тижнів.

Вплив толтеродину оцінювався у хворих,у яких до початку лікування проводили уродинамічні дослідження,та залежно від результатів уродинаміки їх розподіляли у групу з позитивною уродинамікою (моторне нетримання) або у групу з негативною уродинамікою (сенсорне нетримання). Пацієнти були рандомізовані у групи лікування толтеродином або плацебо. Дослідження не дало переконливих доказів того,що толтеродин має вплив на хворих із сенсорним нетриманням сечі порівняно з плацебо.

Клінічний вплив толтеродину на інтервал QT визначали за допомогою ЕКГ,які були отримані у 600 хворих,у тому числі у хворих літнього віку та хворих з наявними серцево-судинними захворюваннями. Зміни інтервалу QT не продемонстрували значних відмінностей між групою плацебо і групою,що отримувала активне лікування.

Ефект толтеродину на подовження інтервалу QT був додатково проаналізований у чоловіків та жінок віком 18-55 років. Досліджені отримували толтеродин негайного вивільнення по 2 мг 2 рази на добу та по 4 мг 2 рази на добу. Результати (скориговані відповідно до формули Фредеріка (Fridericia)) при максимальній концентрації толтеродину (1 година) продемонстрували середнє збільшення інтервалу QTc на 5,0 мс і 11,8 мс для толтеродину 2 мг 2 рази на добу і 4 мг 2 рази на добу відповідно,і 19,3 мс для моксифлоксацину (400 мг),який використовували як препарат порівняння. Модель фармакокінетики/фармакодинаміки продемонструвала,що інтервал QTc збільшується у хворих зі зниженим метаболізмом (при відсутності CYP2D6),які отримували лікування толтеродином 2 мг 2 рази на добу,подібно до результатів,що спостерігалися у хворих з прискореним метаболізмом,які отримували 4 мг 2 рази на добу. У двох випадках дозування толтеродину у жодного досліджуваного,незалежно від метаболічного профілю,абсолютна величина QTcF не перевищувала 500 мс або не демонструвала відхилення від початкового рівня вище 60 мс. Ці зміни вважаються зокрема значними пороговими значеннями. Доза 4 мг 2 рази на добу відповідає максимальній експозиції (Cmax),яка у 3 рази вище тієї,що була отримана при максимальній терапевтичній дозі.

Діти. Ефективність препарату у дітей не була продемонстрована. В дослідженнях не спостерігалося ніяких істотних змін від початкових показників між двома групами щодо загальної кількості випадків нетримання сечі на тиждень (див. розділ «Небажані реакції»).

Фармакокінетика.

Толтеродин швидко всмоктується. Концентрація толтеродину і його 5-гідроксиметильного метаболіту в сироватці крові досягає пікового значення через 1-3 години після використання. Період напіврозпаду толтеродину в таблетках становить 2-3 години у хворих із інтенсивним метаболізмом і близько 10 годин у хворих зі зниженим метаболізмом (при відсутності CYP2D6). Під час використання таблетки рівноважні концентрації препарату досягаються впродовж 2 днів.

Їжа не чинить впливу на експозицію незв’язаного толтеродину та активного 5-гідроксиметильного метаболіту в осіб з інтенсивним метаболізмом,хоча рівень толтеродину підвищується,коли його використовувати під час їди. Також не відзначається клінічно значущих змін в осіб зі зниженим метаболізмом.

Всмоктування: після орального використання толтеродин піддається метаболізму першого проходження у печінці,каталізується за допомогою CYP2D6,що призводить до утворення 5-гідроксиметильного метаболіту,основного фармакологічно рівносильного метаболіту. Абсолютна біодоступність толтеродину становить 65 % в осіб зі зниженим метаболізмом (при відсутності CYP2D6) і 17 % – в осіб зі швидким метаболізмом.

Розподіл: толтеродин і його 5-гідроксиметильний метаболіт зв'язуються переважно з орозомукоїдом. Незв’язані фракції становлять 3,7 % і 36 % відповідно. Об’єм розподілу толтеродину становить 113 літрів.

Виведення: після перорального використання толтеродин метаболізується в основному в печінці. Первинний шлях метаболізму – за допомогою поліморфного ферменту CYP2D6,що призводить до утворення 5-гідроксиметильного метаболіту. У подальшому цей метаболіт метаболізується до метаболітів 5-карбонової кислоти і N-дезалкілованої 5-карбонової кислоти,які становлять 51 % і 29 % метаболітів,виявлених у сечі відповідно. Приблизно у 7 % популяції відсутня активність CYP2D6. У таких хворих (які мають повільний метаболізм) толтеродин піддається дезалкілуванню ізоферментами CYP3A4,у результаті чого утворюється N-дезалкілований толтеродин,що не має клінічного ефекту.

Інша частина популяції складається з осіб із швидким метаболізмом. Системний кліренс толтеродину у хворих із швидким метаболізмом становить близько 30 л/год. В осіб зі зниженим метаболізмом знижений кліренс призводить до значного збільшення сироваткової концентрації толтеродину (приблизно семикратне значення) при незначній концентрації 5-гідроксиметильного метаболіту.

Фармакологічна активність 5-гідроксиметильного метаболіту рівносильна такій толтеродину.

Внаслідок відмінностей у зв'язуванні толтеродину і 5-гідроксиметильного метаболіту з білками експозиція (AUC) незв’язаного толтеродину в осіб зі зниженим метаболізмом близька до суми незв'язаного толтеродину і 5-гідроксиметильного похідного у хворих з активністю CYP2D6 при однаковому режимі дозування. Безпека,переносимість і клінічний ефект препарату однакові і не залежать від фенотипу.

Після використання [¹⁴С]-толтеродину приблизно 77 % радіоактивності виводиться із сечею і 17 % – з калом. Менше 1 % дози виводиться у незміненому стані і близько 4 % – у вигляді 5-гідроксиметильного метаболіту. Карбоксильований метаболіт і аналогічний до нього дезалкілований метаболіт становлять приблизно 51 % і 29 %,що виводяться із сечею.

У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетика є лінійною.

Особливі групи хворих.

Порушення функцій печінки: в осіб із цирозом печінки визначається приблизно вдвічі вища експозиція незв’язаного толтеродину і його 5-гідроксиметильного метаболіту.

Порушення функцій нирок: у хворих із порушенням функцій нирок тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (GFR кліренс інуліну ≤ 30 мл/хв) середня експозиція незв’язаного толтеродину і його 5-гідроксиметильного метаболіту вдвічі вища. У цих хворих рівні інших метаболітів у плазмі крові були значно вище (досягали 12-кратного зростання). Клінічна значущість підвищеної експозиції цих метаболітів невідома. Дані щодо порушення функцій нирок слабкого та помірного ступеня відсутні.

Діти.

Експозиція активного фрагменту діючої речовини на 1 міліграм дози подібна у дорослих і підлітків. У дітей віком від 5 до 10 років середня експозиція активного фрагменту діючої речовини на 1 міліграм дози приблизно вдвічі вища,ніж у дорослих.

Симптоматичне лікування підвищеної активності сечового міхура з частими імперативними позивами до сечовипускання та/або нетриманням сечі.

Препарат протипоказаний хворим із:

• гіперчутливістю до толтеродину або до допоміжних речовин препарату;
• затримкою сечі;
• неконтрольованою закритокутовою глаукомою;
• міастенією гравіс;
• виразковим колітом тяжкого ступеня;
• токсичним мегаколоном.

Не рекомендовано одночасне використання препаратів системної дії з потужним пригніченням CYP3A4,таких як макроліди (еритроміцин,кларитроміцин),протигрибкові засоби (кетоконазол та ітраконазол) та антипротеази,через підвищення сироваткової концентрації толтеродину при зниженому рівні метаболізму CYP2D6 та подальшим ризиком передозування (див. розділ «Особливості використання»).

Одночасне використання інших препаратів,що мають антимускаринові властивості,може призвести до підсилення терапевтичного ефекту та проявів небажаних реакцій. І,навпаки,терапевтичний ефект толтеродину може бути знижений при одночасному застосуванні агоністів холінергічних мускаринових рецепторів.

Толтеродин може знижувати терапевтичні ефекти прокінетиків (метоклопраміду та цисаприду).

Одночасне використання флуоксетину (потужного інгібітору CYP2D6) не призводить до клінічно значущої взаємодії,оскільки толтеродин та його залежний від CYP2D6-метаболіт — 5-гідроксиметил толтеродин — є еквіпотентними.

У дослідженнях з вивчення взаємодії лікарських засобів не встановлено взаємодії з варфарином або комбінованими пероральними протизаплідними засобами (етинілестрадіол/левоноргестрел).

Результати клінічних досліджень свідчать,що толтеродин не є метаболічним інгібітором CYP2D6,2C19,2C9,3A4 або 1А2. Таким чином,підвищення концентрацій у плазмі крові препаратів,що метаболізуються цими ізоферментами,не очікується у разі їх комбінованого використання із толтеродином.

Толтеродин варто використовувати обережно хворим із:

• значною обструкцією шляхів відтоку сечі з ризиком затримки сечі;
• обструктивним ураженням шлунково-кишкового тракту,наприклад,пілоростенозом;
• ураженням нирок (див. розділ «Спосіб використання та дози»);
• захворюваннями печінки (див. розділи «Спосіб використання та дози»,«Фармакокінетика»);
• вегетативною нейропатією;
• грижею стравохідного отвору діафрагми;
• ризиком розвитку зниження моторики шлунково-кишкового тракту.

Багаторазове використання добової дози,що становить 4 мг (терапевтична доза) та 8 мг (підвищена терапевтична доза) толтеродину негайного вивільнення призводить до подовження тривалості інтервалу QT (див. розділ «Фармакодинаміка»). Клінічна значущість цих даних не встановлена і залежить від індивідуальних факторів ризику та сприйнятливості хворого. Варто дотримуватися обережності щодо використання толтеродину хворим з факторами ризику подовження тривалості інтервалу QT,зокрема з:

• синдромом подовження інтервалу QT вродженим або в анамнезі;
• порушеннями електролітного балансу такими як гіпокаліємія,гіпомагніємія та гіпокальціємія;
• брадикардією;
• вже існуючими відповідними серцево-судинними захворюваннями (кардіоміопатією,ішемічною хворобою серця,аритмією,серцевою недостатністю);
• одночасним застосуванням лікарських засобів,що мають ефект подовження інтервалу QT,у тому числі антиаритмічних препаратів класу ІА (такі як хінідин,прокаїнамід) та класу ІІІ (такі як аміодарон,соталол).

Особливе значення має використання потужних інгібіторів CYP3A4 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Варто уникати сумісного використання препарату з потужними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими препаратами та інші види взаємодій»).

Як і під час використання всіх інших симптоматичних методів лікування імперативних позивів до сечовипускання та нетримання сечі,перш ніж застосовувати за призначенням лікування,варто розглянути можливі органічні фактори,що впливають на терміновість та частоту сечовипускань.

Цей препарат має у складі менше 1 ммоль натрію (23 мг) в одній таблетці,тобто практично не має у складі натрію.

Вагітність.

Дані щодо використання толтеродину вагітним жінкам відсутні. У дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий,тому препарат не рекомендовано використовувати під час вагітності.

Годування груддю.

Відсутні дані щодо проникнення толтеродину у грудне молоко. Варто уникати використання толтеродину у період грудного вигодовування.

Оскільки препарат може призводити до розладів акомодації та впливати на швидкість реакції,імовірний негативний вплив використання толтеродину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Рекомендована доза для дорослих та хворих літнього віку становить 2 мг 2 рази на добу.

У разі появи небажаних небажаних реакцій дозу можна зменшити до 2 мг/добу (по 1 мг 2 рази на добу,можливе використання препаратів толтеродину у відповідному дозуванні).

У хворих із порушеннями функцій печінки та нирок [швидкість клубочкової фільтрації (виведення інуліну) ≤ 30 мл/хв] рекомендована доза на добу становить 2 мг/добу (по 1 мг 2 рази на добу,можливе використання препаратів толтеродину у відповідному дозуванні).

Використання одночасно з інгібіторами CYP3A4: рекомендована доза на добу становить 2 мг (по 1 мг 2 рази на добу) для хворих,які використовують кетоконазол або інші потужні інгібітори CYP3A4.

Ефект лікування варто оцінювати через 2-3 місяці.

Ефективність препарату у дітей встановлена не була,тому препарат не рекомендований для використання дітям.

Найбільша доза,яку застосовували здорові добровольці,становила 12,8 мг толтеродину L-тартрату одноразово. Найтяжкішими побічними реакціями,що реєстрували,були розлади акомодації та складнощі сечовипускання.

У разі передозування толтеродину варто промити шлунок та призначити активоване вугілля. При лікуванні симптомів передозування варто використовувати наступні заходи:

• при розвитку тяжких антихолінергічних проявів центрального походження (галюцинації,значне збудження) — використовувати фізостигмін;
• при розвитку тяжких судом або вираженого збудження — використовувати препарати бензодіазепінового ряду;
• при розвитку дихальної недостатності — використовувати штучну вентиляцію легенів;
• при розвитку тахікардії — використовувати блокатори β-адренорецепторів;
• при розвитку затримки сечі — використовувати катетеризацію сечового міхура;
• при розвитку мідріазу — використовувати очні краплі пілокарпіну та/або утримувати хворого в темному приміщенні.

Подовження тривалості інтервалу QТ спостерігали під час використання загальної добової дози 8 мг толтеродину негайного вивільнення (що вдвічі перевищує рекомендовану добову дозування препарату негайного вивільнення та втричі перевищує максимальну експозицію дії препарату з подовженим вивільненням у формі капсул),що застосовували довше 4 діб. У разі передозування толтеродином варто забезпечити проведення стандартних заходів підтримуючої терапії для регулювання подовження інтервалу QT.

Через фармакологічні ефекти толтеродину можливий розвиток антимускаринових ефектів,таких як сухість слизової оболонки рота,розлади травлення та сухість слизової оболонки ока.

Нижченаведені дані було отримано в ході клінічних досліджень та у постмаркетинговий період. Серед небажаних реакцій найчастіше реєстрували сухість слизових оболонок рота — у 35 % хворих,які отримували толтеродин у таблетках,та у 10 % хворих,які отримували плацебо. Також дуже часто виявляли головний біль — у 10,1 % хворих,які отримували толтеродин у таблетках,та у 7,4 % хворих,які отримували плацебо.

Інфекції та інвазії: часто – бронхіт.

З боку імунної системи – нечасто: реакції підвищеної чутливості при відсутності іншої верифікації; невідомо – анафілактоїдні реакції.

Психічні розлади: нечасто – знервованість; невідомо – сплутаність свідомості,галюцинації,дезорієнтованість.

Неврологічні розлади: дуже часто – головний біль; часто – запаморочення,сонливість,парестезії; нечасто – порушення пам’яті.

З боку органів зору: часто – сухість слизових оболонок ока,порушення функції зору,в тому числі порушення акомодації.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: часто – вертиго.

З боку серця: часто – серцебиття; нечасто – тахікардія,серцева недостатність,порушення серцевого ритму.

З боку судин: невідомо – припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – сухість слизових оболонок рота; часто – розлади травлення,запори,біль у ділянці живота,здуття живота,нудота,діарея; нечасто – гастроезофагеальний рефлюкс.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – сухість шкіри; невідомо – ангіоневротичний набряк.

З боку сечовидільної системи: часто – дизурія,затримка сечі.

Загальні розлади: часто – підвищена втомлюваність,біль у грудях,периферичні набряки

Дослідження: часто – підвищення маси тіла

Під час використання толтеродину реєстрували випадки загострення симптомів деменції (сплутаність,дезорієнтованість,хибні уявлення) у хворих,які застосовували інгібітори холінестерази для лікування деменції.

Діти.

У клінічних дослідженнях кількість випадків розвитку інфекцій сечовивідних шляхів,діареї та поведінкових розладів була більшою серед хворих,які отримували лікування толтеродином,порівняно з групою плацебо (інфекції сечовивідної системи: толтеродин – 6,8 %; плацебо – 3,6 %; діарея: толтеродин – 3,3 %; плацебо 0,9 %; поведінкові розлади: толтеродин – 1,6 %; плацебо – 0,4 %).

2 роки.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Тримати у місці,недоступному для дітей.

№ 28 (14х2),№ 56 (14х4): по 14 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери в картонній коробці.

Адреса виробника та його адреса місця провадження діяльності.

У кабеловни 130,102 37 Прага 10,Долні Мєхолупи,Чеська Республіка.

За рецептом.

ТОВ «Зентіва».

У кабеловни 130,102 37 Прага 10,Долні Мєхолупи,Чеська Республіка.

ТОВ «Санофі-Авентіс Україна».

Місцезнаходження заявника.

Україна,01033,м. Київ,вул. Жилянська,48-50А.