Янувія таблетки, в/плів. обол. по 100 мг №28 (14х2)

діюча речовина: sitagliptin;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, має у складі ситагліптину фосфату гідрату еквівалентно 100 мг ситагліптину;

додаткові компоненти: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію стеарилфумарат, пропілгалат;

оболонка таблетки: барвник Опадрай® II бежевий.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, бежевого кольору, з «277» з одного боку та гладенькі з іншого.

Гіпоглікемізуючі засоби, за винятком інсулінівІнгібітори дипептидилпептидази 4.

Код АТХ А10В Н01.

Фармакодинаміка.

Янувія (ситагліптин) є активним при пероральному прийомі, високоселективним інгібітором ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4), що призначений для терапія цукрового діабету 2 типу. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою й фармакологічною дією від аналогів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсуліну, похідних сульфонілсечовини, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами (PPARγ) інгібіторів альфа-глікозидази, аналогів аміліну. Інгібуючи ДПП-4, ситагліптин підвищує концентрацію двох відомих гормонів сімейства інкретинів: ГПП-1 і глюкозозалежного інсулінотропного пептиду (ГІП). Гормони сімейства інкретинів секретуються в кишечнику протягом доби, їхній рівень підвищується у відповідь на прийом їжі. Інкретини є частиною пероральної фізіологічної системи регуляції гомеостазу глюкози. При нормальному або підвищеному рівні глюкози крові гормони сімейства інкретинів сприяють збільшенню синтезу інсуліну, а також його секреції бета-клітинами підшлункової залози за рахунок сигнальних пероральноклітинних механізмів, асоційованих із циклічним АМФ.

ГПП-1 також сприяє пригніченню підвищеної секреції глюкагону альфа-клітинами підшлункової залози. Зниження концентрації глюкагону при підвищенні рівня інсуліну сприяє зменшенню продукції глюкози печінкою, що в підсумку приводить до зниження глікемії.

При низькій концентрації глюкози крові зазначені ефекти інкретинів на викид інсуліну й зниження секреції глюкагону не спостерігаються. ГПП-1 і ГІП не впливають на викид глюкагону у відповідь на гіпоглікемію. У фізіологічних умовах активність інкретинів обмежується ферментом ДПП-4, що швидко гідролізує інкретини з утворенням неактивних засібів.

Ситагліптин запобігає гідролізу інкретинів ферментом ДПП-4, тим самим збільшуючи плазмові концентрації активних форм ГПП-1 і ГІП. Підвищуючи рівень інкретинів, ситагліптин збільшує глюкозозалежний викид інсуліну і сприяє зменшенню секреції глюкагону. У хворих із цукровим діабетом 2 типу з гіперглікемією ці зміни секреції інсуліну та глюкагону призводять до зниження рівня глікозильованого гемоглобіну A_1c (HbA_1c) і зниження плазмової концентрації глюкози натще й після навантажувальної проби.

Глюкозозалежний механізм дії ситагліптину відрізняється від механізму сульфонілсечовини, який збільшуює секрецію інсуліну, навіть коли рівні глюкози є низькими, і може призводити до гіпоглікемії у хворих з цукровим діабетом 2 типу та у здорових добровольців. Ситагліптин є потужним і високоселективним інгібітором ферменту ДПП-4 та не інгібує тісно зв’язані ферменти ДПП-8 або ДПП-9 при терапевтичних концентраціях.

У ході дводенного дослідження за участю здорових добровольців застосовуваний окремо ситагліптин збільшував концентрації активного ГПП-1, тоді як застосовуваний окремо метформін збільшував активні та загальні концентрації ГПП-1 до подібних ступенів. Супутнє використання ситагліптину й метформіну мало адитивний ефект на концентрації активного ГПП-1. Ситагліптин, але не метформін, збільшував активні концентрації ГІП.

Клінічна ефективність та безпека

Ситагліптин поліпшував контроль глікемії, коли застосовувався як монотерапія або у складі комбінованого терапія дорослими пацієнтами з цукровим діабетом 2 типу (див. таблицю 1).

Таблиця 1.

Результати HbА_1c плацебо-контрольованих досліджень монотерапії та комбінованого терапія*.

^*Вся популяція хворих, які отримували терапія (аналіз хворих, які почали отримувати терапія).

^†Середні величини найменших квадратів, скориговані на попередній статус антигіперглікемічної терапії та величину вихідного рівня.

^‡p < 0,001 порівняно з плацебо або з плацебо + комбіноване терапія.

^§HbА_1c (%) на 18 тиждень.

^||HbA_1c (%) на 24 тиждень.

^#HbА_1c (%) на 26 тиждень.

^¶Середня величина найменших квадратів, скоригована на використання метформіну на Візиті 1 (так/ні), використання інсуліну на Візиті 1 (попередньо змішаний проти попередньо незмішаного [проміжної або тривалої дії]) та величину вихідного рівня. Взаємодії терапія (використання метформіну та інсуліну) не були значними (p > 0,10).

Дослідження серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) – рандомізоване дослідження за участю 14671 пацієнта з HbA_1c від ≥ 6,5 до 8,0 % та зі встановленим серцево-судинним захворюванням, які отримували ситагліптин (7332) 100 мг на добу (або 50 мг на добу, якщо базова розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥ 30 і < 50 мл/хв/1,73 м²) або плацебо (7339) на додаток до стандартної терапії, що орієнтується на регіональні стандарти факторів ризику для HbA_1c і для серцево-судинної системи. Хворих з рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м² в дослідження не включали. У дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥ 75 років і 3324 пацієнти з нирковою недостатністю (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²).

Протягом дослідження за оцінками середня (SD) різниця HbA_1c при застосуванні ситагліптину і плацебо становила 0,29 % (0,01), 95 % ДІ (- 0,32, - 0,27); p < 0,001.

Первинною кінцевою точкою для серцево-судинної системи було: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда, нелетальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії. Вторинні кінцеві точки для серцево-судинної системи: серцево-судинна смерть, нелетальний інфаркт міокарда або нелетальний інсульт; перша поява окремих компонентів первинної кінцевої точки; смертність з усіх причин; і госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.

Після спостереження в середньому протягом 3 років ситагліптин при додаванні до стандартної терапії не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних явищ або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності в порівнянні зі стандартним терапіям без ситагліптину у хворих на цукровий діабет 2 типу (таблиця 2).

Таблиця 2.

Частота композитних і основних вторинних серцево-судинних кінцевих точок.

^*Захворюваність на 100 пацієнто-років розраховується як 100× (загальна кількість хворих з ≥ 1 явищем протягом прийнятного періоду використання лікарський засібу на загальне число пацієнто-років подальшого спостереження).

^†На підставі моделі Cox, стратифікованої за регіоном. Для складових кінцевих точок р-значення відповідають критерію пошуку не меншої ефективності, щоб продемонструвати, що відношення ризику становить менше 1,3. Для всіх інших кінцевих точок р-значення відповідають критерію відмінностей в показниках ризиків.

^‡Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований з урахуванням даних про серцеву недостатність в анамнезі.

Діти

Проведено 54-тижневе подвійно сліпе дослідження для оцінки ефективності та безпеки використання 100 мг ситагліптину один раз на добу дітям (віком від 10 до 17 років) з цукровим діабетом 2 типу, які не були на антигіперглікемічній терапії принаймні 12 тижнів (з HbА_1c 6,5 – 10 %) або отримували стабільну дозу інсуліну принаймні 12 тижнів (з HbА_1c 7 – 10 %). Пацієнти були рандомізовані в групи для прийому 100 мг ситагліптину один раз на добу або плацебо протягом 20 тижнів.

Середня величина HbА_1c вихідного рівня становила 7,5 %. Терапія ситагліптином у дозі 100 мг не забезпечило значного поліпшення рівня HbА_1c протягом 20 тижнів. Зниження HbА_1c у хворих, які отримували ситагліптин (N = 95), становило 0,0 % порівняно з 0,2 % у хворих, які отримували плацебо (N = 95), різниця -0,2 % (95 % ДІ: -0,7, 0,3) (див. розділ «Діти»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ситагліптину була загалом схожа у здорових добровольців і хворих із цукровим діабетом 2 типу. У здорових добровольців після перорального прийому 100 мг ситагліптину відзначається швидка абсорбція лікарський засібу з досягненням максимальної концентрації (C_max) в інтервалі від 1 до 4 годин з моменту прийому. Площа під кривою концентрація-час (AUC) збільшується пропорційно дозі і становить у здорових добровольців 8,52 мкМ·год при прийомі 100 мг перорально, C_max становила 950 нM, середній період напіввиведення – 12,4 години.

Абсорбція

Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87 %. Оскільки поєднаний прийом лікарський засібу Янувія й жирної їжі не впливає на фармакокінетику, то лікарський засіб Янувія можна призначати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Середній об’єм розподілу в рівноважному стані після одноразової дози 100 мг ситагліптину в здорових добровольців становить приблизно 198 л. Фракція ситагліптину, що зв’язується із плазмовими білками, відносно низька й становить 38 %.

Метаболізм

Приблизно 79 % ситагліптину екскретується в незміненому вигляді з сечею. Метаболізується лише незначна частина лікарський засібу, що надійшов в організм.

Після використання пероральної дози [¹⁴C] ситагліптину приблизно 16 % радіоактивності екскретувалась з метаболітами ситагліптину. На слідових рівнях було виявлено шість метаболітів, які, як очікують, не впливатимуть на активність ситагліптину щодо інгібування DPP-4 у плазмі. Дослідження in vitro показали, що головним ферментом, відповідальним за обмежений метаболізм ситагліптину, був CYP3A4 та частково − CYP2C8.

Дані in vitro показали, що ситагліптин не є інгібітором таких ізозимів CYP, як CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 або 2B6, і не є індуктором CYP3A4 та CYP1A2.

Виведення

Після введення перорально [¹⁴C]-міченого ситагліптину здоровим добровольцям приблизно 100 % введеного лікарський засібу виводилося протягом одного тижня після прийому лікарський засібу: 13 % − через кишечник, 87 % − нирками. Середній період напіввиведення ситагліптину при пероральному прийомі 100 мг становить приблизно 12,4 години; нирковий кліренс − приблизно 350 мл/хв.

Виведення ситагліптину здійснюється первинно шляхом екскреції нирками завдяки механізму активної канальцевої секреції.

Фармакокінетика в окремих груп хворих

Пацієнти із нирковою недостатністю

Відкрите дослідження одноразових доз було проведено для оцінки фармакокінетики зменшеної дози ситагліптину (50 мг) у хворих із хронічною нирковою недостатністю різного ступеня порівняно з такою у здорових добровольців контрольної групи. Дослідження включало хворих з легкою, помірною і тяжкою нирковою недостатністю, а також хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (тХНН), які перебувають на гемодіалізі. Крім того, вплив ниркової недостатності на фармакокінетику ситагліптину у хворих з цукровим діабетом 2 типу і легкою, середньою або тяжкою нирковою недостатністю (включаючи тХНН) оцінювали за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу.

У порівнянні зі здоровими добровольцями групи контролю, показники AUC ситагліптину в плазмі були більшими приблизно в 1,2 раза і 1,6 раза у хворих з легкою нирковою недостатністю (ШКФ ≥ 60 до < 90 мл/хв) і у хворих з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥ 45 до < 60 мл/хв) відповідно. Оскільки збільшення цієї величини не є клінічно значущим, не потрібно коригувати дозу цим пацієнтам.

Показники AUC ситагліптину в плазмі були більшими приблизно в 2 рази у хворих з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥ 30 до < 45 мл/хв) і приблизно в 4 рази у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ < 30 мл/хв), включаючи хворих з тХНН на гемодіалізі. Ситагліптин помірно виводився шляхом гемодіалізу (13,5 % протягом 3˗4-годинної процедури гемодіалізу, яку починали через 4 години після використання дози). Для досягнення концентрації ситагліптину у плазмі, подібної до такої у хворих з нормальною функцією нирок, рекомендується використовувати більш низькі дози пацієнтам з ШКФ < 45 мл/хв (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Корекція дози Янувії не потрібна пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (≤ 9 балів за шкалою Чайлда˗П’ю). Немає клінічних даних про використання ситагліптину пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (> 9 балів за шкалою Чайлда˗П’ю). Однак внаслідок того, що лікарський засіб первинно виводиться нирками, тяжка печінкова недостатність не впливає на фармакокінетику ситагліптину.

Пацієнти літнього віку

Вік хворих не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ситагліптину. Порівняно з молодими пацієнтами в літніх хворих (65˗80 років) концентрація ситагліптину приблизно на 19 % вища. Корекція дози лікарський засібу залежно від віку пацієнта не потрібна.

Діти

Фармакокінетика ситагліптину (разова доза 50 мг, 100 мг або 200 мг) була досліджена у дітей (віком від 10 до 17 років) з цукровим діабетом 2 типу. У цій популяції показники AUC ситагліптину при застосуванні відкоригованої дози були приблизно на 18 % нижчими порівняно з такими у дорослих хворих з цукровим діабетом 2 типу при застосуванні дози 100 мг. Це не вважається клінічно значущою різницею з огляду на пряму фармакокінетичну/фармакодинамічну залежність між дозами 50 мг та 100 мг. Дослідження використання ситагліптину дітям віком до 10 років не проводилось.

Інші пацієнти

Не потрібне коригування доз залежно від статі, раси чи індексу маси тіла, оскільки ці характеристики не мали ніякого клінічно значимого ефекту на фармакокінетику ситагліптину.

Дорослим пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу лікарський засіб Янувія показаний для поліпшення контролю глікемії:

як монотерапія:

• коли стан хворого не контролюється належним чином за допомогою лише дієти та фізичних навантажень і коли не можна використовувати метформін через протипоказання або непереносимість;

як подвійна пероральна терапія в комбінації з:

• метформіном, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з одним лише метформіном не забезпечують належного контролю глікемії;
• сульфонілсечовиною, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з максимальною переносимою дозою однієї тільки сульфонілсечовини не забезпечують належного контролю глікемії і коли не можна використовувати метформін через протипоказання або непереносимість;
• агоністом гамма-рецептора активатора проліферації пероксисом (PPARγ) (тобто тіазолідиндіоном), коли використання агоніста PPARγ є доцільним і коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з одним тільки агоністом PPARγ не забезпечують належного контролю глікемії;

як потрійна пероральна терапія в комбінації з:

• сульфонілсечовиною та метформіном, коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з подвійною терапією цими лікарськими лікарський засібами не забезпечують належного контролю глікемії;
• агоністом PPARγ та метформіном, коли використання агоніста PPARγ є доцільним і коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні з подвійною терапією цими лікарськими лікарський засібами не забезпечують належного контролю глікемії.

Лікарський засіб Янувія також показаний як доповнення до інсуліну (з метформіном або без метформіну), коли дієта та фізичні навантаження у поєднанні зі стабільною дозою інсуліну не забезпечують належного контролю глікемії.

• Гіперчутливість до будь-якого з компонентів лікарський засібу.
• Цукровий діабет 1 типу.
• Діабетичний кетоацидоз.

Метформін.

Одночасне використання протягом тривалого періоду часу 1000 мг метформіну та 50 мг ситагліптину двічі на добу суттєво не змінювало фармакокінетику ситагліптину в хворих із цукровим діабетом 2 типу.

Циклоспорин.

Було проведено дослідження впливу циклоспорину, потужного інгібітору p-глікопротеїну, на фармакокінетику ситагліптину. Супутнє використання одноразової пероральної дози 100 мг ситагліптину та одноразової пероральної дози 600 мг циклоспорину збільшувало площу під кривою концентрація-час AUC та C_max ситагліптину приблизно на 29 % та 68 % відповідно. Не було відмічено клінічно значущої взаємодії лікарський засібу з циклоспорином та іншими р-глікопротеїновими інгібіторами.

CYP3A4-інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин).

Іn vіtro вивчення показало, що головним ензимом, що відповідає за обмежений метаболізм ситагліптину, є CYP3A4 та частково˗CYP2С8. У хворих з нормальною функцією нирок метаболізм, включаючи метаболізм CYP3A4, відіграє незначну роль у кліренсі ситагліптину. Метаболізм може відігравати більшу роль в елімінації ситагліптину у хворих з тяжкою нирковою недостатністю або з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності (тХНН). У зв’язку з цим CYP3A4-інгібітори (кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин) можуть змінити фармакокінетику ситагліптину в хворих з тяжкою нирковою недостатністю або з тХНН.

Дослідження транспортування in vitro показали, що ситагліптин є субстратом для транспортера органічного аніона 3 (OAT3) та p-глікопротеїну. OAT3-опосередковане транспортування ситагліптину інгібувалося in vitro пробенецидом, хоча ризик клінічно значущих взаємодій вважається низьким. Супутнє використання інгібіторів OAT3 не оцінювалося in vivo.

Вплив ситагліптину на інші лікарські лікарський засіби.

Дані in vitro припускають ймовірність того, що ситагліптин не інгібує і не індукує ізоферменти CYP450. У ході клінічних досліджень ситагліптин суттєво не змінював фармакокінетику метформіну, глібенкламіду, симвастатину, росиглітазону, варфарину чи пероральних протизаплідних засобів, надаючи in vivo підтвердження низької здатності до взаємодій із субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 і транспортером органічних катіонів (OCT). Ситагліптин може бути слабким інгібітором p-глікопротеїну in vivo.

Дигоксин.

Ситагліптин має невеликий вплив на концентрацію дигоксину в плазмі. Після супутнього використання 0,25 мг дигоксину зі 100 мг лікарський засібу Янувія на добу протягом 10 днів площа під кривою концентрація у плазмі-час для дигоксину збільшувалася в середньому на 11 %, а C_max у плазмі − в середньому на 18 %. Корекція дозування дигоксину не рекомендується.

Однак слід уважно спостерігати за пацієнтами з ризиком розвитку інтоксикації дигоксином за умови, якщо ситагліптин і дигоксин приймають одночасно.

Гострий панкреатит

Прийом інгібіторів ДПП-4 асоціюється з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Повідомлялося про гострий панкреатит, такий як некротичний або геморагічний панкреатит, та/або смерть (див. розділ «Небажані реакції»). Хворих слід проінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту − постійний, тяжкий біль у животі. Після припинення використання ситагліптину (з підтримуючою терапією або без неї) прояви панкреатиту зникали. За умови підозри на панкреатит слід припинити використання лікарського засобу Янувія; якщо гострий панкреатит підтверджений, не слід відновлювати прийом лікарського засобу. Пацієнтам з панкреатитом в анамнезі слід проявляти обережність.

Гіпоглікемія

У період клінічних досліджень використання лікарського засобу Янувія як монотерапії або у складі комбінованої терапії з метформіном або агоністом PPARγ (тіазолідиндіон) частота розвитку гіпоглікемії була подібною до такої при застосуванні плацебо. Як і за умови використання інших антигіперглікемічних засобів, при прийомі Янувії епізоди гіпоглікемії спостерігались за умови її використання у складі комбінованої терапії з інсуліном чи з лікарський засібом сульфонілсечовини. Тому для зниження ризику гіпоглікемії слід використовувати більш низьку дозу сульфонілсечовини чи інсуліну (див. розділ «Небажані реакції»).

Ниркова недостатність

Лікарський засіб Янувія екскретується нирками. Для досягнення концентрації ситагліптину у плазмі, подібної до такої у хворих з нормальною функцією нирок, рекомендується використовувати більш низькі дози пацієнтам з ШКФ < 45 мл/хв, а також пацієнтам з тХНН, що потребують гемодіалізу або перитонеального діалізу (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Фармакологічна дія»).

Розглядаючи питання використання ситагліптину в комбінації з іншим антидіабетичним лікарським засобом, слід перевірити особливості його використання пацієнтам з нирковою недостатністю.

Реакції підвищеної чутливості

У постмаркетинговий період використання лікарського засобу Янувія повідомлялося про серйозні алергічні реакції. Ці реакції включають анафілаксію, ангіоневротичний набряк та ексфоліативні шкірні захворювання, включаючи синдром Стівенса˗Джонсона (див. розділ «Небажані реакції»). Ці реакції виникали протягом перших 3 місяців після початку терапія лікарським засобом Янувія, а іноді ˗ після використання першої дози. За умови підозри на алергічну реакцію слід припинити використання лікарського засобу Янувія, оцінити інші потенційні причини конкретного явища і визначити альтернативне терапія цукрового діабету.

Бульозний пемфігоїд

Протягом постмаркетингового спостереження у хворих у період використання інгібіторів ДПП-4, включаючи ситагліптин, були зареєстровані випадки бульозного пемфігоїду. Якщо виникає підозра на бульозний пемфігоїд, прийом лікарського засобу Янувія слід відмінити.

Натрій

Цей лікарський засіб має у складі менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто є практично вільним від натрію.

Контрольовані клінічні дослідження лікарський засібу Янувія за участю вагітних не проводили, тому лікарський засіб не рекомендований для використання у час вагітності.

Відсутні дані про екскрецію ситагліптину в грудне молоко, тому лікарський засіб не призначають у період лактації.

Дослідження на тваринах показали резасібивну токсичність за умови використання лікарський засібу у великих дозах.

Дані досліджень на тваринах не свідчать про можливий вплив терапія ситагліптином на чоловічу та жіночу фертильність. Потенційний ризик для людей невідомий.

Дані досліджень за участю людей відсутні.

При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи ймовірність розвитку небажаних реакцій з боку нервової системи (запаморочення, сонливість).

Хворих слід попередити про ризик гіпоглікемії при застосуванні лікарський засібу Янувія у складі комбінованого терапія.

Рекомендується вживати лікарський засіб Янувія у дозі 100 мг 1 раз на добу як монотерапію або в комбінації з метформіном та/або агоністом PPARγ (наприклад тіазолідиндіоном).

При призначенні Янувії у комбінації з засобом сульфонілсечовини або інсуліном вважається, що більш низька доза лікарського засобу сульфонілсечовини або інсуліну знижує ризик гіпоглікемії (див. розділ «Особливості використання»).

Якщо пацієнт пропустив прийом лікарського засобу, дозу слід прийняти якнайшвидше після того, як пацієнт згадав про пропущений прийом лікарського засобу. Неприпустимо вживати подвійну дозу лікарського засобу Янувія в один і той же день.

Янувію можна вживати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти із розладим функції нирок

Оскільки доза залежить від функції нирок, рекомендується проводити оцінку функції нирок до початку прийому лікарського засобу і періодично у період терапія.

Пацієнти з легкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ] від ≥ 60 до < 90 мл/хв) не потребують коригування дози лікарського засобу Янувія.

Пацієнти з помірною нирковою недостатністю (ШКФ від ≥ 45 до < 60 мл/хв) не потребують коригування дози лікарського засобу Янувія.

Для хворих з помірною нирковою недостатністю (ШКФ від ≥ 30 до < 45 мл/хв) або з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ від ≥ 15 до <30 мл/хв), або з термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ < 15 мл/хв), в тому числі тих, хто потребує гемодіалізу або перитонеального діалізу, рекомендовані менші дози ситагліптину.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Не потрібна корекція дозування лікарського засобу Янувія для хворих з легкою та помірною печінковою недостатністю. Не досліджувалося використання лікарського засобу пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, тому потрібно виявляти обережність (див. розділ «Фармакологічна дія»)

Пацієнти літнього віку

Не потрібна корекція дозування лікарського засобу для хворих літнього віку.

Ситагліптин не слід використовувати дітям та підліткам віком від 10 до 17 років через недостатню ефективність. Наразі наявні дані описано у розділах «Небажані реакції», «Фармакологічна дія: Фармакодинаміка та Фармакокінетика». Дослідження використання ситагліптину дітям віком до 10 років не проводилось.

У період клінічних досліджень за участю здорових добровольців разова доза 800 мг лікарський засібу Янувія загалом добре переносилася. Мінімальні зміни інтервалу QTc, що не вважаються клінічно значущими, відзначалися в одному з досліджень використання лікарський засібу Янувія в дозі 800 мг на добу. Використання дози понад 800 мг на добу не вивчалося.

За умови передозування необхідні стандартні підтримуючі заходи: видалення неабсорбованого лікарський засібу зі шлунково-кишкового тракту, моніторинг показників життєдіяльності, включаючи ЕКГ, а також підтримуюча терапія, якщо потрібно.

Ситагліптин слабко діалізується. У ході клінічних досліджень тільки 13,5 % дози видалялося з організму протягом 3˗4 годинного сеансу діалізу. Пролонгований діаліз можна призначати за умови клінічної потрібності. Даних про ефективність виведення ситагліптину шляхом перитонеального діалізу немає.

Повідомлялося про серйозні небажані реакції, включаючи панкреатит та алергічні реакції. Повідомлялося про гіпоглікемію при застосуванні лікарський засібу в комбінації з сульфонілсечовиною (4,7˗13,8 %) та інсуліном (9,6 %) (див. розділ «Особливості використання»).

Небажані реакції подано за класами систем органів та абсолютною частотою (таблиця 3). Частота виникнення визначена як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

Таблиця 3.

Частота виникнення побічних реакцій визначена на основі результатів плацебо-контрольованих клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження.

*Небажані реакції були ідентифіковані у ході постмаркетингового спостереження.

†Див. розділ «Особливості використання».

‡Див. нижче «Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS».

Опис окремих побічних реакцій

Нижчевказані небажані реакції, незалежно від причинно-наслідкового зв’язку із використанням лікарський засібу, спостерігались принаймні у 5 % випадків використання лікарський засібу пацієнтами, а також частіше: інфекції верхніх дихальних шляхів і назофарингіт. Крім того, нечасто повідомлялось про остеоартрит і біль у кінцівках (на 0,5 % більше у осіб, які приймали ситагліптин, порівняно з контрольною групою).

Деякі небажані реакції частіше спостерігалися при комбінованому застосуванні ситагліптину з іншими антидіабетичними лікарськими засобами, ніж при монотерапії ситагліптином:

• гіпоглікемія (дуже часто) – у комбінації з сульфонілсечовиною і метформіном;
• грип (часто) – з інсуліном (з метформіном або без);
• нудота або блювання (часто) – з метформіном;
• метеоризм (часто) – з метформіном або піоглітазоном;
• запор (часто) – в комбінації з сульфонілсечовиною та метформіном;
• периферичний набряк (часто) – з піоглітазоном або у комбінації піоглітазону з метформіном;
• сонливість та діарея (нечасто) – з метформіном;
• сухість у роті (нечасто) – з інсуліном (з метформіном або без).

Діти

У клінічних дослідженнях використання ситагліптину дітям віком від 10 до 17 років з цукровим діабетом 2 типу профіль побічних реакцій був порівнянним з таким у дорослих.

Дослідження серцево-судинної безпеки TECOS.

Дослідження серцево-судинної безпеки ситагліптину (TECOS) охоплювало 7332 пацієнти, які отримували Янувію, у дозі 100 мг на день (або 50 мг на день, якщо розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) була ≥ 30 і < 50 мл/хв/1,73 м²), і 7339 хворих, які отримували плацебо, в популяції всіх хворих, що почали отримувати терапія. Обидва лікарський засіби були додані до основної терапії, відповідно до регіональних стандартів та з урахуванням рівнів HbA 1c факторів ризику для серцево-судинної системи. Всього у дослідження було включено 2004 пацієнти віком ≥ 75 років (970 отримували Янувію і 1034 – плацебо). Загальна частота серйозних побічних реакцій у хворих, які отримували Янувію, була схожою на таку у хворих, які отримували плацебо.

У популяції всіх хворих, що почали отримувати терапія, серед хворих, які отримували інсулін та/або сульфонілсечовину, при першому обстеженні частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 2,7 % у хворих, що отримували Янувію, та 2,5 % у хворих, які отримували плацебо; серед хворих, які не отримували інсулін та/або сульфонілсечовину, при першому обстеженні частота епізодів тяжкої гіпоглікемії становила 1,0 % у хворих, які отримували Янувію, та 0,7 % в групі плацебо.

Постмаркетинговий досвід

У період постмаркетингового використання лікарський засібу Янувія як монотерапії та/або в комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами були виявлені наступні небажані реакції: тубулоінтерстиціальний нефрит.

2 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 14 таблеток у блістері. По 2 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди.