Вірелакір таблетки, в/плів. обол. по 250 мг (дасабувір) №56 (14х4) в упак.

діючі речовини: дасабувір;

1 таблетка містить дасабувіру 250 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, коповідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний (E 551), магнію стеарат, спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксиди (E 172)..

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою бежевого кольору з тисненням «AV2» з одного боку.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування гепатиту С. Дасабувір.

Код АТХ J05A P09.

Фармакокінетичні властивості комбінації препарату Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір оцінювали за участю здорових дорослих добровольців та пацієнтів з хронічним гепатитом C. В таблиці 1 наведено середні геометричні значення C_max та AUC, які спостерігалися після декількох застосувань препарату Вірелакір у дозі 250 мг два рази на добу та комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір 25 мг/150 мг/100 мг один раз на добу разом з їжею у здорових добровольців.

Таблиця 1.

Препарат	Cmax (нг/мл (CV%)	AUC (нг*год/мл) (CV%)
Дасабувір	1030 (31)	6840 (32)

Абсорбція.

Дасабувір абсорбувався після перорального прийому з середнім значенням T_max приблизно 4 — 5 годин. Показники експозиції дасабувіру підвищувалися пропорційно дозі, а накопичення було мінімальним. Фармакокінетичний рівноважний стан дасабувіру при застосуванні з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір досягається приблизно через 12 днів прийому.

Вплив їжі на абсорбцію.

Дасабувір слід приймати разом з їжею. В усіх клінічних випробуваннях дасабувір приймали разом з їжею.

Їжа підвищувала експозицію (AUC) дасабувіру до 30% відносно прийому натще. Підвищення експозиції були подібними незалежно від типу їжі (наприклад, з високим вмістом жиру у порівнянні з середнім вмістом жиру) чи вмісту калорій (приблизно 600 ккал у порівнянні з приблизно 1000 ккал). Для максимізації абсорбції препарат Вірелакір слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Розподіл.

Дасабувір в значній мірі зв’язується з білками плазми. Зв’язування з білками плазми не зазнає суттєвої зміни у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі у людей становили 0,5 — 0,7, що вказує на переважний розподіл дасабувіру в плазмі цільної крові. Дасабувір більше ніж на 99,5%, а основний метаболіт дасабувіру M1 на 94,5% зв’язувався з білками плазми у діапазоні концентрацій від 0,05 до 5 мкг/мл. В рівноважному стані співвідношення експозицій M1 і дасабувіру становить приблизно 0,6. З огляду на зв’язування з білками та активність M1 проти ВГС генотипу 1 in vitro, очікується, що його внесок у ефективність майже дорівнює внеску дасабувіру. Крім того, M1 є субстратом печінкових транспортерів захоплення сімейства OATP та OCT1, тому його концентрація в гепатоцитах і, відповідно, внесок у ефективність можуть бути більшим, ніж у дасабувіру.

Метаболізм та виведення.

Дасабувір метаболізується, головним чином, за допомогою CYP2C8 та меншою мірою за допомогою CYP3A. Після прийому дози 400 мг ¹⁴C-дасабувіру в людей дасабувір у незміненому вигляді був основним компонентом (приблизно 60%) радіоактивності в плазмі, пов’язаної з препаратом. В плазмі було виявлено сім метаболітів. Після прийому разової дози найбільш активним метаболітом в плазмі був M1, що обумовлював 21% радіоактивності, пов’язаної з препаратом (AUC) в кровообігу; він утворюється шляхом окислювального метаболізму, головним чином, за допомогою CYP2C8.

Після прийому дасабувіру разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір середній період напіввиведення дасабувіру становив приблизно 6 годин. Після прийому дози 400 мг ¹⁴C-дасабувіру приблизно 94% радіоактивної речовини виводилося з калом та незначна кількість (приблизно 2%) — з сечею. Дасабувір у незміненому вигляді становив 26,2%, а M1 — 31,5% сукупної дози в калі. M1 виводився, головним чином, шляхом прямої екскреції з жовчю за участі УГТ-опосередкованої глюкуронідації та меншою мірою за допомогою окислювального метаболізму.

Дасабувір не інгібує транспортер органічних аніонів (OAT1) in vivo. Очікується, що в клінічно значущих концентраціях він також не інгібує транспортери органічних катіонів (OCT2), транспортери органічних аніонів (OAT3) або білки екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K); отже, дасабувір не впливає на транспорт інших лікарських засобів за допомогою цих білків.

Особливі групи пацієнтів. Пацієнти літнього віку.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих з клінічних досліджень третьої фази, було виявлено, що збільшення або зменшення віку на 10 років відносно 54 років (медіани віку у дослідженнях третьої фази) призводить до менш ніж 10% зміни показників експозиції дасабувіру. Інформація стосовно фармакокінетики у пацієнтів віком >75 років відсутня.

Стать або маса тіла.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що у пацієнтів жіночої статі показники експозиції дасабувіру були приблизно на 14 — 30% вищі, ніж у пацієнтів чоловічої статі. Зміна маси тіла на 10 кг відносно 76 кг (медіана маси тіла у дослідженнях третьої фази) призводить до менш ніж 10% зміни показників експозиції дасабувіру.

Расова або етнічна приналежність.

У результаті популяційного аналізу фармакокінетичних даних, отриманих в клінічних дослідженнях третьої фази, було виявлено, що пацієнти монголоїдної раси мали на 29 — 39% вищі показники експозиції дасабувіру, ніж представники інших рас.

Порушення функції нирок.

Фармакокінетику комбінації омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 150 мг і ритонавіру 100 мг з дасабувіром 400 мг оцінювали у пацієнтів з легким (кліренс креатиніну 60 — 89 мл/хв), помірним (кліренс креатиніну 30 — 59 мл/хв) і тяжким (кліренс креатиніну 15 — 29 мл/хв) порушенням функції нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

У пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок середні значення AUC дасабувіру були відповідно на 21%, 37% та 50% вищими. Значення AUC метаболіту дасабувіру M1 були відповідно на 6%, 10% та 13% нижчими.

Зміни експозиції дасабувіру в пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок не вважаються клінічно значущими. Обмежені відомості щодо пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності вказують на відсутність клінічно значущих змін в експозиції в цій групі пацієнтів. Для ВГС-інфікованих пацієнтів з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок або пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на діалізі, коригування дози препарату Вірелакір не потрібне.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетику комбінації дасабувіру 400 мг, омбітасвіру 25 мг, паритапревіру 200 мг і ритонавіру 100 мг оцінювали у пацієнтів з легким (клас А за Чайлдом — П’ю), помірним (клас В за Чайлдом — П’ю) і тяжким (клас С за Чайлдом — П’ю) порушенням функції печінки у порівнянні з пацієнтами з нормальною печінковою функцією.

У пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції печінки середні значення AUC дасабувіру були відповідно на 17% вищими, на 16% нижчими та на 325% вищими. Значення AUC метаболіту дасабувіру M1 не змінювались, були на 57% нижчими та на 77% вищими відповідно. Зв’язування дасабувіру і метаболіту M1 з білками плазми у пацієнтів з порушенням функції печінки і у пацієнтів з нормальною печінковою функцією відрізнялось незначно.

Діти.

Фармакокінетика препарату Вірелакір разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір у дітей не досліджувалась.

Лікування хронічного гепатиту C (ХГС) у дорослих, у комбінації з іншими лікарськими засобами. Для отримання детальної інформації щодо генотип-специфічної активності дивись розділи «Особливі заходи безпеки» та «Спосіб застосування та дози».

• Підвищена чутливість до дасабувіру або до будь-якого неактивного компонента препарату.
• Помірне або тяжке порушення функції печінки (класи В та С за Чайлдом — П’ю).
• Сумісне застосування з препаратами, що містять етинілестрадіол, наприклад, такими, що містяться у більшості пероральних контрацептивів або контрацептивних вагінальних кільцях.
• Сумісне застосування з іншими лікарськими засобами, кліренс яких значною мірою залежить від CYP3A і підвищення плазмових рівнів яких асоціюється з розвитком серйозних та небезпечних для життя небажаних явищ. До таких належать: альфузозину гідрохлорид, апалутамід, аміодарон, астемізол, терфенадин, блонансерин, цизаприд, колхіцин (для пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки), дизопірамід, дронедарон, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергометрин, фузидова кислота, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, ломітапід, луразидон, пероральний мідазолам, тріазолам, пімозид, кветіапін, хінідин, ранолазин, сальметерол, силденафіл (для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), тікагрелор.
• Сумісне застосування з препаратами, які є потужними чи помірними індукторами ферментів, призводить до зниження концентрації дасабувіру в плазмі та зменшення його терапевтичного ефекту. Наприклад: карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, ефавіренз, невірапін, етравірин, ензалутамід, мітотан, рифампіцин, препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).
• Сумісне застосування з препаратами, які є потужними інгібіторами CYP2C8 (наприклад, гемфіброзил) і можуть підвищувати концентрацію дасабувіру в плазмі.
• Сумісне застосування з препаратами, які є потужними індукторами CYP2C8, може значно знизити концентрацію дасабувіру в плазмі.

Препарат Вірелакір використовується разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Для отримання інформації стосовно протипоказань до застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір дивіться інструкцію для медичного застосування препарату.

Якщо препарат Вірелакір призначають разом з рибавірином, то слід також враховувати протипоказання до застосування рибавірину. Для отримання детальної інформації зверніться до інструкції для медичного застосування.

Препарат Вірелакір не рекомендується до застосування як монотерапію. Цей препарат потрібно застосовувати у комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування вірусного гепатиту С.

Ризик декомпенсації функції печінки / печінкової недостатності у пацієнтів з цирозом.

Післяреєстраційні дані про застосування препарату Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з рибавірином або без нього містять повідомлення про випадки декомпенсації печінкової недостатності, включаючи необхідність трансплантації печінки або летальний наслідок. У більшості пацієнтів з такими важкими наслідками були докази наявності занедбаного або декомпенсованого цирозу ще до початку лікування. Хоча причинний зв'язок важко встановити через пізню стадію захворювання, потенційний ризик не може бути виключений.

Препарат Вірелакір протипоказаний пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції печінки (класи В та С за Чайлдом — П’ю) (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з цирозом печінки:

• Необхідний контроль клінічної симптоматику через можливою появою ознак декомпенсації функції печінки (таких як асцит, печінкова енцефалопатія, кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу);
• біохімічні показники функції печінки, включаючи прямий білірубін, потрібно оцінювати до початку лікування, протягом перших 4 тижнів лікування та надалі за клінічними показаннями;
• слід припинити лікування в разі появи чітких ознак декомпенсації функції печінки.

Підвищений ризик підйому рівня АЛТ.

В ході клінічних досліджень застосування дасабувіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з рибавірином або без нього менш ніж у 1% пацієнтів (35 з 3039) після початку лікування спостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Підвищені рівні АЛТ були як правило асимптоматичними, виникали протягом перших 4 тижнів лікування, не супроводжувались підйомом рівнів білірубіну та знижувались протягом 2 тижнів після появи на фоні продовження прийому Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з рибавірином або без нього. Такі підйоми рівнів АЛТ спостерігались достовірно частіше у пацієнтів, які використовували препарати, що містять етинілестрадіол, наприклад, комбіновані пероральні контрацептиви, контрацептивні пластирі або контрацептивні вагінальні кільця (6 з 25). На відміну від цього, серед жінок, які використовували інші типи естрогенів, такі як естрадіол і кон’юговані естрогени, що застосовуються в замісній гормональній терапії, частота випадків підвищення АЛТ була подібною до такої у пацієнтів, що не приймали жодних естрогенів (1%).

Пацієнтів, які використовували препарати, що містять етинілестрадіол (комбіновані пероральні контрацептиви або контрацептивні вагінальні кільця) потрібно бути перевести на альтернативний метод контрацепції (наприклад прогестин або негормональні методи) до початку терапії Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Хоча підвищення рівнів АЛТ, пов’язане із застосуванням Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, були безсимптомними, пацієнтам потрібно повідомити про необхідність негайно звернутися за консультацією лікаря у разі появи ранніх ознак запалення печінки, таких як втома, слабкість, відсутність апетиту, нудота і блювання, а також більш пізніх ознак, таких як жовтяниця або знебарвлення калу. Постійний моніторинг ферментів печінки не є необхідним для пацієнтів, які не мають цирозу. Рання відміна прийому препарату може призвести до резистентності до препарату, але невідомо, як це може вплинути на подальшу терапію.

Вагітність та супутнє застосування з рибавірином.

Особливої обережності слід дотримуватися, щоб уникнути вагітності у пацієнток і жінок-партнерів пацієнтів чоловічої статі, які застосовують Вірелакір у комбінації з рибавірином.

Для отримання детальної інформації слід ознайомитися з Інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Генотип-специфічна активність.

Щодо рекомендованих режимів для різних генотипів ВГС див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Ефективність дасабувіру не встановлено для пацієнтів з іншими генотипами ВГС, окрім генотипу 1. Вірелакір не потрібно застосовувати для лікування інших генотипів, окрім 1.

Сумісне застосування з іншими противірусними препаратами прямої дії проти ВГС.

Безпеку та ефективність Вірелакіру досліджено при застосуванні в комбінації з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та/або рибавірином. Застосування з іншими противірусними засобами не досліджувалося, тому не може бути рекомендовано.

Повторне лікування.

Ефективність лікування дасабувіром для пацієнтів, що раніше отримували дасабувір або інші препарати, що можуть викликати перехресну резистентність, не встановлено.

Застосування з такролімусом, сиролімусом та еверолімусом.

Одночасне призначення Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з такролімусом, сиролімусом або еверолімусом, що використовується системно, підвищує концентрацію імуносупресанта шляхом CYP3A-інгібування ритонавіром. Серйозні та/або такі, що становлять загрозу для життя, небажані реакції спостерігалися при одночасному призначенні Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір та з такролімусом, що застосовувався системно. Такий самий ризик прогнозується при одночасному застосуванні з сиролімусом або еверолімусом.

Потрібно уникати призначення такролімусу або сиролімусу з Вірелакіром та з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, якщо ризик переважає користь. Одночасно застосовувати потрібно обережно (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Еверолімус не можна призначати через відсутність інформації щодо коригування доз.

Концентрацію такролімусу або сиролімусу в крові слід контролювати після початку і протягом усього сумісного використання. За потрібності дозу та/або частоту прийому такролімусу або сиролімусу слід відкоригувати. Потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом щодо будь-яких змін функції нирок або небажаних явищ, пов'язаних з такролімусом або сиролімусом.

Застосування з глюкокортикоїдами, що метаболізуються CYP3A (наприклад флютиказоном).

Потрібно проявляти обережність, застосовуючи препарат Вірелакір разом з флютиказоном чи іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A. Супутнє застосування інгаляційних глюкокортикоїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A, може підвищувати системну експозицію глюкокортикоїдів, а при застосуванні схем, що містили ритонавір, спостерігалися випадки синдрому Кушинга та подальшого пригнічення функції кори надниркових залоз. Супутнє застосування препарату Вірелакір та глюкокортикоїдів, особливо довгострокове, слід розпочинати, тільки якщо потенційна користь лікування переважає ризик системних ефектів кортикостероїдів.

Застосування зі статинами.

Сумісне застосування із симвастатином, ловастатином та аторвастатином протипоказане.

Застосування з розувастатином.

Дасабувір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір збільшує експозицію розувастатину більш ніж у 3 рази. Якщо лікування розувастатином необхідне під час терапії Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, максимальна денна доза розувастатину має бути 5 мг.

Застосування з пітавастатином та флувастатином.

Взаємодія з пітавастатином та флувастатином не досліджувалася. Теоретично сумісне застосування Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір може збільшити експозицію пітавастатину та флувастатину. Тимчасове припинення терапії пітавастатином та флувастатином рекомендоване протягом лікування комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Якщо одночасна терапія статинами є потрібною у період лікування Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, можливій перехід на зменшені дози правастатину/розувастатину.

Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ.

Вірелакір рекомендований до застосування разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, і ритонавір може сприяти відбору мутацій резистентності до інгібіторів протеази у коінфікованих ВГС/ВІЛ пацієнтів, якщо вони не отримують антиретровірусну терапію. Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВІЛ, які не отримують супресивної антиретровірусної терапії, не мають лікуватися Вірелакіром.

У разі наявності коінфекції ВГС/ВІЛ слід ретельно враховувати взаємодії між препаратами.

Атазанавір можна застосовувати у комбінації з Вірелакіром та омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром в один і той самий час. Атазанавір потрібно застосовувати без ритонавіру, оскільки 100 мг ритонавіру один раз на день входить до складу фіксованої комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Комбінація може підвищити ризик гіпербілірубінемії (в тому числі очної жовтяниці), особливо коли рибавірин входить до режиму лікування хронічного ВГС.

Дарунавір у дозі 800 мг 1 раз на день можна приймати в один і той самий час, що і Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, у разі відсутності резистентності до інгібіторів протеази (знижена експозиція дарунавіру). Дарунавір потрібно застосовувати без ритонавіру, оскільки 100 мг ритонавіру один раз на добу входить до складу фіксованої комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Щодо застосування інших інгібіторів протеази ВІЛ, окрім атазанавіру та дарунавіру, див. інструкцію для медичного застосування комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Експозиція ралтегравіру істотно збільшується (в 2 рази). Комбіноване застосування протягом 12 — 24 тижнів обмеженій вибірці пацієнтів не викликало ніяких реакцій.

Експозиція рилпівірину істотно збільшується (в 3 рази) при одночасному застосуванні з Вірелакіром та омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з потенційним збільшенням інтервалу QT. Додавання до схеми лікування інгібіторів протеази ВІЛ (атазанавіру, дарунавіру) може ще більше підвищити експозицію рилпівірину, тому не рекомендоване. Рилпівірин потрібно застосовувати обережно та повторно контролювати ЕКГ.

Інші ННІЗТ, окрім рилпівірину (наприклад ефавіренз, етравірин і невірапін), протипоказані.

Реактивація вірусу гепатиту B.

Випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), інколи летальні, було зареєстровано під час або після лікування противірусними засобами прямої дії. Скринінг щодо наявності ВГВ слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти з коінфекцією ВГС/ВГВ мають ризик реактивації ВГВ, і тому вони потребують спостереження та ведення відповідно до чинних клінічних рекомендацій.

Депресія або психічні захворювання.

Повідомлялося про випадки депресії та більш рідкі суїцидальні настрої та спроби самогубства на фоні застосування омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з Вірелакіром або без нього, в більшості випадків в схемі лікування був присутній рибавірин. Хоча деякі пацієнти мали в анамнезі депресію, психічне захворювання та/або зловживання алкоголем чи наркотичними речовинами, причинний зв’язок із застосуванням омбітасвіру/паритапревіру/

ритонавіру з Вірелакіром або без нього виключати не можна. Обережність слід проявляти щодо пацієнтів, які мають в анамнезі депресію або психічне захворювання. Пацієнтам або їх опікунам слід повідомляти лікаря про будь-які зміни в поведінці або настрої та про будь-яке суїцидальне мислення.

Застосування хворим на цукровий діабет.

У пацієнтів з цукровим діабетом може спостерігатися поліпшення контролю глюкози, що може звести до симптоматичної гіпоглікемії, після початку лікування противірусними засобами прямої дії. Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які почали лікування противірусними засобами прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а протидіабетичні препарати за потреби змінювати. Лікар має бути проінформований про початок лікування противірусними засобами прямої дії.

Діти.

Ефективність та безпеку застосування препарату Вірелакір дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Лактоза.

Вірелакір містить лактозу. Пацієнтам зі спадковим порушенням толерантності до галактози, дефіцитом лактази або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат.

Дасабувір слід завжди застосовувати разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/

ритонавір. У разі супутнього застосування вони мають взаємний вплив. Отже, профіль взаємодії цих компонентів слід розглядати в комбінації.

Фармакодинамічна взаємодія.

Супутнє застосування з індукторами ферментів може збільшувати ризик появи небажаних явищ та підвищення АЛТ.

Супутнє застосування з етинілестрадіолом може збільшувати ризик підвищення АЛТ. Приклади індукторів ферментів, супутнє призначення яких протипоказане, наведені в розділі «Протипоказання».

Фармакокінетична взаємодія. Потенційній вплив препарату Вірелакір на фармакокінетику інших лікарських засобів.

У дослідженнях взаємодії препаратів in vivo оцінювали сукупний ефект комбінованої терапії, що включала ритонавір. У наступному розділі описано деякі транспортні молекули та метаболічні ферменти, на які впливає дасабувір в поєднанні з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Нижче наведено рекомендації щодо потенційних взаємодій з іншими лікарськими засобами та корекції доз препарату Вірелакір у разі супутнього застосування з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Препарати, що метаболізується CYP3A4.

За детальною інформацією зверніться до інструкції для медичного застосування препарату омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Препарати, що транспортуються за допомогою ОАТР.

За детальною інформацією щодо субстратів OATP1B1, OATP1B3 та OATP2B1 зверніться до інструкції для медичного застосування препарату омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Препарати, що транспортуються за допомогою BCRP.

Дасабувір є інгібітором BCRP in vivo. Супутнє застосування дасабувіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір разом з лікарськими засобами, які є субстратами BCRP, може підвищувати плазмові концентрації цих субстратів транспортера, що потенційно потребує коригування дози/клінічного моніторингу. До таких лікарських засобів належать сульфасалазин, іматиніб і деякі статини. Нижче наведено окремі рекомендації щодо розувастатину, який вивчався у дослідженнях взаємодії між лікарських засобів.

Препарати, що транспортуються за допомогою P-gp в кишечнику.

Хоча дасабувір є інгібітором P-gp in vitro, не було відзначено суттєвої зміни в експозиції субстрату P-gp дигоксину у разі його застосування одночасно з лікарським засобом Вірелакір та комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Не можна виключити, що системна експозиція дабігатрану етексилату підвищується через інгібування дасабувіром P-gp у кишечнику.

Препарати, що метаболізується шляхом глюкуронідації.

Дасабувір є інгібітором UGT1A1 in vivo. Супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, які метаболізуються головним чином за допомогою UGT1A1, призводить до підвищення плазмових концентрацій таких лікарських засобів. Для лікарських засобів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, левотироксин) рекомендовано рутинний клінічний моніторинг. Див. нижче для отримання конкретних рекомендацій щодо ралтегравіру та бупренорфіну, які оцінювались у дослідженнях взаємодії. Було також виявлено, що дасабувір інгібує UGT1A4, 1A6 та кишковий UGT2B7 in vitro у концентраціях, що відповідні таким in vivo.

Препарати, що метаболізується за допомогою CYP2C19.

Супутнє застосування дасабувіру разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір може знизити експозицію лікарських засобів, що метаболізуються CYP2C19 (наприклад, лансопразол, езомепразол, S-мефенітоїн), що може потребувати коригування дози та клінічного моніторингу. Субстрати CYP2C19, які були оцінені у дослідженнях взаємодії, включають омепразол і есциталопрам.

Препарати, що метаболізується за допомогою CYP2C9.

Дасабувір, що застосовувався разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, не впливав на експозицію субстрату CYP2C9 варфарину. Очікується, що інші субстрати CYP2C9, такі як НПЗП (наприклад ібупрофен), протидіабетичні засоби (наприклад глімепірид, гліпізид), не потребують коригування дози.

Препарати, що метаболізується за допомогою CYP2D6 або CYP1A2.

Дасабувір, що застосовувався разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, не впливав на експозицію субстрату CYP2D6/CYP1A2 дулоксетину. Експозиція циклобензаприну, субстрату CYP1A2, зменшується. Клінічний моніторинг та коригування дози може бути потрібно для субстратів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, циклобензаприн, теофілін і кофеїн). Очікується, що для субстратів CYP2D6 (наприклад, дезипрамін, метопролол і декстрометорфан) не потрібне коригування дози.

Препарати, що екскретуються за допомогою транспортних білків.

Дасабувір не інгібує транспортер органічних аніонів (OAT1) in vivo, що підтверджується відсутністю взаємодії з тенофовіром (субстратом OAT1). Дослідження in vitro демонструють, що дасабувір у клінічно значущих концентраціях не є інгібітором транспортерів органічних катіонів (OCT2), транспортерів органічних аніонів (OAT3) або білків екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE1 та MATE2K). Таким чином, очікується, що дасабувір не впливає на препарати, які екскретуються головним чином нирками за допомогою цих транспортерів.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дасабувіру. Препарати, що інгібують CYP2C8.

Супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, що інгібують CYP2C8 (наприклад терифлуномідом, деферасироксом), може підвищувати плазмову концентрацію дасабувіру. Потужні інгібітори CYP2C8 протипоказані до застосування з дасабувіром (див. розділ «Протипоказання».

Препарати — індуктори ферментів.

Вважається, що супутнє застосування дасабувіру з лікарськими засобами, які є помірними чи потужними індукторами ферментів, призводить до зниження плазмової концентрації дасабувіру та зменшення їхнього терапевтичного ефекту. Протипоказані індуктори ферментів представлено в розділі «Протипоказання».

Дасабувір є субстратом P-gp та BCRP, а його основний метаболіт M1 є субстратом OCT1 in vitro. Вважається, що інгібування P-gp та BCRP не призводить до клінічно значущого підвищення експозиції дасабувіру.

Метаболіт дасабувіру M1 визначався кількісно в усіх дослідженнях взаємодії препаратів. Зміни експозиції метаболіту як правило збігаються з тими, що спостерігалися для дасабувіру, окрім досліджень інгібітору CYP2C8 гемфіброзилу, в яких експозиція метаболіту знижувалась на ≤95%, та індуктора CYP3A карбамазепіну, в яких експозиція метаболіту знижувалась тільки на ≤39%.

Пацієнти, які отримують антагоністи вітаміну К.

Оскільки функція печінки може змінюватися у період лікування препаратом Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, рекомендовано ретельний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Дослідження взаємодії лікарських засобів.

Рекомендації щодо супутнього застосування препарату Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавіром для ряду лікарських засобів наведено нижче.

Якщо на фоні прийому препарату Вірелакір з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір пацієнт вже приймає або починає приймати інший препарат (засоби), для якого очікується потенційна взаємодія препаратів, слід розглянути можливість коригування дози супутнього препарату (засобів) або відповідного клінічного моніторингу.

Якщо коригування дози супутнього препарату (засобів) обумовлене лікуванням Вірелакіром з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір, слід провести повторне коригування дози після завершення прийому Вірелакіру з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Нижче наведено дані про вплив на концентрацію дасабувіру комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір та супутніх лікарських засобів. Стрілки вказують на направлення змін показників експозиції (C_max та AUC) лікарських засобів (↑ — збільшуються більше ніж на 20%; ↓ — зменшуються більш ніж на 20%; ↔ — не змінюються або змінюються менш ніж на 20%).

Цей перелік не є вичерпним. Препарат Вірелакір використовується разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Для отримання інформації про взаємодії з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір зверніться до інструкції для медичного застосування препарату Вільвіо.

Взаємодії між комбінацією лікарських засобів Вірелакір та омбітасвір/паритапревір/ритонавір та іншими лікарськими засобами:

Антагоніст альфа 1-адренорецепторів.

Альфузозин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ альфузозину. Сумісне застосування протипоказане.

Аміносаліцилати.

Сульфасалазин (інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ сульфасалазину. Сульфасалазин застосовувати обережно.

Блокатори рецепторів ангіотензину.

Валзартан, лозартан, кандезартан (інгібування OATP1B та/або CYP3A4 паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ валзартан, ↑ лозартан, ↑ кандезартан. Рекомендований клінічний моніторинг і зниження дози блокаторів рецепторів ангіотензину.

Протиаритмічні засоби.

Аміодарон, дизопірамід, дронедарон, хінідин, ранолазин (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ аміодарон, ↑ дизопірамід, ↑ дронедарон, ↑ хінідин, ↑ ранолазин. Сумісне застосування протипоказане.

Бепридил, лідокаїн (системно), пропафенон. Очікується: ↑ бепридил, ↑ лідокаїн, ↑ пропафенон. Рекомендовано знизити дозу протиаритмічних засобів та контролювати їх терапевтичну концентрацію в крові.

Дигоксин 0,5 мг разова доза (інгібування P-gp паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Очікується: ↔ дигоксин, C_max 1,15 (1,04–1,27), AUC 1,16 (1,09–1,23), C_trough 1,01 (0,97—1,05); ↔ омбітасвір, C_max 1,03 (0,97–1,10), AUC 1,00 (0,98–1,03), C_trough 0,99 (0,96—1,02); ↔ паритапревір, C_max 0,92 (0,80–1,06), AUC 0,94 (0,81–1,08), C_trough 0,92 (0,82—1,02); ↔ дасабувір, C_max 0,99 (0,92–1,07), AUC 0,97 (0,91–1,02), C_trough 0,99 (0,92—1,07). Корекція дози не потрібна, рекомендований належний моніторинг рівнів дигоксину в сироватці крові.

Антибіотики (системне застосування).

Кларитроміцин, телітроміцин (інгібування CYP3A4/P-gp кларитроміцином та ритонавіром.

Не досліджувалося. Очікується: ↑ кларитроміцин, ↑ телітроміцин, ↑ паритапревір, ↑ дасабувір. Сумісне застосування протипоказане.

Еритроміцин (інгібування CYP3A4/P-gp еритроміцином, паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ еритроміцин, ↑ паритапревір, ↑ дасабувір.

Сумісне застосування з еритроміцином може призвести до підвищення концентрацій еритроміцину та паритапревіру. Застосовувати обережно.

Фузидова кислота (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ фузидова кислота. Сумісне застосування протипоказане.

Сульфаметоксазол, триметоприм 800/160 мг два рази на добу (збільшення концентрації дасабувіру, можливо, через CYP2C8 інгібування триметопримом). ↑ сульфаметоксазол, C_max 1,21 (1,15–1,28), AUC 1,17 (1,14–1,20), C_trough 1,15 (1,10—1,20); ↑ триметоприм, C_max 1,17 (1,12–1,22), AUC 1,22 (1,18–1,26), C_trough 1,25 (1,19—1,31); ↔ омбітасвір, C_max 0,88 (0,83—0,94), AUC 0,85 (0,80—0,90); ↓ паритапревір, C_max 0,78 (0,61—1,01), AUC 0,87 (0,72—1,06); ↑ дасабувір, C_max 1,15 (1,02—1,31), AUC 1,33 (1,23—1,44). Коригування дози Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не потрібне.

Протипухлинні засоби.

Енкорафеніб, ібрутиніб, фостаматиніб, івосіденіб (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ енкорафеніб, ↑ ібрутиніб, ↑ фостаматиніб, ↑ івосіденіб. Сумісне застосування може підвищити ризик виникнення побічних реакцій.

Апалутамід, ензалутамід, мітотан (індукування CYP3A4 апалутамідом, ензалутамідом або мітотаном). Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвір, ↓ паритапревір, ↓ дасабувір. Сумісне застосування протипоказане.

Іматиніб (інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ іматиніб. Рекомендований клінічний моніторинг і зниження дози іматинібу.

Антикоагулянти.

Варфарин (5 мг разова доза та інші антагоністи вітаміну К). ↔ R-варфарин, C_max 1,05 (0,95–1,17), AUC 0,88 (0,81–0,95), C_trough 0,94 (0,84—1,05); ↔ S-варфарин, C_max 0,96 (0,85–1,08), AUC 0,88 (0,81–0,96), C_trough 0,95 (0,88—1,02); ↔ омбітасвір, C_max 0,94 (0,89–1,00), AUC 0,96 (0,93–1,00), C_trough 0,98 (0,95—1,02); ↔ паритапревір C_max 0,98 (0,82–1,18), AUC 1,07 (0,89–1,27), C_trough 0,96 (0,85—1,09); ↔ дасабувір, C_max 0,97 (0,89–1,06), AUC 0,98 (0,91–1,06), C_trough 1,03 (0,94—1,13). Ніяких змін у фармакокінетиці варфарину не очікується. Рекомендований належний моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) для всіх антагоністів вітаміну К через зміни функцій печінки протягом лікування Вірелакіром з омбітасвір/паритапревір/ритонавіром.

Дабігатрану етексилат (інгібування кишкового P-gp паритапревіром та ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ дабігатрану етексилат. Комбінація Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром може підвищувати плазмову концентрацію дабігатрану етексилату. Застосовувати обережно.

Флуїндіон. ↓ флуїндіон. Рекомендований моніторинг міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Протисудомні засоби.

Карбамазепін 200 мг 1 раз на день з подальшим застосуванням 200 мг два рази на день (індукування CYP3A4 карбамазепіном). ↔ карбамазепін, C_max 1,10 (1,07–1,14), AUC 1,17 (1,13–1,22), C_trough 1,35 (1,27—1,45); ↓ карбамазепін 10,11 — епоксид, C_max 0,84 (0,82–0,87), AUC 0,75 (0,73–0,77), C_trough 0,57 (0,54—0,61); ↓ омбітасвір C_max 0,69 (0,61—0,78), AUC 0,69 (0,64—0,74); ↓ паритапревір C_max 0,34 (0,25—0,48), AUC 0,30 (0,23—0,38); ↓ дасабувір C_max 0,45 (0,41—0,50), AUC 0,30 (0,28—0,33). Сумісне застосування протипоказане

Фенобарбітал (індукування CYP3A4 фенобарбіталом). Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвір, ↓ паритапревір, ↓ дасабувір. Сумісне застосування протипоказане.

Фенітоїн (індукування CYP3A4 фенітоїном). Не досліджувалося. Очікується: ↓ омбітасвір, ↓ паритапревір, ↓ дасабувір. Сумісне застосування протипоказане.

S-мефенітоїн (індукування CYP2C19 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↓ S-мефенітоїн. Для S-мефенітоїну можуть бути потрібні клінічний моніторинг і корекція дози.

Антидепресанти.

Есциталопрам (10 мг разова доза). ↔ есциталопрам, C_max 1,00 (0,96—1,05), AUC 0,87 (0,80—0,95); ↑ S-десметилциталопрам, C_max 1,15 (1,10—1,21), AUC 1,36 (1,03—1,80); ↔ омбітасвір, C_max 1,09 (1,01–1,18), AUC 1,02 (1,00–1,05), C_trough 0,97 (0,92—1,02); ↔ паритапревір, C_max 1,12 (0,88–1,43), AUC 0,98 (0,85–1,14), C_trough 0,71 (0,56—0,89); ↔ дасабувір, C_max 1,10 (0,95–1,27), AUC 1,01 (0,93–1,10), C_trough 0,89 (0,79—1,00). Для есциталопраму корекція дози не потрібна.

Дулоксетин (60 мг разова доза). ↓ дулоксетин, C_max 0,79 (0,67—0,94), AUC 0,75 (0,67—0,83); ↔ омбітасвір, C_max 0,98 (0,88–1,08), AUC 1,00 (0,95–1,06), C_trough 1,01 (0,96—1,06); ↓ паритапревір, C_max 0,79 (0,53–1,16), AUC 0,83 (0,62–1,10), C_trough 0,77 (0,65—0,91); ↔ дасабувір, C_max 0,94 (0,81–1,09), AUC 0,92 (0,81–1,04), C_trough 0,88 (0,76—1,01). Корекція дози дулоксетину та Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не потрібна.

Тразодон (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ тразодон. Тразодон потрібно застосовувати обережно, розглянути можливість зменшення дози.

Антидіуретичний гормон.

Коніваптан (інгібування CYP3A4/P-gp коніваптаном та паритапревіром/омбітасвіром/

ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ коніваптан, ↑ паритапревір, ↑ дасабувір. Сумісне застосування протипоказане.

Протигрибкові засоби.

Кетоконазол 400 мг один раз на день (інгібування CYP3A4/P-gp кетоконазолом та паритапревір/омбітасвіром/ритонавіром). ↑ кетоконазол, C_max 1,15 (1,09—1,21), AUC 2,17 (2,05—2,29); ↔ омбітасвір, C_max 0,98 (0,90—1,06), AUC 1,17 (1,11—1,24); ↑ паритапревір, C_max 1,37 (1,11—1,69), AUC 1,98 (1,63—2,42); ↑ дасабувір, C_max 1,16 (1,03—1,32), AUC 1,42 (1,26—1,59). Сумісне застосування протипоказане.

Ітраконазол, позаконазол (інгібування CYP3A4 та/або P-gp ітраконазолом, позаконазолом та паритапревір/ритонавіром/омбітасвіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ітраконазол, ↑ позаконазол, ↑ паритапревір, ↑ дасабувір. Сумісне застосування протипоказане

Вориконазол (індукування CYP2C19 та інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: у пацієнтів зі швидким CYP2C19-метаболізмом: ↓ вориконазол, ↑ паритапревір, ↑ дасабувір; у пацієнтів з повільним CYP2C19-метаболізмом: ↑ вориконазол, ↑ дасабувір, ↑ паритапревір. Сумісне застосування протипоказане.

Протиподагричні засоби.

Колхіцин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ колхіцин. Пацієнтам з нормальною функцією нирок та печінки рекомендоване зниження дози колхіцину або перерва у прийомі колхіцину. Пацієнтам з порушенням функції нирок чи печінки сумісне застосування колхіцину з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром протипоказане.

Антигістамінні засоби.

Астемізол, терфенадин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ астемізол/терфенадин. Сумісне застосування протипоказане.

Фексофенадин (інгібування OATP1B1 паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ фексофенадин. Застосовувати обережно.

Антигіперліпідемічні засоби.

Гемфіброзил 600 мг два рази на добу (підвищення рівня дасабувіру, вірогідно, через інгібування CYP2C8; підвищення рівня паритапревіру, вірогідно, через інгібування OATP1B1 гемфіброзилом). ↑ паритапревір, C_max 1,21 (0,94—1,57), AUC 1,38 (1,18—1,61); ↑ дасабувір, C_max 2,01 (1,71—2,38), AUC 11,25 (9,05—13,99). Сумісне застосування протипоказане.

Ломітапід (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ломітапід. Сумісне застосування протипоказане.

Антимікобактеріальні засоби.

Рифампіцин (індукування CYP3A4 рифампіцином). Не досліджувалося. Очікується: ↓ паритапревір, ↓ омбітасвір, ↓ дасабувір. Сумісне застосування протипоказане.

Нейролептики.

Луразидон, пімозид, кветіапін (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ пімозид, ↑ кветіапін, ↑ луразидон. Сумісне застосування протипоказане.

Антиагреганти.

Тикагрелор (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ тикагрелор. Сумісне застосування протипоказане.

Антигіперглікемічні засоби групи пероральних бігуанідів.

Метформін 500 мг разова доза. ↓ метформін, C_max 0,77 (0,71—0,83), AUC 0,90 (0,84—0,97); ↔ омбітасвір, C_max 0,92 (0,87–0,98), AUC 1,01 (0,97–1,05), C_trough 1,01 (0,98—1,04); ↓ паритапревір, C_max 0,63 (0,44–0,91), AUC 0,80 (0,61–1,03), C_trough 1,22 (1,13—1,31); ↔ дасабувір, C_max 0,83 (0,74–0,93), AUC 0,86 (0,78–0,94), C_trough 0,95 (0,84—1,07). Корекція дози не потрібна.

Блокатори кальцієвих каналів.

Амлодипін 5 мг разова доза (інгібування CYP3A ритонавіром). Очікується: ↑ амлодипін, C_max 1,26 (1,11—1,44), AUC 2,57 (2,31—2,86); ↔ омбітасвір, C_max 1,00 (0,95–1,06), AUC 1,00 (0,97–1,04), C_trough 1,00 (0,97—1,04); ↓ паритапревір, C_max 0,77 (0,64–0,94), AUC 0,78 (0,68–0,88), C_trough 0,88 (0,80—0,95); ↔ дасабувір, C_max 1,05 (0,97–1,14), AUC 1,01 (0,96–1,06), C_trough 0,95 (0,89—1,01). Рекомендовано зменшити дозу амлодипіну на 50% та спостерігати за клінічним станом хворого.

Дилтіазем, верапаміл (інгібування CYP3A4/P-gp). Не досліджувалося. Очікується: ↑ дилтіазем, верапаміл, ↑ паритапревір, ↑/↔ дасабувір. Застосовувати обережно через можливість підвищення експозиції паритапревіру.

Ніфедипін (інгібування CYP3A4 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ніфедипін Зниження дози та клінічний моніторинг блокаторів кальцієвих каналів рекомендовано.

Контрацептиви.

Етинілестрадіол/норгестимат 0,035/0,25 мг один раз на добу (інгібування УГТ паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↔ етинілестрадіол, C_max 1,16 (0,90–1,50), AUC 1,06 (0,96–1,17), C_trough 1,12 (0,94—1,33); метаболіти норгестимату: ↑ норгестрел, C_max 2,26 (1,91–2,67), AUC 2,54 (2,09–3,09), C_trough 2,93 (2,39—3,57); ↑ норелгестромін, C_max 2,01 (1,77–2,29), AUC 2,60 (2,30–2,95), C_trough 3,11 (2,51—3,85), ↔ омбітасвір, C_max 1,05 (0,81–1,35), AUC 0,97 (0,81–1,15), C_trough 1,00 (0,88— 1,12); ↓ паритапревір, C_max 0,70 (0,40–1,21), AUC 0,66 (0,42–1,04), C_trough 0,87 (0,67—1,14); ↓ дасабувір, C_max 0,51 (0,22–1,18), AUC 0,48 (0,23–1,02), C_trough 0,53 (0,30— 0,95). Застосування пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол протипоказане.

Норетиндрон (пігулка, що містить лише прогестин) 0,35 мг один раз на день. ↔ норетиндрон, C_max 0,83 (0,69–1,01), AUC 0,91 (0,76–1,09), C_trough 0,85 (0,64—1,13); ↔ омбітасвір, C_max 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,99 (0,94–1,04), C_trough 0,97 (0,90—1,03); ↑ паритапревір, C_max 1,24 (0,95–1,62), AUC 1,23 (0,96–1,57), C_trough 1,43 (1,13—1,80); ↔ дасабувір, C_max 1,01 (0,90–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), C_trough 0,95 (0,80—1,13). Корекція дози не потрібна.

Діуретики.

Фуросемід 20 мг разова доза (інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↑ фуросемід, C_max 1,42 (1,17—1,72), AUC 1,08 (1,00—1,17); ↔ омбітасвір, C_max 1,14 (1,03–1,26), AUC 1,07 (1,01–1,12), C_trough 1,12 (1,08—1,16); ↔ паритапревір, C_max 0,93 (0,63–1,36), AUC 0,92 (0,70–1,21), C_trough 1,26 (1,16—1,38); ↔ дасабувір, C_max 1,12 (0,96–1,31), AUC 1,09 (0,96–1,23), C_trough 1,06 (0,98—1,14). Слід спостерігати за клінічним станом хворого; може бути потрібне зниження дози фуросеміду до 50%. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Антагоністи рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ).

Елаголікс. Очікується: ↑ елаголікс. Не рекомендовано сумісне застосування омбітасвір/паритапревір/ритонавіру з/без дасабувіру з елаголіксом 200 мг два рази на добу протягом більше 1 місяця. Сумісне застосування омбітасвір/паритапревір/ритонавіру з/без дасабувіру з елаголіксом 150 мг один раз на добу має бути обмежене 6 місяцями.

Алкалоїди ріжків.

Ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергометрин (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ похідні алкалоїдів ріжків. Сумісне застосування протипоказане.

Глюкокортикоїди (інгаляційні).

Флютиказон (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ флютиказон. Сумісне застосування може підвищувати системну експозицію флютиказону. Сумісне застосування з флютиказоном, особливо довгострокове, слід розпочинати, тільки якщо потенційна користь лікування переважує ризик системних ефектів кортикостероїдів.

Стимулятори перистальтики (пропульсанти).

Цизаприд (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ цизаприд. Сумісне застосування протипоказане.

Противірусні засоби проти вірусу гепатиту С.

Софосбувір 400 мг один раз на добу (інгібування BCRP та P-gp паритапревіром, ритонавіром та дасабувіром). ↑ софосбувір, C_max 1,61 (1,38–1,88), AUC 2,12 (1,91–2,37); ↑ GS-331007, C_max 1,02 (0,90—1,16), AUC 1,27 (1,14—1,42); ↔ омбітасвір, C_max 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,93 (0,87–0,99), C_trough 0,92 (0,88—0,96); ↔ паритапревір, C_max 0,81 (0,65–1,01), AUC 0,85 (0,71–1,01), C_trough 0,82 (0,67—1,01); ↔ дасабувір, C_max 1,09 (0,98–1,22), AUC 1,02 (0,95–1,10), C_trough 0,85 (0,76—0,95). Корекція дози не потрібна.

Рослинні препарати.

Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) (індукування CYP3A4 звіробоєм продірявленим). Не досліджувалося. Очікується: ↓ дасабувір, ↓ омбітасвір, ↓ паритапревір. Сумісне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: інгібітори протеази.

Загальні коментарі з лікування хворих з коінфекцією ВІЛ, включаючи обговорення різних схем антиретровірусної терапії, які можуть бути використані, будь ласка, викладене в розділі «Особливі заходи безпеки. Лікування пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ» та в інструкції для медичного застосування препарату омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Атазанавір 300 мг один раз на добу одночасно з Вірелакіром (збільшення рівня паритапревіру через інгібування OATP1B1/B3 та CYP3A атазанавіром). ↔ атазанавір, C_max 0,91 (0,84–0,99), AUC 1,01 (0,93–1,10), C_trough 0,90 (0,81—1,01); ↓ омбітасвір, C_max 0,77 (0,70–0,85), AUC 0,83 (0,74–0,94), C_trough 0,89 (0,78—1,02); ↑ паритапревір, C_max 1,46 (1,06–1,99), AUC 1,94 (1,34–2,81), C_trough 3,26 (2,06—5,16); ↔ дасабувір, C_max 0,83 (0,71–0,96), AUC 0,82 (0,71–0,94), C_trough 0,79 (0,66–0,94).

Атазанавір/ритонавір 300/100 мг один раз на добу (збільшення рівня паритапревіру через інгібування OATP1B1/B3 та CYP3A атазанавіром і CYP3A додатковою дозою ритонавіру). ↔ атазанавір, C_max 1,02 (0,92–1,13), AUC 1,19 (1,11–1,28), C_trough 1,68 (1,44—1,95); ↔ омбітасвір, C_max 0,83 (0,72–0,96), AUC 0,90 (0,78–1,02), C_trough 1,00 (0,89—1,13); ↑ паритапревір, C_max 2,19 (1,61–2,98), AUC 3,16 (2,40–4,17), C_trough 11,95 (8,94—15,98); ↔ дасабувір, C_max 0,81 (0,73–0,91), AUC 0,81 (0,71–0,92), C_trough 0,80 (0,65—0,98). Рекомендована доза атазанавіру становить 300 мг, без ритонавіру, разом із комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Атазанавір слід приймати в той самий час, що і комбінацію Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Доза ритонавіру в складі препарату Вірелакір забезпечує покращення фармакокінетики атазанавіру. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна. Поєднання атазанавіру і комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром підвищує рівні білірубіну, особливо коли в схему лікування гепатиту С включено рибавірин. Дарунавір 800 мг один раз на добу (механізм взаємодії невідомий). ↓ дарунавір, C_max 0,92 (0,87–0,98), AUC 0,76 (0,71–0,82), C_trough 0,52 (0,47—0,58); ↔ омбітасвір, C_max 0,86 (0,77–0,95), AUC 0,86 (0,79–0,94), C_trough 0,87 (0,82—0,92); ↑ паритапревір, C_max 1,54 (1,14–2,09), AUC 1,29 (1,04–1,61), C_trough 1,30 (1,09—1,54); ↔ дасабувір, C_max 1,10 (0,88–1,37), AUC 0,94 (0,78–1,14), C_trough 0,90 (0,76–1,06).

Дарунавір/ритонавір 600/100 мг два рази на добу (механізм взаємодії невідомий). ↔ дарунавір, C_max 0,87 (0,79–0,96), AUC 0,80 (0,74–0,86), C_trough 0,57 (0,48—0,67); ↓ омбітасвір, C_max 0,76 (0,65–0,88), AUC 0,73 (0,66–0,80), C_trough 0,73 (0,64—0,83); ↓ паритапревір, C_max 0,70 (0,43–1,12), AUC 0,59 (0,44–0,79), C_trough 0,83 (0,69—1,01); ↓ дасабувір, C_max 0,84 (0,67–1,05), AUC 0,73 (0,62–0,86), C_trough 0,54 (0,49–0,61).

Дарунавір/ритонавір 800/100 мг один раз на добу, (застосовувати ввечері) механізм взаємодії невідомий. ↑ дарунавір, C_max 0,79 (0,70–0,90), AUC 1,34 (1,25–1,43), C_trough 0,54 (0,48—0,62); ↔ омбітасвір, C_max 0,87 (0,82–0,93), AUC 0,87 (0,81–0,93), C_trough 0,87 (0,80—0,95); ↓ паритапревір, C_max 0,70 (0,50–0,99), AUC 0,81 (0,60–1,09), C_trough 1,59 (1,23—2,05); ↓ дасабувір, C_max 0,75 (0,64–0,88), AUC 0,72 (0,64–0,82), C_trough 0,65 (0,58—0,72). Рекомендована доза дарунавіру становить 800 мг один раз на добу, без ритонавіру, разом з комбінацією Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром (доза ритонавіру у складі омбітасвір/

паритапревір/ритонавір забезпечує покращення фармакокінетики дарунавіру). Цю схему можна використовувати за відсутності високої резистентності до ІП (тобто дарунавір — асоційованих мутацій резистентності). Застосування дарунавіру разом з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не рекомендовано пацієнтам з високою резистентністю до ІП. Для комбінації Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром корекція дози не потрібна.

Лопінавір/ритонавір 400/100 мг двічі на добу (збільшення рівня паритапревіру через інгібування CYP3A/ефлюксних транспортерів лопінавіром та збільшеною дозою ритонавіру). ↔ лопінавір, C_max 0,87 (0,76–0,99), AUC 0,94 (0,81–1,10), C_trough 1,15 (0,93—1,42); ↔ омбітасвір, C_max 1,14 (1,01–1,28), AUC 1,17 (1,07–1,28), C_trough 1,24 (1,14—1,34); ↑ паритапревір, C_max 2,04 (1,30–3,20), AUC 2,17 (1,63–2,89), C_trough 2,36 (1,00—5,55); ↔ дасабувір, C_max 0,99 (0,75–1,31), AUC 0,93 (0,75–1,15), C_trough 0,68 (0,57—0,80). Сумісне застосування протипоказано.

Індинавір, саквінавір, типранавір (інгібування CYP3A4 інгібіторами протеази). Не досліджувалося. Очікується: ↑ паритапревір. Сумісне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Рилпівірин 25 мг один раз на добу зранку з їжею (інгібування CYP3A ритонавіром). ↑ рилпівірин, C_max 2,55 (2,08–3,12), AUC 3,25 (2,80–3,77), C_trough 3,62 (3,12—4,21); ↔ омбітасвір, C_max 1,11 (1,02–1,20), AUC 1,09 (1,04–1,14), C_trough 1,05 (1,01—1,08); ↑ паритапревір, C_max 1,30 (0,94–1,81), AUC 1,23 (0,93–1,64), C_trough 0,95 (0,84—1,07); ↔ дасабувір, C_max 1,18 (1,02–1,37), AUC 1,17 (0,99–1,38), C_trough 1,10 (0,89—1,37). Сумісне застосування комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та рилпівірину один раз на добу слід розглядати тільки для пацієнтів без відомого подовження інтервалу QT, та якщо не приймаються інші препарати, що подовжують інтервал QT. Якщо така комбінація використовується, слід регулярно проводити моніторинг ЕКГ. Для комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Ефавіренз/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилу фумарат 600/300/200 мг один раз на добу (можливе індукування CYP3A4 ефавірензом). Супутнє застосування режимів на основі ефавірензу (індуктора ферментів) разом з комбінацією Вірелакіру та омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру призводило до підвищення АЛТ і, відповідно, до передчасного припинення дослідження. Сумісне застосування з ефавірензом протипоказане.

Невірапін, етравірин. Не досліджувалося. Очікується: ↓ дасабувір, ↓ омбітасвір, ↓ паритапревір. Сумісне застосування протипоказане.

Противірусні препарати проти ВІЛ: інгібітори інтегрази.

Долутегравір 50 мг один раз на добу (інгібування UGT1A1 паритапревіром, дасабувіром та омбітасвіром та CYP3A інгібування ритонавіром). ↑ долутегравір, C_max 1,22 (1,15–1,29), AUC 1,38 (1,30–1,47), C_trough 1,36 (1,19—1,55); ↔ омбітасвір, C_max 0,96 (0,89–1,03), AUC 0,95 (0,90–1,00), C_trough 0,92 (0,87—0,98); ↔ паритапревір, C_max 0,89 (0,69–1,14), AUC 0,84 (0,67–1,04), C_trough 0,66 (0,59—0,75); ↔ дасабувір, C_max 1,01 (0,92–1,11), AUC 0,98 (0,92–1,05), C_trough 0,92 (0,85—0,99). Корекція дози не потрібна при застосуванні з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Ралтегравір 400 мг два рази на добу (підвищення рівня ралтегравіру через інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↑ ралтегравір, C_max 2,33 (1,66–3,27), AUC 2,34 (1,70–3,24), C_trough 2,00 (1,17—3,42). Клінічно значимих змін у рівнях дасабувіру, паритапревіру та омбітасвіру не спостерігалося при одночасному застосуванні. Корекція дози ралтегравіру або комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не потрібна.

Противірусні препарати проти ВІЛ: нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Абакавір/ламівудин 600/300 мг один раз на добу. ↔ абакавір C_max 0,87 (0,78—0,98), AUC 0,94 (0,90—0,99); ↔ ламівудин, C_max 0,78 (0,72–0,84), AUC 0,88 (0,82–0,93), C_trough 1,29 (1,05—1,58); ↔ омбітасвір, C_max 0,82 (0,76–0,89), AUC 0,91 (0,87–0,95), C_trough 0,92 (0,88—0,96); ↓ паритапревір, C_max 0,84 (0,69–1,02), AUC 0,82 (0,70–0,97), C_trough 0,73 (0,63–0,85);

↔ дасабувір, C_max 0,94 (0,86–1,03), AUC 0,91 (0,86–0,96), C_trough 0,95 (0,88—1,02). Корекція дози не потрібна для абакавіру або ламівудину при одночасному застосуванні з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Емтрицитабін/тенофовір 200 мг / 300 мг один раз на добу. ↔ емтрицитабін, C_max 1,05 (1,00–1,12), AUC 1,07 (1,00–1,14), C_trough 1,09 (1,01—1,17); ↔ тенофовір, C_max 1,07 (0,93–1,24), AUC 1,13 (1,07–1,20), C_trough 1,24 (1,13—1,36); ↔ омбітасвір, C_max 0,89 (0,81–0,97), AUC 0,99 (0,93–1,05), C_trough 0,97 (0,90—1,04); ↓ паритапревір, C_max 0,68 (0,42–1,11), AUC 0,84 (0,59–1,17), C_trough 1,06 (0,83—1,35); ↔ дасабувір, C_max 0,85 (0,74–0,98), AUC 0,85 (0,75–0,96), C_trough 0,85 (0,73—0,98). Для емтрицитабіну/тенофовіру та комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/

паритапревіром/ритонавіром коригування дози не потрібне.

Противірусні препарати проти ВІЛ: підсилювач фармакокінетики.

Схеми, що містять кобіцистат (інгібування CYP3A4 кобіцистатом). Не досліджувалося. Очікування: ↑ омбітасвір, ↑ паритапревір, ↑ дасабувір. Сумісне застосування протипоказане.

Інгібітори ГМГ-КОА-редуктази.

Розувастатин 5 мг один раз на добу (інгібування OATP1B паритапревіром та інгібування BCRP паритапревіром, ритонавіром або дасабувіром). ↑ розувастатин, C_max 7,13 (5,11–9,96), AUC 2,59 (2,09–3,21), C_trough 0,59 (0,51—0,69); ↔ омбітасвір, C_max 0,92 (0,82–1,04), AUC 0,89 (0,83–0,95), C_trough 0,88 (0,83—0,94); ↑ паритапревір, C_max 1,59 (1,13–2,23), AUC 1,52 (1,23–1,90), C_trough 1,43 (1,22—1,68); ↔ дасабувір, C_max 1,07 (0,92–1,24), AUC 1,08 (0,92–1,26), C_trough 1,15 (1,05—1,25). Максимальна добова доза розувастатину 5 мг. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Правастатин 10 мг один раз на добу (інгібування OATP1B1 паритапревіром). ↑ правастатин, C_max 1,37 (1,11—1,69), AUC 1,82 (1,60—2,08); ↔ омбітасвір, C_max 0,95 (0,89–1,02), AUC 0,89 (0,83–0,95), C_trough 0,94 (0,89—0,99); ↔ дасабувір, C_max 1,00 (0,87–1,14), AUC 0,96 (0,85–1,09), C_trough 1,03 (0,91—1,15); ↔ паритапревір, C_max 0,96 (0,69–1,32), AUC 1,13 (0,92–1,38), C_trough 1,39 (1,21—1,59). Зменшити дозу правастатину на 50%. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Флувастатин (інгібування OATP1B/BCRP паритапревіром), Пітавастатин (інгібування OATP1B паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ флувастатин, ↑ пітавастатин, ↔ дасабувір, ↔ омбітасвір, ↔ паритапревір. Сумісне застосування з флувастатином і пітавастатином не рекомендоване. На період лікування з використанням омбітасвір/паритапревіру/ритонавіру з дасабувіром рекомендоване призупинення прийому пітавастатину/флувастатину. Якщо в період лікування виникає потреба у застосуванні статинів, можливий перехід на знижені дози правастатину або розувастатину. Для комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром коригування дози не потрібне.

Ловастатин, симвастатин, аторвастатин (інгібування CYP3A4/OATP1B). Не досліджувалося. Очікується: ↑ ловастатин, симвастатин, аторвастатин. Сумісне застосування протипоказане.

Імунодепресанти.

Циклоспорин 30 мг разова доза один раз на день (вплив на циклоспорин через інгібування CYP3A4 ритонавіром, підвищення рівня паритапревіру, можливо, через інгібування OATP/BCRP/P-gp циклоспорином). ↑ циклоспорин, C_max 1,01 (0,85–1,20), AUC 5,82 (4,73–7,14), C_trough 15,8 (13,8—18,09); ↔ омбітасвір, C_max 0,99 (0,92–1,07), AUC 1,08 (1,05–1,11), C_trough 1,15 (1,08—1,23); ↑ паритапревір, C_max 1,44 (1,16–1,78), AUC 1,72 (1,49–1,99), C_trough 1,85 (1,58—2,18); ↓ дасабувір, C_max 0,66 (0,58–0,75), AUC 0,70 (0,65–0,76), C_trough 0,76 (0,71—0,82). Починаючи супутнє застосування із Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром, призначайте одну п’яту сукупної добової дози циклоспорину один раз на добу одночасно з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Моніторуйте рівні циклоспорину та коригуйте дозу або частоту прийому у разі потрібності. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Еверолімус 0,75 мг разова доза (вплив на еверолімус через інгібування CYP3A4 ритонавіром). ↑ еверолімус, C_max 4,74 (4,29–5,25), AUC 27,1 (24,5–30,1), C_trough 16,1 (14,5–17,9)⁴ , ↔ орбітасвір, C_max 0,99 (0,95–1,03), AUC 1,02 (0,99–1,05), C_trough 1,02 (0,99—1,06); ↔ паритапревір, C_max 1,22 (1,03–1,43), AUC 1,26 (1,07–1,49), C_trough 1,06 (0,97—1,16); ↔ дасабувір, C_max 1,03 (0,90–1,18), AUC 1,08 (0,98–1,20), C_trough 1,14 (1,05—1,23). Сумісне застосування з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з еверолімусом не рекомендується через значне збільшення експозиції еверолімусу.

Сиролімус 0,5 мг разова доза (вплив на сиролімус через інгібування CYP3A4 ритонавіром). ↑ сиролімус, C_max 6,40 (5,34–7,68), AUC 38,0 (31,5–45,8), C_trough 19,6 (16,7–22,9)⁶, ↔ омбітасвір, C_max 1,03 (0,93–1,15), AUC 1,02 (0,96–1,09), C_trough 1,05 (0,98—1,12); ↔ паритапревір, C_max 1,18 (0,91–1,54), AUC 1,19 (0,97–1,46), C_trough 1,16 (1,00—1,34); ↔ дасабувір, C_max 1,04 (0,89–1,22), AUC 1,07 (0,95–1,22), C_trough 1,13 (1,01—1,25). Супутнє застосування сиролімусу з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром не рекомендоване, якщо тільки користь не перевищує ризик. При одночасному застосуванні з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром сиролімус призначають по 0,2 мг два рази на тиждень (через кожні 3 або 4 дні, в один і той самий день тижня). Потрібно контролювати рівень сиролімусу в плазмі крові кожні 4—7 днів, поки 3 послідовні вимірювання не покажуть однакову мінімальну концентрацію сиролімусу в крові. Дозу і/або частоту прийому слід регулювати за потрібності. Через 5 днів після завершення лікування Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром слід повернутись до дозування та частоти прийому сиролімусу, що були до початку лікування Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, контролюючи концентрацію сиролімусу в крові.

Такролімус 2 мг разова доза (вплив на рівень такролімусу через інгібування CYP3A ритонавіром). ↑ такролімус, C_max 3,99 (3,21–4,97), AUC 57,1 (45,5–71,7), C_trough 16,6 (13,0—21,2); ↔ омбітасвір, C_max 0,93 (0,88–0,99), AUC 0,94 (0,89–0,98), C_trough 0,94 (0,91—0,96); ↓ паритапревір, C_max 0,57 (0,42–0,78), AUC 0,66 (0,54–0,81), C_trough 0,73 (0,66—0,80); ↔ дасабувір, C_max 0,85 (0,73–0,98), AUC 0,90 (0,80–1,02), C_trough 1,01 (0,91—1,11). Супутнє застосування з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром можливе, якщо користь перевищує ризик. Якщо ці препарати застосовуються одночасно, такролімус не потрібно застосовувати в перший день прийому Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром. Наступного дня можна відновити прийом такролімусу в зниженій дозі, зважаючи на концентрацію такролімусу в крові. Рекомендована доза такролімусу — 0,5 мг кожні 7 днів. Концентрацію такролімусу в цільній крові потрібно контролювати до початку та впродовж застосування з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з Вірелакіром та коригувати дозу, якщо потрібно. Після закінчення лікування омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з Вірелакіром дозу та частоту прийому такролімусу потрібно коригувати залежно від концентрації такролімусу в крові.

Інгаляційні бета-агоністи.

Сальметерол (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ сальметерол. Сумісне застосування протипоказане.

Стимулятори секреції інсуліну.

Репаглінід (інгібування OATP1B1 паритапревіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ репаглінід. Застосовувати обережно. Може знадобитись зниження дози репаглініду.

Міорелаксанти.

Каризопродол 250 мг разова доза (СYР2С19 індукція ритонавіром). ↓ каризопродол, C_max 0,54 (0,47—0,63), AUC 0,62 (0,55—0,70); ↔ омбітасвір, C_max 0,98 (0,92–1,04), AUC 0,95 (0,92–0,97), C_trough 0,96 (0,92—0,99); ↔ паритапревір, C_max 0,88 (0,75–1,03), AUC 0,96 (0,85–1,08), C_trough 1,14 (1,02—1,27); ↔ дасабувір, C_max 0,96 (0,91–1,01), AUC 1,02 0,97–1,07), C_trough 1,00 (0,92—1,10). Корекція дози каризопродолу не потрібна. Допускається підвищення дози в разі клінічної потрібності.

Циклобензаприн 5 мг разова доза (зниження можливе через індукцію СYР1А2 ритонавіром). ↓циклобензаприн, C_max 0,68 (0,61—0,75), AUC 0,60 (0,53—0,68); ↔ омбітасвір, C_max 0,98 (0,92–1,04), AUC 1,00 (0,97–1,03), C_trough 1,01 (0,98—1,04); ↔ паритапревір, C_max 1,14 (0,99–1,32), AUC 1,13 (1,00–1,28), C_trough 1,13 (1,01—1,25); ↔ дасабувір, C_max 0,98 (0,90–1,07), AUC 1,01 (0,96–1,06), C_trough 1,13 (1,07—1,18). Корекція дози циклобензаприну не потрібна. Допускається підвищення дози в разі клінічної потрібності.

Наркотичні анальгетики.

Парацетамол (при застосуванні в комбінації гідрокодон/парацетамол) 300 мг разова доза. ↔ парацетамол, C_max 1,02 (0,89—1,18), AUC 1,17 (1,09—1,26); ↔ омбітасвір, C_max 1,01 (0,93–1,10), AUC 0,97 (0,93–1,02), C_trough 0,93 (0,90—0,97); ↔ паритапревір, C_max 1,01 (0,80–1,27), AUC 1,03 (0,89–1,18), C_trough 1,10 (0,97—1,26); ↔ дасабувір, C_max 1,13 (1,01–1,26), AUC 1,12 (1,05–1,19), C_trough 1,16 (1,08—1,25). Корекція дози не потрібна при застосуванні з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Гідрокодон (при застосуванні в комбінації гідрокодон/парацетамол) 5 мг разова доза (інгібування СУРЗА4 ритонавіром). ↑ гідро-кодон, C_max 1,27 (1,14—1,40), AUC 1,90 (1,72—2,10); зміни для омбітасвіру, паритапревіру та дасабувіру такі самі як для парацетамолу (див. вище). Зниження дози гідро кодону на 50% та/або клінічний моніторинг слід проводити при застосуванні з Вірелакіром з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Опіоїди.

Метадон 20—120 мг 1 раз на день. ↔ R-метадон, C_max 1,04 (0,98–1,11), AUC 1,05 (0,98–1,11), C_trough 0,94 (0,87—1,01); ↔ S-метадон, C_max 0,99 (0,91–1,08), AUC 0,99 (0,89–1,09), C_trough 0,86 (0,76—0,96); ↔ омбітасвір/паритапревір і дасабувір (на підставі порівняння досліджень). Корекція дози не потрібна при одночасному застосуванні метадону та комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Бупренорфін/налоксон 4—24 мг/1—6 мг один раз на добу (інгібування CYP3A ритонавіром та інгібування UGT паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). ↑ бупренорфін, C_max 2,18 (1,78–2,68), AUC 2,07 (1,78–2,40), C_trough 3,12 (2,29—4,27); ↑ норбупренорфін, C_max 2,07 (1,42–3,01), AUC 1,84 (1,30–2,60), C_trough 2,10 (1,49—2,97); ↑ налоксон, C_max 1,18 (0,81—1,73), AUC 1,28 (0,92—1,79); ↔ омбітасвір/паритапревір і дасабувір (на підставі порівняння досліджень). Корекція дози не потрібна при одночасному застосуванні бупренорфіну/налоксону та комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

Інгібітори фосфодіестерази (ФДЕ-5).

Силденафіл у разі використання для лікування легеневої гіпертензії (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ силденафіл. Сумісне застосування протипоказане.

Інгібітори протонної помпи.

Омепразол 40 мг один раз на добу (індукування CYP2C19 ритонавіром). ↓ омепразол, C_max 0,62 (0,48—0,80), AUC 0,62 (0,51—0,75); ↔ омбітасвір, C_max 1,02 (0,95–1,09), AUC 1,05 (0,98–1,12), C_trough 1,04 (0,98—1,11); ↔ паритапревір, C_max 1,19 (1,04–1,36), AUC 1,18 (1,03–1,37), C_trough 0,92 (0,76—1,12); ↔ дасабувір, C_max 1,13 (1,03–1,25), AUC 1,08 (0,98–1,20), C_trough 1,05 (0,93—1,19). У разі клінічної потрібності слід підвищити дозу омепразолу. Для Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром корекція дози не потрібна.

Езомепразол, лансопразол (індукування CYP2C19 ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↓ езомепразол, лансопразол. У разі клінічної потрібності слід підвищити дозу езомепразолу/ лансопразолу.

Седативні/снодійні засоби.

Золпідем 5 мг разова доза. ↔ золпідем, C_max 0,94 (0,76—1,16), AUC 0,95 (0,74—1,23); ↔ омбітасвір, C_max 1,07 (1,00–1,15), AUC 1,03 (1,00–1,07), C_trough 1,04 (1,00—1,08); ↓ паритапревір, C_max 0,63 (0,46–0,86), AUC 0,68 (0,55–0,85), C_trough 1,23 (1,10—1,38); ↔ дасабувір, C_max 0,93 (0,84–1,03), AUC 0,95 (0,84–1,08), C_trough 0,92 (0,83—1,01). Корекція дози для золпідему не потрібна. Корекція дози Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром не потрібна.

Алпразолам 0.5 мг разова доза (інгібування CYP3A ритонавіром). ↑ алпразолам, C_max 1,09 (1,03—1,15), AUC 1,34 (1,15—1,55); ↔ омбітасвір, C_max 0,98 (0,93–1,04), AUC 1,00 (0,96–1,04), C_trough 0,98 (0,93—1,04); ↔ паритапревір, C_max 0,91 (0,64–1,31), AUC 0,96 (0,73–1,27), C_trough 1,12 (1,02—1,23); ↔ дасабувір, C_max 0,93 (0,83–1,04), AUC 0,98 (0,87–1,11), C_trough 1,00 (0,87—1,15). Рекомендований моніторинг клінічної картини. Залежно від клінічної відповіді може бути потрібне зниження дози алпразоламу. Корекція дози Вірелакіру з омбітасвіром/

паритапревіром/ритонавіром не потрібна.

Мідазолам (пероральний), тріазолам (інгібування CYP3A ритонавіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ мідазолам чи тріазолам. Сумісне застосування протипоказане. Якщо використовується мідазолам парентерально, то необхідним є уважне клінічне спостереження щодо можливого пригнічення дихання та/або подовження седації. Слід розглянути можливість коригування дози мідазоламу.

Діазепам 2 мг разова доза (індукування СYР2С19 ритонавіром). ↓ діазепам, C_max 1,18 (1,07—1,30), AUC 0,78 (0,73—0,82); ↓ нордіазепам, C_max 1,10 (1,03—1,19), AUC 0,56 (0,45—0,70); ↔ омбітасвір, C_max 1,00 (0,93–1,08), AUC 0,98 (0,93–1,03), C_trough 0,93 (0,88—0,98); ↔ паритапревір, C_max 0,95 (0,77–1,18), AUC 0,91 (0,78–1,07), C_trough 0,92 (0,82—1,03); ↔ дасабувір, C_max 1,05 (0,98–1,13), AUC 1,01 (0,94–1,08), C_trough 1,05 (0,98—1,12). Корекція дози діазепаму не потрібна. Можливе підвищення дози в разі клінічної потрібності.

Гормони щитовидної залози.

Левотироксин (інгібування UGT1A1 паритапревіром, омбітасвіром та дасабувіром). Не досліджувалося. Очікується: ↑ левотироксин. Можуть бути потрібні клінічний моніторинг і коригування дози левотироксину.

Хелатори заліза.

Деферасирокс. Не досліджувалося. Очікується: ↑ дасабувір. Деферасирокс може підвищувати експозицію дасабувіру, отже його потрібно застосовувати обережно.

Препарати, що використовуються при розсіяному склерозі.

Терифлуномід. Не досліджувалося. Очікується: ↑ дасабувір. Терифлуномід може підвищувати експозицію дасабувіру, тому його потрібно застосовувати обережно.

Примітки.

1. Лопінавір/ритонавір 800/200 мг раз на добу (вечірній прийом) також застосовувався з дасабувіром разом з комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Вплив на C_max і AUC противірусних препаратів прямої дії та лопінавіру був подібним до такого при застосуванні лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг двічі на добу з комбінацією Вірелакір + омбітасвір/ паритапревір/ритонавір.

2. В дослідженні із супутнім призначенням рилпівірину та комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром зміни експозиції рилпівірину були подібними таким при його застосуванні вранці разом з їжею, так і при вечірньому прийомі під час або за 4 години після їди.

3. Циклоспорин приймали окремо в дозі 100 мг або в дозі 30 мг разом з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Рівні циклоспорину, нормалізовані за дозою, наведено щодо взаємодії з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром.

4. C₁₂ — концентрація через 12 годин після прийому разової дози еверолімусу.

5. 2 мг сиролімусу використовується окремо, 0,5 мг приймають разом з омбітасвіром/

паритапревіром/ритонавіром з Вірелакіром. Рівні сиролімусу, нормалізовані за дозою, наведено щодо взаємодії з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром з Вірелакіром.

6. C₂₄ — концентрація через 24 годин після прийому разової дози циклоспорину, такролімусу або сиролімусу.

7. Такролімус приймали окремо в дозі 2 мг або в дозі 2 мг з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром. Рівні такролімусу, нормалізовані за дозою, наведено щодо взаємодії з комбінацією Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/

ритонавіром.

8. Показники, нормалізовані за дозою, наведено для метадону бупренорфіну та налоксону. Дози, що використовувалися для комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром, становили: омбітасвір 25 мг, паритапревір 150 мг, ритонавір 100 мг один раз на добу і дасабувір 400 мг два рази на добу або 250 мг два рази на добу, Показники експозиції для дасабувіру, отримані для форми випуску 400 мг і таблетки 250 мг, подібні, Комбінація Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром призначалась в повторних дозах в усіх дослідженнях взаємодії, за винятком досліджень взаємодії з карбамазепіном, гемфіброзилом, кетоконазолом та сульфаметоксазолом/триметопримом.

Діти.

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Існують дуже обмежені відомості щодо використання Вірелакіру вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не виявили прямої або непрямої репродуктивної токсичності. Як застережний засіб краще не використовувати Вірелакір під час вагітності.

Якщо разом з Вірелакіром призначають рибавірин, потрібно враховувати протипоказання до застосування рибавірину під час вагітності (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Потрібно вжити всіх можливих заходів для запобігання вагітності пацієнткам-жінкам та жінкам, які є партнерами пацієнтів-чоловіків, якщо Вірелакір застосовують з рибавірином. В усіх дослідженнях на тваринах рибавірин продемонстрував значний тератогенний та/або ембріоцидний ефект, тому рибавірин протипоказаний до застосування вагітним жінкам та їх партнерам чоловічої статі. Жінки репродуктивного віку та їхні партнери чоловічої статі не мають приймати рибавірин, якщо лише вони не використовують ефективну контрацепцію протягом періоду лікування та після завершення лікування: протягом ще 4 місяців, якщо лікувалась жінка, або 7 місяців, якщо лікувався чоловік. Для отримання повної інформації про використання рибавірину під час вагітності зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Застосування етинілестрадіолу протипоказане в комбінації з лікарським засобом Вірелакір (див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Годування груддю.

Невідомо, чи дасабувір та його метаболіти екскретуються з грудним молоком у жінок. Наявні дані фармакокінетичних досліджень на тваринах продемонстрували екскрецію дасабувіру та його метаболітів з молоком. Через ризиком небажаних реакцій у немовлят, яких годують груддю жінки які застосовують дасабувір, слід прийняти рішення, про припинення годування груддю або припинення терапії лікарським засобом Вірелакір, з огляду на важливість лікування жінки. Якщо пацієнти отримують рибавірин, зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину.

Фертильність.

Відомості щодо впливу дасабувіру на фертильність відсутні. Дослідження на тваринах не вказували на шкідливий вплив на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість виникнення втомлюваності у період лікування Вірелакіром у комбінації з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та рибавірином.

Препарат Вірелакір мають призначати лікарі, які мають досвід лікування хронічного гепатиту C.

Рекомендована доза дасабувіру становить 250 мг (одна таблетка) два рази на добу (зранку і ввечері). Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, призначені для перорального застосування — їх слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати, не подрібнювати та не розчиняти. Для максимізації абсорбції таблетки Вірелакір слід приймати разом з їжею без урахування вмісту жиру або калорій.

Препарат Вірелакір не потрібно застосовувати в якості монотерапії. Препарат Вірелакір слід призначати в комбінації з іншими лікарськими засобами для лікування ВГС. Зверніться до відповідних інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що застосовуються в комбінації із Вірелакіром.

У таблиці 2 наведено рекомендовані схеми лікування та їх тривалість залежно від популяції пацієнтів.

Таблиця 2.
Популяція пацієнтів	Схема лікування*	Тривалість
Генотип вірусу 1b, без цирозу або з компенсованим цирозом	Вірелакір + омбітасвір/паритапревір/ритонавір	12 тижнів 8-тижневий курс можна розглянути для раніше не лікованих пацієнтів, інфікованих генотипом вірусу 1b, з фіброзом від мінімального до помірного **
Генотип вірусу 1a, без цирозу	Вірелакір + омбітасвір/паритапревір/ритонавір + рибавірин*	12 тижнів
Генотип вірусу 1a, з компенсованим цирозом	Вірелакір + омбітасвір/паритапревір/ритонавір + рибавірин*	24 тижні
* Увага: додержуйтесь рекомендацій щодо лікування генотипу вірусу 1а, якщо пацієнт інфікований ВГС з неуточненим генотипом 1 або обома підтипами генотипу 1. ** При оцінці ступеня тяжкості захворювання печінки з використанням неінвазивних методів комбінація біомаркерів крові або поєднання вимірювання жорсткості печінки з аналізом крові покращують точність оцінки і мають бути проведені перед призначенням 8-тижневого курсу лікування всім пацієнтам з помірним фіброзом

Пропущені дози.

У разі пропуску прийому дози препарату Вірелакір призначену дозу слід прийняти протягом наступних 6 годин. Якщо від звичайного часу прийому препарату Вірелакір пройшло більше 6 годин, то не слід приймати пропущену дозу: пацієнт має прийняти наступну дозу згідно зі звичайною схемою прийому. Пацієнти, не мають приймати подвійну дозу.

Особливості дозування для деяких популяцій.

Коінфекція ВГС/ВІЛ-1

Слід дотримуватися рекомендацій щодо дозування, викладених в таблиці 2. Для отримання рекомендацій щодо дозування супутніх противірусних препаратів проти ВІЛ-1 зверніться до розділів «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Реципієнти печінки.

Реципієнтам печінки рекомендовано приймати препарат Вірелакір та комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином протягом 24 тижнів. На початку лікування можна використовувати знижену дозу рибавірину. У дослідженні стану після трансплантації печінки доза рибавірину була індивідуальною і більшість пацієнтів отримувала від 600 до 800 мг рибавірину на добу. Для отримання рекомендацій щодо дозування інгібіторів кальциневрину див розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку корекція дози Вірелакіру не потрібна.

Порушення функції нирок.

Пацієнтам з легким, помірним чи тяжким порушенням функції нирок або пацієнтам з термінальною стадією ниркової хвороби, які перебувають на діалізі, корекція дози препарату Вірелакір не потрібна. В разі потрібності включення в схему лікування рибавірину зверніться до інструкції для медичного застосування рибавірину щодо застосування пацієнтам з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки.

Пацієнтам з легким порушенням функції печінки (клас А за Чайлдом — П’ю) корекція дози Вірелакіру не потрібна. Препарат Вірелакір протипоказаний пацієнтам з помірним та тяжким порушенням функції печінки (класи В та С за Чайлдом — П’ю).

Коінфекція вірусом гепатиту B.

Ефективність та безпеку застосування препарату Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром пацієнтам з конфекцією вірусу гепатиту В не встановлено.

Діти. Ефективність та безпеку застосування препарату Вірелакір дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

Найвища зареєстрована разова доза дасабувіру, яку приймали здорові добровольці, становила 2 г. Не спостерігалось жодних небажаних реакцій або клінічно значущих відхилень лабораторних параметрів, пов’язаних із застосуванням препарату. У разі передозування рекомендовано спостерігати за пацієнтом. У разі появи будь-яких симптомів небажаних реакцій слід негайно розпочати симптоматичне лікування.

Зведені дані про безпеку базуються на сукупності результатів, отриманих в клінічних випробуваннях фази 2 і 3 за участю більше ніж 2 600 пацієнтів, які приймали препарат Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавіру з рибавірином чи без нього.

У пацієнтів, які отримували препарат Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином, найбільш частими небажаними реакціями (більше ніж у 20% пацієнтів) були втомлюваність і нудота. Частка пацієнтів, які повністю припинили лікування через появу небажаних явищ, становила 1,2% (25 з 2044). Частка пацієнтів, які тимчасово переривали лікування через появу небажаних явищ, становила 1.3% (27 з 2044). Для 7,7% (158 з 2044) пацієнтів було потрібне зниження дози рибавірину через появу небажаних явищ. У пацієнтів, які отримували Вірелакір та омбітасвір/паритапревір/ритонавір без рибавірину, побічною реакцією був свербіж. Частка пацієнтів, які повністю припинили лікування через появу небажаних явищ, становила 0,3% (2 з 588). Частка пацієнтів, які тимчасово переривали лікування через появу небажаних явищ, становила 0,5% (3 з 588).

Профіль безпеки комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром був схожим у хворих без цирозу та з компенсованим цирозом, за винятком збільшення частоти транзиторної гіпербілірубінемії, коли рибавірин був частиною схеми лікування.

Нижче наведено небажані реакції, для яких причинний зв'язок з прийомом паритапревіру/омбітасвіру/ритонавіру у поєднанні з дасабувіром та/або рибавірином був принаймні обґрунтовано можливим. Більшість небажаних реакцій, представлених нижче, належала до 1 ступеня тяжкості при застосуванні препарату Вірелакір та комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір.

Нижченаведені небажані реакції згруповані за органами, системами і частотою виникнення. Частоту виникнення визначено таким чином: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 — <1/10), нечасті (≥1/1 000 — <1/100), рідкі (≥1/10 000 — <1/1 000) або дуже рідкі (<1/10 000).

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату Вірелакір з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром в комбінації з рибавірином чи без нього

Вірелакір+ омбітасвір/паритапревір/ритонавір + рибавірин* N=2 044

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: часто — анемія.

Порушення з боку психіки: дуже часто — безсоння.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — нудота, діарея; часто — блювання.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто — свербіж шкіри, рідко — ангіоневротичний набряк.

Порушення обміну речовин та харчування: нечасто — зневоднення.

Загальні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування: дуже часто — астенія, втомлюваність.

Вірелакір+ омбітасвір/паритапревір/ритонавір N=588

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — свербіж шкіри, рідко — ангіоневротичний набряк.

* Сукупні відомості щодо усіх пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1 у випробуваннях другої та третьої фази, включаючи пацієнтів з цирозом печінки.

Профіль безпеки комбінації Вірелакіру з омбітасвіром/паритапревіром/ритонавіром та рибавірином збігався з відомим профілем безпеки рибавірину.

Відхилення лабораторних параметрів.

В таблиці 3 описано зміни лабораторних параметрів. Дані з різних досліджень наведено поряд лише для спрощення представлення; не слід проводити прямих порівнянь між випробуваннями, що розрізняються за дизайном.

Таблиця 3. Відхилення лабораторних параметрів, пов’язані з лікуванням

Лабораторні параметри	SAPPHIRE I і II	PEARL II, III і IV	TURQUOISE II (пацієнти з цирозом печінки)
	Вірелакір та омбітасвір/ паритапревір/ ритонавір + рибавірин 12 тижнів N = 770 n (%)	Вірелакір та омбітасвір/ паритапревір/ ритонавір 12 тижнів N = 509 n (%)	Вірелакір та омбітасвір/ паритапревір/ ритонавір + рибавірин 12 або 24 тижні N = 380 n (%)
АЛТ
>5 – 20 × ULN* (ступінь 3)	6/765 (0,8%)	1/509 (0,2%)	4/380 (1,1%)
>20 × ULN (ступінь 4)	3/765 (0,4%)	0	2/380 (0,5%)
Гемоглобін
<100 — 80 г/л (ступінь 2)	41/765 (5,4%)	0	30/380 (7,9%)
<80 — 65 г/л (ступінь 3)	1/765 (0,1%)	0	3/380 (0,8%)
<65 г/л (ступінь 4)	0	0	1/380 (0,3%)
Загальний білірубін
>3 — 10 × ULN (ступінь 3)	19/765 (2,5%)	2/509 (0,4%)	37/380 (9,7%)
>10 × ULN (ступінь 4)	1/765 (0,1%)	0	0
*ULN — верхня межа норми.

Підвищення рівнів АЛТ в сироватці крові.

Згідно з аналізом сукупних даних клінічних випробувань препарату Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір з рибавірином або без нього, менше ніж у 1% пацієнтів після початку лікування cпостерігалось підвищення сироваткових рівнів АЛТ до значень, що в 5 та більше разів перевищували верхню межу норми. Оскільки частота таких підвищень становила 26% серед жінок, які одночасно приймали препарати, що містять етинілестрадіол, такі препарати протипоказані для застосування із Вірелакіром і комбінацією омбітасвір/паритапревір/ритонавір. При використанні інших типів системних естрогенів, що як правило застосовуються в замісній гормональній терапії (наприклад, естрадіол і кон’юговані естрогени), не спостерігалося збільшення частоти підвищення АЛТ. Підвищення АЛТ були в основному асимптоматичними, як правило виникали протягом перших 4 тижнів лікування (середній час — 20 діб, діапазон 8—57 діб) і в більшості випадків зникали з продовженням терапії. Два пацієнти припинили прийом препарату Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір через підвищення рівнів АЛТ, включаючи одного пацієнта, який застосовував етинілестрадіол. Троє пацієнтів переривали прийом препарату Вірелакір і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір на період від 1 до 7 діб, включаючи одного пацієнта який застосовував етинілестрадіол. Більшість таких підвищень АЛТ були транзиторними і вважались пов’язаними із прийомом Вірелакіру і комбінації омбітасвір/паритапревір/ритонавір. Підвищення рівня АЛТ як правило не були асоційовані із підвищенням рівнів білірубіну. Цироз печінки не був фактором ризику підвищення рівня АЛТ.

Підвищення рівнів білірубіну в сироватці крові.

У пацієнтів, які отримували препарат Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір разом з рибавірином, спостерігалися тимчасові підвищення рівнів білірубіну (головним чином непрямого), пов’язані з інгібуванням транспортерів білірубіну OATP1B1/1B3 паритапревіром та з індукованим рибавірином гемолізом. Підвищення рівнів білірубіну виникали після початку лікування, досягали піка на 1-ому тижні дослідження та як правило зникали в ході терапії. Підвищення білірубіну не було асоційоване з підвищенням амінотрансфераз. Серед пацієнтів, які не отримували рибавірин, частота підвищень непрямого білірубіну була нижчою.

Реципієнти печінки.

Загальний профіль безпеки у ВГС-інфікованих реципієнтів печінки, які приймали препарат Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір та рибавірин (на додаток до імунодепресантів), був подібним до такого у пацієнтів, які отримували препарат Вірелакір і комбінацію омбітасвір/паритапревір/ритонавір та рибавірин в ході клінічних досліджень третьої фази, хоча частота деяких небажаних реакцій була вищою. У 10 пацієнтів (29,4%) після початку лікування хоча б одноразово спостерігалось зниження гемоглобіну нижче 100 г/л. Десятьом з 34 пацієнтів (29,4%) було потрібне коригування дози рибавірину через зниження рівня гемоглобіну, а 2,9% (1 з 34) переривали прийом рибавірину. Коригування дози рибавірину не вплинуло на частоту досягнення стійкої вірусологічної відповіді (СВВ). П’ять пацієнтів потребували застосування еритропоетину, всі вони починали прийом рибавірину з дози від 1000 до 1200 мг на добу. Жодному пацієнту не була потрібна трансфузія крові.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ/ВГС.

Загальний профіль безпеки у пацієнтів з коінфекцією ВГС/ВІЛ-1 був подібним до такого, що спостерігався у пацієнтів з моноінфекцією ВГС. Тимчасові підвищення загального білірубіну (головним чином за рахунок непрямого) до рівнів, що в 3 та більше разів перевищують верхню межу норми, спостерігалися у 17 (27,0%) пацієнтів; 15 з цих пацієнтів отримували атазанавір. В жодного з пацієнтів з гіпербілірубінемією не відмічалось супутнього підвищення амінотрансфераз.

Пацієнти, інфіковані ВГС ГТ1, з цирозом або без нього, що мають тяжке порушення функції нирок або термінальну стадію хвороби нирок (ТСХН).

Комбінація омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру та Вірелакіру з рибавірином або без нього, оцінювалась у 68 пацієнтів, інфікованих ВГС ГТ1, з цирозом або без нього, які мали тяжку ниркову недостатність або ТСХН. Загальний профіль безпеки у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок був схожим на загальний профіль безпеки, який спостерігався в попередніх дослідженнях фази 3 у пацієнтів без тяжкого порушення функції нирок, за винятком більшої частки пацієнтів, які потребували втручання через зниження рівня гемоглобіну в крові, пов’язане із застосуванням рибавірину. Середній рівень гемоглобіну до початку лікування становив 12,1 г/дл, а в пацієнтів, які приймали рибавірин, наприкінці лікування цей показник знизився в середньому на 1,2 г/дл. Із 50 пацієнтів, які приймали рибавірин, 39 потребували припинення застосування рибавірину, 11 з яких також застосовували еритропоетин. У чотирьох пацієнтів рівень гемоглобіну був < 8 г/дл. Двом пацієнтам було проведено переливання крові. У 18 пацієнтів з ВГС ГТ1b, які не приймали рибавірин, анемії не спостерігалось.

В іншому дослідженні омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру з Вірелакіром або без нього цю комбінацію застосовували без рибавірину 18 пацієнтам, інфікованим ВГС ГТ1a або ГТ4, з тяжким порушенням функції нирок; у цих пацієнтів анемії не спостерігалось.

Постреєстраційні дані про небажані реакції.

Нижчезазначені небажані реакції спостерігалися протягом застосування омбітасвіру/паритапревіру/ритонавіру та з дасабувіром чи без нього та з рибавірином чи без нього в постреєстраційний період, частота їх виникнення невідома.

Порушення з боку гепатобіліарної системи: декомпенсація функції печінки та печінкова недостатність.

Розлади з боку імунної системи: анафілактичні реакції та інші реакції гіперчутливості (включаючи набряк язика та губ).

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: мультиформна еритема.

Діти

Безпеку застосування препарату Вірелакір дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлено. Дані відсутні.

3 роки.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

1 картонна коробка для застосування протягом 4 тижнів (56 таблеток) містить 4 картонні коробки для застосування протягом 1 тижня;

1 картонна коробка для застосування протягом 1 тижня (14 таблеток) містить 7 блістерів по 2 таблетки в кожному.

За рецептом.

Виробник (випуск серії):

Еббві Дойчленд ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кнольштрассе, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/ Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany