Ярина плюс таблетки, в/о №28

діючі речовини: етинілестрадіол, дроспіренон, левомефолат кальцію;

1 упаковка має у складі 28 таблеток, вкритих оболонкою (21 таблетка оранжевого кольору і 7 таблеток світло-оранжевого кольору);

1 таблетка оранжевого кольору має у складі етинілестрадіолу 0,03 мг, дроспіренону 3 мг та левомефолату кальцію 0,451 мг;

додаткові компоненти: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбокси-метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172);

1 таблетка світло-оранжевого кольору має у складі левомефолату кальцію 0,451 мг;

додаткові компоненти: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію карбокси-метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид ( Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетки, вкриті оболонкою, які містять гормони, круглі, двоопуклі, оранжевого кольору, з одного боку яких витиснено «Y+» у правильному шестикутнику;
• таблетки, які містять лише левомефолат кальцію, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі, світло-оранжевого кольору, з одного боку яких витиснено «М+» у правильному шестикутнику.

Гормони статевих залоз та лікарський засіби, які застосовують при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного використання.

Код АТХ G0ЗА A12.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) знижують ризик вагітності головним чином шляхом пригнічення овуляції. Інші ймовірні механізми включають зміни характеру цервікального слизу, завдяки яким ускладнюється проникнення сперми, та зміни едометрія, що знижують імовірність імплантації.

Фармакодинамічні властивості

Дроспіренон – аналог спіронолактону, що має антимінералокортикоїдні та антиандрогенні властивості. Естрогенний компонент лікарський засібу Ярина® Плюс – це етинілестрадіол.

Контрацептивна дія

Спеціальних досліджень фармакодинамічних властивостей лікарський засібу Ярина® Плюс не проводили.

Фолатна добавка

У ході двох досліджень вивчали вплив лікарський засібу Ярина® Плюс на рівень фолатів у плазмі та еритроцитах. У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з активним контролем у паралельних групах порівнювалися рівні фолатів у плазмі та еритроцитах у жінок (пацієнток) зі США у період 24-тижневого терапія 3 мг дроспіренону/0,02 мг етинілестрадіолу (лікарський засіб «Джаз») + 0,451 мг кальцію левомефолату та у період терапія тільки лікарський засібом «Джаз». Фармакодинамічний вплив на рівень фолатів у плазмі крові, в еритроцитах та на профіль циркулюючих метаболітів фолатів оцінювався протягом 24 тижнів терапія за допомогою 0,451 мг кальцію левомефолату або 0,4 мг фолієвої кислоти (еквімолярна доза 0,451 мг кальцію левомефолату) у комбінації з 3 мг дроспіренону/0,03 мг етинілестрадіолу (Ярина®) з наступним немаскованим використанням впродовж 20 тижнів тільки лікарський засібу Ярина® (фаза елімінації)

Фармакокінетика.

Лікарський засіби Ярина® Плюс і Ярина є біоеквівалентними з огляду на дроспіренон та етинілестрадіол.

Абсолютна біодоступність дроспіренону при прийомі таблетки з вмістом тільки дроспіренону становить близько 76 %. Абсолютна біодоступність етинілестрадіолу – приблизно 40 %, що є результатом пресистемної кон’югації та ефекту першого проходження. Абсолютна біодоступність лікарський засібу Ярина® Плюс, що має у складі комбінацію дроспіренону та етинілестрадіолу, стабілізовану бетадексу клатратом (молекулярний комплекс), не досліджувалась. Етинілестрадіол має однакову біодоступність при застосуванні у вигляді комплексу з бетадексу клатратом і при прийомі як вільного стероїду. Сироваткові концентрації дроспіренону та етинілестрадіолу досягають максимального рівня через 1-2 години після прийому лікарський засібу Ярина® Плюс.

Фармакокінетика дроспіренону після прийому одноразових доз від 1 до 10 мг має дозозалежний характер. При щоденному застосуванні лікарський засібу «Ярина®» рівноважна концентрація дроспіренону досягалась через 8 днів. Спостерігалося майже 2-3 кратне підвищення показників С_max та AUC (0-24 години) у сироватці крові дроспіренону після багаторазового використання лікарський засібу «Ярина®» (див. таблицю 1).

Для етинілестрадіолу рівноважні умови спостерігалися протягом другої половини курсу терапія. При щоденному застосуванні лікарський засібу Ярина®, показники сироваткового рівня С_max та AUC (0-24 години) етинілестрадіолу підвищилися майже у 1,5-2 рази (див. таблицю 1).

Кальцію левомефолат за своєю структурою є ідентичним L-5-метилтетрагідрофолату (L-5-метил-ТГФ), метаболіту вітаміну В₉. Середня початкова концентрація в осіб, які не вживають засіби, збагачені фолієвою кислотою, проте мають нормальний поживний раціон, становить 15 нмоль/л. При пероральному прийомі кальцію левомефолат абсорбується і накопичується в організмі. Максимальна концентрація у плазмі крові, що на 50 нмоль/л вище початкого рівня, досягається через 0,5-1,5 години після одноразового перорального прийому кальцію левомефолату в дозі 0,451 мг.

Рівноважні умови для загального рівня фолату у плазмі крові після прийому 0,451 мг кальцію левомефолату досягаються приблизно через 8-16 тижнів, залежно від показників початкового рівня. Рівноважна концентрація кальцію левомефолату в еритроцитах досягається дещо пізніше, що зумовлено довшим життєвим циклом еритроцитів - 120 днів.

Таблиця 1

Фармакокінетичні параметри лікарський засібу «Ярина®» (3 мг дроспіренону і 0,03 мг етинілестрадіолу)

Вплив їжі

Швидкість абсорбції дроспіренону та етинілестрадіолу після одноразового використання лікарський засібів, подібних до Ярина® Плюс, була нижчою при прийомі після їжі (багатої на вміст жирів), при цьому середня сироваткова концентрація (С_max) обох речовин знизилась майже на 40 %. Однак ступінь абсорбції дроспіренону залишився незмінним. Натомість ступінь абсорбції етинілестрадіолу зменшився майже на 20 % при застосуванні після їжі.

Вплив їжі на абсорбцію кальцію левомефолату при застосуванні лікарський засібу Ярина® Плюс не вивчався.

Розподіл

Спад сироваткових концентрацій дроспіренону та етинілестрадіолу відбувається в два етапи. Уявний об’єм розподілу дроспіренону становить близько 4 л/кг, а етинілестрадіолу - близько 4-5 л/кг.

Дроспіренон не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ), або глобуліном, що зв’язує кортизол (ГЗК), однак зв’язування з іншими білками сироватки крові становить близько 97 %. Після багаторазового використання протягом більше 3 курсів не відмічено жодних змін вільної фракції (за показниками мінімальної концентрації). Повідомляється, що етинілестрадіол активно, проте неспецифічно зв’язується з сироватковим альбуміном (близько 98,5 %) та стимулює підвищення сироваткових концентрацій як ГЗСГ, так і ГЗК. Такий вплив на ГЗСГ і ГЗК, зумовлений дією етинілестрадіолу, не змінювався при зміні доз дроспіренону в діапазоні 2-3 мг.

Повідомлялось про двофазну кінетику фолатів зі швидким та повільним оновленням їх запасів. Швидке оновлення запасів, яке, можливо, відображає нещодавно абсорбовані фолати, відповідає показнику кінцевого періоду напіввиведення, що становить приблизно 4-5 годин після одноразового перорального прийому кальцію левомефолату в дозі 0,451 мг. Для повільного оновлення запасів, що відображає метаболізм поліглютамату фолату, середній час утримання становить 100 днів або більше.

Метаболізм

Два основних метаболіти дроспіренону, виявлені у плазмі людини – це кислотна форма дроспіренону, що утворюється внаслідок розкриття лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфат, що є результатом редукції та наступного сульфування. Встановлено, що ці метаболіти є фармакологічно неактивними. Дроспіренон також зазнає окислювального метаболізму під дією CYP3A4.

Повідомлялось, що етинілестрадіол проходить значний пресистемний метаболізм у кишечнику і печінці. Метаболізм етинілестрадіолу та його окислювальних метаболітів відбувається переважно шляхом кон’югації з глюкуронідом або сульфатом. CYP3A4 в печінці відповідає за 2-гідроксилювання, що є основною реакцією окислення. 2-гідрокси метаболіт проходить подальшу трансформацію у період метилювання та глюкуронідації перед тим, як бути виведеним із сечею та калом.

L-5-метил-ТГФ – переважаюча сполука фолієвої кислоти в системі кровообігу, що транспортується за фізіологічних умов та у період використання фолієвої кислоти і кальцію левомефолату.

Виведення

Сироваткова концентрація дроспіренону характеризується кінцевим періодом напіввиведення у фазі розподілу близько 30 годин як після одноразового, так і багаторазового використання. Виведення з організму дроспіренону було майже повним через 10 днів, а виведені кількості виявились дещо вищими у калі, ніж у сечі. Дроспіренон проходить активний метаболізм, і з сечею та калом виділяються тільки незначні кількості незміненого дроспіренону. У сечі та калі виявлено щонайменше 20 різних метаболітів. Близько 38-47 % метаболітів у сечі - кон’югати з глюкуронідами та сульфатами. Майже 17-20 % метаболітів, виявлених у калі, виводилися у формі глюкуронідів та сульфатів.

Кінцевий період напіввиведення у фазі розподілу етинілестрадіолу становив, за повідомленнями, близько 24 годин. Етинілестрадіол не виводиться у незміненому вигляді. Етинілестрадіол виводиться із сечею та калом у формі кон’югатів з глюкуронідами та сульфатами і проходить ентерогепатичну циркуляцію.

L-5-метил-ТГФ виводиться з організму з сечею у формі незмінених фолатів і засібів катаболізму та з калом у процесі двофазної кінетики.

Використання в особливих групах пацієнток

Використання дітям. Безпека та ефективність використання лікарський засібу Ярина® Плюс встановлена для жінок резасібивного віку. Очікується, що лікарський засіб виявлятиме аналогічну ефективність у підлітків постпубертатного віку до 18 років та пацієнток віком від 18 років. Цей лікарський засіб не призначати до початку менструацій.

Використання осібам літнього віку. Використання лікарський засібу Ярина® Плюс у жінок постклімактеричного віку не досліджували; лікарський засіб не призначають пацієнткам цієї групи.

Расові відмінності. Не відмічено клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних властивостей дроспіренону або етинілестрадіолу у японок та представниць європеоїдної раси (віком 25-35 років) при щоденному застосуванні лікарський засібу із вмістом 3 мг дроспіренону/0,02 мг етинілестрадіолу протягом 21 доби. Спеціальні дослідження щодо особливостей в інших етнічних групах не проводились.

Розлади функції нирок. Лікарський засіб Ярина® Плюс протипоказаний для використання пацієнткам із розладим функції нирок.

Вплив розлади функції нирок на фармакокінетичні властивості дроспіренону (в дозі 3 мг на добу протягом 14 днів) та вплив дроспіренону на концентрацію калію в сироватці вивчали у трьох окремих групах жінок (n = 28, вік 30-65). Всі особи перебували на дієті з низьким споживанням калію. Протягом дослідження 7 осіб продовжували вживати калійзберігаючі лікарський засіби для терапія їх основного захворювання. На 14-й день терапії дроспіреноном (рівноважний стан) сироваткові концентрації дроспіренону в групі з кліренсом креатиніну 50-79 мл/хв були аналогічними концентраціям в групі з кліренсом креатиніну ≥ 80 мл/хв. В осіб з кліренсом креатиніну 30 - 49 мл/хв сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищими, ніж у пацієнток з контрольної групи. При лікуванні дроспіреноном не відмічено жодного клінічно значущого впливу на рівень калію в сироватці крові. Незважаючи на те, що в дослідженні не спостерігалась гіперкаліємія, у 5 з 7 осіб, які продовжували використання калійзберігаючих лікарський засібів у період дослідження, середня сироваткова концентрація калію підвищилась до 0,33 мекв/л (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Розлади функції печінки. Лікарський засіб Ярина® Плюс протипоказаний для використання пацієнткам із хворобами печінки.

Середня експозиція дроспіренону у жінок із розладим функції печінки помірного ступеня є майже втричі вищою за експозицію у жінок з нормальною функцією печінки. Лікарський засіб Ярина® Плюс не досліджувався у жінок із тяжкими розладими функції печінки (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Медикаментозна взаємодія

Для отримання більш детальної інформації про взаємодію з гормональними контрацептивами або про ймовірні ферментні зміни слід переглянути інструкції для медичного використання всіх лікарський засібів, які призначають одночасно з цим лікарським засобом.

Вплив інших медикаментів на КОК.

Речовини, що знижують ефективність КОК. Медикаменти або фітолікарський засіби, що індукують певні ферменти, в тому числі CYP3A4, можуть знижувати ефективність КОК або посилювати проривні кровотечі.

Речовини, що підвищують концентрацію КОК у плазмі крові. При супутньому застосуванні аторвастатину та певних КОК, що містять етинілестрадіол, відмічається підвищення показників AUC етинілестрадіолу майже на 20 %. Аскорбінова кислота та ацетамінофен можуть призводити до збільшення концентрації етинілестрадіолу у плазмі крові, ймовірно, через пригнічення кон’югації. У ході клінічного дослідження з вивчення взаємодії лікарський засібів, що проводи з участю 20 жінок передклімактеричного віку, при застосуванні 1 раз на добу таблеток із вмістом 3 мг дроспіренону і 0,02 мг етинілестрадіолу одночасно з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом в дозі 200 мг двічі на добу протягом 10 днів відмічалось підвищення AUC (0-24) дроспіренону та етинілестрадіолу відповідно в 2,68 раза (90 % ДІ: 2,44, 2,95) та 1,4 раза (90 % ДІ: 1,31, 1,49). Показник C_max зазнав 1,97-кратного підвищення (90 % ДІ: 1,79, 2,17) і 1,39-кратного підвищення (90 % ДІ: 1,28, 1,52) дроспіренону та етинілестрадіолу відповідно. Незважаючи на те, що не було відмічено жодного клінічно значущого впливу на безпеку або лабораторні показники, в тому числі рівень калію в сироватці крові, слід враховувати, що в цьому дослідженні суб’єкти вивчались лише протягом 10 днів. Клінічні наслідки прийому КОК із вмістом дроспіренону одночасно з безперервним використанням інгібітора CYP3A4/5 невідомі (див. розділ «Особливості використання»).

Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ)/вірусу гепатиту С (ВГС) та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. У деяких випадках при одночасному застосуванні КОК з інгібіторами протеази ВІЛ/ВГС або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази спостерігалися значні зміни (збільшення або зниження) плазмової концентрації естрогену та прогестину.

Антибіотики. Є повідомлення про випадки настання вагітності у період використання гормональних контрацептивів та антибіотиків, однак клінічні дослідження з вивчення фармакокінетичних властивостей не виявили стійкого впливу антибіотиків на концентрацію синтетичних стероїдів у плазмі крові.

Вплив КОК на інші лікарський засіби

КОК з вмістом етинілестрадіолу можуть пригнічувати метаболізм інших лікарський засібів. Встановлено, що КОК значно знижують концентрацію ламотриджину у плазмі крові, імовірно, через індукування глюкуронування ламотриджину. Внаслідок цього ймовірне зниження контролю над судомами, тому може потребуватись коригування дози ламотриджину. Для отримання більш детальної інформації про взаємодію з КОК або про ймовірні ферментні зміни перегляньте інструкції для медичного використання всіх лікарський засібів, які призначають одночасно з цим лікарським засобом.

В умовах in vitro етинілестрадіол є інгібітором зворотної дії стосовно ізоферментів CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2 та незворотним інгібітором ізоферментів CYP3A4/5, CYP2C8 i CYP2J2. Метаболізм дроспіренону та потенційний вплив дроспіренону на печінкові CYP-ферменти вивчали у дослідженнях in vitro та in vivo. У ході двох досліджень in vitro дроспіренон не виявляв впливу на метаболізм модельних субстратів CYP1A2 i CYP2D6, однак пригнічував метаболізм модельних субстратів CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2A4, при цьому найбільш чутливим ферментом був CYP2C19. Потенційний вплив дроспіренону на активність ізоферменту CYP2C19 вивчали у ході дослідження клінічної фармакокінетики із використанням омепразолу як маркерного субстрату. У ході дослідження за участю 24 жінок постклімактеричного віку (12 жінок із гомозиготним (дикого типу) генотипом CYP2C19 та 12 жінок із гетерозотним генотипом CYP2C19) при щоденному пероральному застосуванні дроспіренону в дозі 3 мг протягом 14 днів не відмічено впливу на кліренс омепразолу (40 мг, одноразова пероральна доза) та 5-гідроксиомепразолу, утвореного під дією CYP2C19. Крім того, не було виявлено жодного значного впливу дроспіренону на системний кліренс омепразолу сульфону, метаболіту, утвореного за допомогою CYP3A4. Ці результати свідчать, що дроспіренон не пригнічує CYP2C19 i CYP3A4 в умовах in vivo.

Було проведено два додаткових клінічних дослідження з вивчення медикаментозної взаємодії з використанням симвастатину та мідазоламу як маркерних субстратів для CYP3A4, у кожному з яких брали участь 24 здорові жінки постклімактеричного віку. Результати цих досліджень показали, що дроспіренон в рівноважній концентрації, досягнутій після його використання в дозі 3 мг/добу, не виявляє впливу на фармакокінетичні властивості субстратів CYP3A4.

Жінки, які отримують замісну терапію гормонами щитоподібної залози, можуть потребувати вищих доз тиреоїдного гормону, оскільки на тлі використання КОК сироваткова концентрація глобуліну, що зв’язує тиреоїдні гормони, зростає.

Взаємодія з лікарський засібами, що можуть підвищувати сироватковий рівень калію. У жінок, які приймають лікарський засіб Ярина® Плюс одночасно з іншими лікарський засібами, що можуть підвищувати рівень калію в сироватці крові, існує імовірність зростання сироваткової концентрації калію (див. розділ «Особливості використання»).

Було проведено дослідження з вивчення медикаментозної взаємодії, в якому порівнювали використання дроспіренону 3 мг/естрадіолу 1 мг і плацебо у 24 жінок постклімактеричного віку з артеріальною гіпертензією помірного ступеня, що приймали еналапрілу малеат у дозі 10 мг двічі на добу. Рівень калію перевіряли у всіх учасниць дослідження через день протягом 2 тижнів. Середня сироваткова концентрація калію в групі, що отримувала дроспіренон/естрадіол, була на 0,22 мекв/л вищою відносно вихідного рівня у плацебо-групі. Крім цього, рівень калію в сироватці крові вимірювався в окремих часових точках протягом 24 годин на вихідному рівні та на 14-й день. Станом на 14-й день співвідношення між C_max і AUC сироваткового рівня калію в групі, що отримувала дроспіренон/естрадіол, і плацебо-групі було відповідно 0,955 (90 % ДІ: 0,914, 0,999) і 1,010 (90 % ДІ: 0,944, 1,08). У жодної пацієнтки з обох груп терапія не відмічено розвитку гіперкаліємії (рівень калію в сироватці крові ˃ 5,5 мекв/л).

Вплив фолатів на інші лікарський засіби. Фолати, такі як фолієва кислота і левомефолат кальцію, можуть змінювати фармакокінетичні або фармакодинамічні властивості певних антифолатів (наприклад протиепілептичні засоби, метотрексат).

Вплив інших лікарський засібів на фолати. Повідомлялось, що окремі лікарський засіби (метотрексат, сульфасалазин, холестирамін, протиепілептичні лікарський засіби) викликають зниження рівня фолатів.

Доклінічні дані з безпеки

У ході дослідження канцерогенності у тварин, що тривало 24 місяці, при пероральному застосуванні 10 мг/кг/день дроспіренону або 1+0,01, 3+0,03 та 10+0,1 мг/кг/день дроспіренону та етинілестрадіолу, що становило 0,1-2 кратну експозицію (AUC дроспіренону) у жінок, які отримують контрацептиви, визначили збільшення випадків розвитку карциноми гардерової залози у групі, що отримувала монотерапію високими дозами дроспіренону. У схожому дослідженні в іншого виду тварин при пероральному застосуванні 10 мг/кг/день дроспіренону або 0,3+0,003, 3+0,03 та 10+0,1 мг/кг/день дроспіренону та етинілестрадіолу, що становило 0,8-10 кратну експозицію у жінок, які отримують контрацептиви, визначали збільшення випадків розвитку доброякісних та загальної кількості (доброякісних та злоякісних) феохромацитом надниркових залоз у групі, що отримувала монотерапію високими дозами дроспіренону. Дослідження мутагенності дроспіренону, що були проведені in vivo та in vitro, не виявили свідчень мутагенної активності.

Довготривалих досліджень на тваринах для визначення канцерогенного потенціалу левомефолату не проводили. Дослідження мутагенності левомефолату, що були проведені in vivo та in vitro, не виявили свідчень мутагенної активності.

• Пероральна контрацепція.

Лікарський засіб Ярина® Плюс призначений для використання жінкам з метою профілактика вагітності.

• Забезпечення фолатного статусу.

Лікарський засіб Ярина® Плюс призначати жінкам, які обрали пероральну контрацепцію як метод профілактика вагітності, для підвищення рівня фолатів з метою зниження ризику виникнення дефекту нервової трубки.

Лікарський засіб Ярина® Плюс не призначати жінкам за умови наявності хоча б одного із нижчезазначених станів або захворювань.

• Розлади функції нирок.
• Недостатність кори надниркових залоз.
• Високий ризик розвитку артеріального або венозного тромбозу. До цієї категорії, зокрема, належать жінки, які:
• палять і мають вік понад 35 років (див. розділ «Особливості використання»);
• мають тромбоз глибоких вен або тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА), у тому числі в анамнезі (див. розділ «Особливості використання»);
• мають цереброваскулярне захворювання (див. розділ «Особливості використання»);
• хворі на ішемічну хворобу серця (див. розділ «Особливості використання»);
• мають тромбогенні вади клапана серця або тромбогенні розлади серцевого ритму (наприклад підгострий бактеріальний ендокардит з ураженням клапана або фібриляція передсердь (див. розділ «Особливості використання»));
• хворі на спадкову або набуту гіперкоагулопатію (див. розділ «Особливості використання»);
• хворі на неконтрольовану артеріальну гіпертензію (див. розділ «Особливості використання»);
• хворі на цукровий діабет із судинними ускладненнями (див. розділ «Особливості використання»);
• страждають на головні болі з вогнищевими неврологічними симптомами або мігрені з аурою або без і мають вік понад 35 років (див. розділ «Особливості використання»).
• Аномальна маткова кровотеча нез’ясованої етіології (див. розділ «Особливості використання».
• Рак молочної залози або інші види раку, чутливі до естрогенів або прогестинів, у тому числі в анамнезі (див. розділ «Особливості використання»).
• Пухлини печінки, доброякісні або злоякісні, або захворювання печінки (див. розділ «Особливості використання», «Спосіб використання та дози»).
• Вагітність (через відсутність потреби в застосуванні КОК протягом вагітності) (див. розділ «Особливості використання», «Використання в час вагітності або лактації»).
• Використання комбінації медикаментів для терапія гепатиту С, що містять омбітасвір/паритапревір/рітонавір з або без додавання дасабувіру внаслідок потенційного підвищення рівня АЛТ (див. розділи «Особливості використання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для отримання більш детальної інформації про взаємодію з гормональними контрацептивами або про ймовірні ферментативні зміни перегляньте інструкції для медичного використання всіх лікарський засібів, що призначають одночасно з цим лікарським засобом.

Вплив інших лікарський засібів на КОК

Речовини, що спричиняють зниження ефективності КОК

Медикаменти та рослинні лікарський засіби, що індукують певні ферменти, в тому числі цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4), можуть знижувати ефективність КОК або посилювати проривні кровотечі. Лікарський засіби, які можуть зменшувати ефективність гормональних контрацептивів, включають: фенітоїн, барбітурати, карбамазепін, бозентан, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, рифампін, топірамат та медикаменти, що містять звіробій. Взаємодія оральних контрацептивів та інших медикаментів може призводити до проривної кровотечі та/або втрати ефективності контрацептиву. При терапії лікарський засібами, що індукують ферменти, одночасно із використанням КОК альтернативний або додатковий методи контрацепції слід використовувати протягом усього терміну терапія відповідним лікарський засібом і ще протягом 28 днів після припинення його використання для забезпечення повноцінної контрацепції.

Речовини, що спричиняють збільшення концентрації КОК у плазмі крові

При супутньому застосуванні аторвастатину та певних КОК, що містять етинілестрадіол, відмічається підвищення показників AUC етинілестрадіолу майже на 20 %. Аскорбінова кислота та ацетамінофен можуть призводити до збільшення концентрації етинілестрадіолу у плазмі крові, імовірно, через пригнічення кон’югації.

Супутнє використання помірних або сильних інгібіторів CYP3A4, до яких належать азольні протигрибкові лікарський засіби (кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, флуконазол), верапаміл, макроліди (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин), дилтіазем та грейпфрутовий сік, може спричиняти підвищення концентрації у плазмі крові естрогену або прогестину чи їх обох речовин. У клінічному дослідженні з вивчення взаємодії лікарський засібів, що проводилося за участю жінок передклімактеричного віку, при застосуванні 1 раз на добу лікарський засібу, що містив 3 мг дроспіренону/0,02 мг етинілестрадіолу, одночасно з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 10 днів відмічалося помірне підвищення системної експозиції дроспіренону. Експозиція етинілестрадіолу збільшилася незначно (див. розділ «Особливості використання» та «Фармакологічна дія»).

Інгібітори протеази вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ)/вірусу гепатиту С (ВГС) та ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

У деяких випадках при одночасному застосуванні КОК з інгібіторами протеази ВІЛ/ВГС або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази спостерігалися значні зміни (збільшення або зниження) плазмової концентрації естрогену та прогестину.

Антибактеріальні засоби

Є повідомлення про випадки настання вагітності у період використання гормональних контрацептивів та антибіотиків, однак клінічні дослідження з вивчення фармакокінетичних властивостей не виявили стійкого впливу антибіотиків на концентрацію синтетичних стероїдів у плазмі крові.

Вплив КОК на інші лікарський засіби

КОК із вмістом етинілестрадіолу можуть пригнічувати метаболізм інших лікарський засібів. Встановлено, що КОК значно знижують концентрацію ламотриджину в плазмі крові, імовірно, через індукування глюкуронування ламотриджину. Внаслідок цього ймовірне зниження контролю над судомною активністю, тому може потребуватися корекція дози ламотриджину. Для отримання більш детальної інформації про взаємодію з КОК або про ймовірні ферментативні зміни слід переглянути інструкції для медичного використання всіх лікарський засібів, що призначаються одночасно з цим лікарським засобом.

КОК, що підвищують концентрацію ферментів цитохрому CYP450 у плазмі крові

У ході клінічних досліджень на тлі використання гормональних контрацептивів із вмістом етинілестрадіолу підвищення концентрації субстратів CYРЗА4 (наприклад, мідазолам) у плазмі крові було відсутнє або мало незначний ступінь, тоді як плазмові концентрації субстратів CYP2C19 (наприклад, омепразол та вориконазол) і субстратів CYP1A2 (наприклад, теофілін та тизанідин) могли підвищуватися у діапазоні від незначного до помірного ступеня.

Клінічні дослідження не вказують на наявність інгібіторного потенціалу у дроспіренону відносно CYP-ферментів людини при застосуванні у клінічно значущих концентраціях (див. розділ «Фармакологічна дія»).

Жінки, які отримують замісну терапію гормонами щитоподібної залози, можуть потребувати вищих доз тиреоїдного гормону, оскільки на тлі використання КОК сироваткова концентрація глобуліну, що зв’язує тиреоїдні гормони, зростає.

Взаємодія з лікарський засібами, що можуть підвищувати сироватковий рівень калію

У жінок, які приймають лікарський засіб Ярина® Плюс одночасно з іншими лікарський засібами, що можуть підвищувати рівень калію у сироватці крові, існує імовірність зростання сироваткової концентрації калію (див. розділи «Особливості використання», «Фармакологічна дія»).

Вплив фолатів на інші медикаменти

Фолати можуть змінювати фармакокінетичні або фармакодинамічні властивості деяких лікарський засібів-антифолатів, зокрема протиепілептичних засобів (наприклад фенітоїн), метотрексату або піриметаміну, що може призвести до зниження фармакологічного ефекту лікарський засібів-антифолатів.

Вплив інших медикаментів на фолати

Повідомлялося, що окремі лікарський засіби викликають зниження рівня фолатів шляхом пригнічення ферменту дегідрофолатредуктази (наприклад, метотрексат та сульфасалазин), шляхом зниження абсорбції фолатів (наприклад, холестирамін) або за допомогою невідомих механізмів (наприклад протиепілептичні лікарський засіби, такі як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, примідон та вальпроєва кислота).

Вплив на результати лабораторних досліджень

Використання контрацептивних стероїдів може впливати на результати певних лабораторних аналізів, зокрема це стосується факторів коагуляції, рівня ліпідів, толерантності до глюкози та зв’язуючих білків. Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону у плазмі крові, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю. Фолати можуть приховувати дефіцит вітаміну В₁₂ (див. розділ «Особливості використання» та підрозділ «Вплив КОК на інші лікарський засіби» розділу «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Паління та серйозні серцево-судинні ускладнення

Паління підвищує ризик розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень на тлі використання КОК. Цей ризик зростає з віком та з кількістю випалених за день цигарок. Тому КОК не слід використовувати жінкам у віці старше 35 років, які палять (див. розділ «Коли не застосовують»).

Тромбоемболічні розлади та інші судинні захворювання

Використання лікарський засібу Ярина® Плюс слід припинити в разі розвитку артеріальних або венозних тромбоемболічних ускладнень.

Виходячи з наявної інформації стосовно КОК, що містять дроспіренон і 0,03 мг етинілестрадіолу (лікарський засіб «Ярина®»), КОК із вмістом дроспіренону асоціюються з більшим ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВTE), ніж КОК, що містять левоноргестрел або інші прогестини. За даними епідеміологічних досліджень порівняння ризиків ВTE, можлива як повна відсутність будь-якого підвищення ризику, так і його збільшення в три рази. Перед початком використання лікарський засібу Ярина® Плюс у жінки, яка раніше не застосовували КОК, та у жінки, яка переходить з іншого контрацептива, який не має у складі дроспіренон, слід оцінити всі ризики та переваги використання КОК із вмістом дроспіренону з огляду на імовірність розвитку ВTE. Додатково до інших факторів, чрез яких використання КОК є протипоказаним, до відомих факторів ризику ВTE належать паління, ожиріння та ВTE у сімейному анамнезі (див. розділ «Коли не застосовують»).

У ряді досліджень порівнювали ризик ВTE у жінок, які приймали лікарський засіб Ярина® (що має у складі 0,03 мг етинілестрадіолу і 3 мг дроспіренону), та у жінок, які застосовували інші КОК, у тому числі з левоноргестрелом. Результати досліджень, що проводили на вимогу або за сприяння регуляторних органів, узагальнені у таблиці 2.

Таблиця 2

Розрахункові дані (відносний ризик) розвитку венозної тромбоемболії у жінок, які отримують лікарський засіб Ярина®, порівняно з жінками, які приймають оральні контрацептиви з вмістом інших прогестинів

а) в тому числі жінки, які не користувалися комбінованими гормональними контрацептивами щонайменше протягом попередніх 6 місяців

b) включаючи низькодозовані КОК, що містять такі прогестини: норгестимат, норетиндрон, левоноргестрел, дезогестрел, норгестрел, медроксипрогестерон або етинодіолу діацетат

с) включаючи низькодозовані КОК, що містять такі прогестини: левоноргестрел, дезогестрел, дієногест, хлормадинону ацетат, гестоден, ципротерону ацетат, норгестимат або норетиндрон

d) включаючи низькодозовані КОК, що містять такі прогестини: норгестимат, норетиндрон або левоноргестрел

Окрім вищенаведених «регуляторних досліджень», також проводили інші дослідження з різними цілями. Загалом було проведено два проспективних когортних дослідження (див. таблицю 2): постмаркетингове дослідження з вивчення безпеки (США) Ingenix (Seeger 2007) і Європейське постмаркетингове дослідження з вивчення безпеки EURAS (Європейське активне моніторингове дослідження) (Dinger 2007). У продовженні дослідження EURAS, Довготривалому активному моніторинговому дослідженні (LASS), не залучали додаткових осіб, а проводили подальшу оцінку ризику розвитку ВТЕ. Також було проведено три ретроспективних когортних дослідження: одне в США за фінансування FDA (див. таблицю 2), і два – в Данії (Lidegaard 2009, Lidegaard 2011). Окрім цього, було проведено два дослідження «випадок-контроль»: одне в Данії – аналітичне дослідження MEGA (van Hylckama Vlieg 2009) і одне в Німеччині (Dinger 2010). На додаток до цього проводилося два когортних дослідження типу «випадок-контроль», в яких оцінювався ризик розвитку нелетальної ідіопатичної ВТЕ: дослідження PharMetrics (Jick 2011) і дослідження GPRD (Parkin 2011). Результати всіх цих досліджень наведені на Мал. 1.

Малюнок 1. Ризик розвитку ВТЕ на тлі використання лікарський засібу «Ярина®» та при застосуванні КОК, що містять левоноргестрел (скоригований ризик^#)

Відношення ризиків відображені на логарифмічній шкалі; відношення ризиків <1 означає нижчий ризик розвитку ВТЕ при застосуванні дроспіренону, а ˃1 означає підвищений ризик розвитку ВТЕ дроспіренону.

*Лікарський засіб порівняння «інші КОК», в тому числі вмістом левоноргестрелу.

†LASS – продовження дослідження EURAS.

#Деякі додаткові параметри позначені надрядковими літерами: а) інтенсивне паління; b) артеріальна гіпертензія; с) ожиріння; d) сімейний анамнез; е) вік; f) ІМТ; g) час використання; h) ВТЕ в анамнезі; і) період включення; j) календарний рік; k) освіта; l) тривалість використання; m) здатність до дітонародження; n) хронічне захворювання; о) супутні медикаменти; р) паління; q) тривалість експозиції; r) місце

(Посилання: Ingenix (Seeger 2007), EURAS (Європейське активне моніторингове дослідження) (Dinger 2007), LASS (Довготривале активне моніторингове дослідження) (Dinger, неопублікований документ), Дослідження за фінансування FDA (Sidney 2011), Датське дослідження (Lidegaard 2009), Датський повторний аналіз (Lidegaard 2011), дослідження MEGA (van Hylckama Vlieg 2009), Німецьке дослідження «випадок-контроль» (Dinger 2010), PharMetrics (Jick 2011), дослідження GPRD (Parkin 2011)10).

Незважаючи на підвищення абсолютних показників ризику розвитку ВТЕ у жінок, які приймають гормональні контрацептиви, порівняно з особами, які не застосовували їх, частота виникнення ВТЕ у час вагітності є ще більшою, особливо у післяпологовий період (див. мал.2). За оцінками, ризик ВТЕ у жінок, які користуються КОК, становить від 3 до 9 випадків на 10000 жінко-років. Найвищий ризик ВТЕ спостерігається протягом першого року використання КОК. Дані великого проспективного когортного дослідження з вивчення безпеки різних КОК дозволяють зробити припущення, що таке підвищення ризику, якщо порівнювати з особами, які не приймають КОК, є найвищим протягом перших 6 місяців використання КОК. Результати цього дослідження вказують, що найбільший ризик розвитку ВТЕ відмічається на початку використання КОК або після відновлення прийому (після перерви тривалістю 4 тижні або більше) КОК (того самого або іншого).

Після припинення використання КОК ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень, спричинений прийомом оральних контрацептивів, поступово зникає.

На мал.2 відображено ризик розвитку ВТЕ у жінок, які не є вагітними і не використовують оральні контрацептиви; для жінок, які приймають оральні контрацептиви; для вагітних жінок та жінок у післяпологовий період. Ризик виникнення ВТЕ у перспективі виглядає таким чином: якщо прослідкувати за станом здоров’я 10000 жінок, які не є вагітними і не приймають оральні контрацептиви, протягом 1 року, з’ясується, що ВТЕ виникне у 1-5 з таких жінок.

Рис. 2. Імовірність розвитку ВТЕ

*Дані щодо вагітних розраховані згідно з фактичною тривалістю вагітності відповідно до результатів контрольних досліджень. Виходячи з даних, що вагітність триває дев’ять календарних місяців, частота становить 7 - 27 випадків на 10000 жінко-років.

За умови можливості потрібно припинити використання лікарський засібу Ярина® Плюс принаймні за 4 тижні до великих операцій або інших хірургічних втручань, при яких підвищується ризик тромбоемболії, та не використовувати лікарський засіб протягом 2 тижнів після таких операцій.

Жінки, які не годують груддю, можуть розпочинати прийом лікарський засібу Ярина® Плюс не раніше ніж через 4 тижні після пологів. Ризик післяпологової тромбоемболії знижується через 3 тижні після пологів, тоді як саме в цей час ризик овуляції підвищується.

Використання КОК також спричиняє підвищення ризику артеріальних тромбозів, зокрема інсульту та інфаркту міокарда, особливо у жінок з іншими факторами ризику розвитку згаданих розладів.

Встановлено, що КОК підвищують як відносний, так і популяційний ризик розвитку цереброваскулярних явищ (ішемічний та геморагічний інсульт), хоча загалом ризик є вищим у жінок старшого віку (˃35 років), хворих на артеріальну гіпертензію, які палять. Використання КОК також підвищує ризик інсульту у жінок з іншими основними факторами ризику.

Використання оральних контрацептивів жінкам з факторами ризику розвитку цереброваскулярних захворювань потребує обережності.

Використання лікарський засібу Ярина® Плюс слід припинити при втраті зору нез’ясованої етіології, проптозі, диплопії, набряку диска зорового нерва та судинних ураженнях сітківки. Потрібно одразу зробити обстеження щодо виявлення можливого тромбозу ретинальних вен (див. розділ «Небажані реакції»).

Гіперкаліємія

Лікарський засіб Ярина® Плюс має у складі 3 мг прогестину дроспіренону, який має антимінералокортикоїдні властивості, в тому числі може спричиняти гіперкаліємію у пацієнток, які належать до групи підвищеного ризику. Вказана властивість дроспіренону аналогічна дії спіронолактону в дозі 25 мг. Лікарський засіб Ярина® Плюс протипоказаний для використання пацієнткам із захворюваннями, що провокують розвиток гіперкаліємії (наприклад, розлади функції нирок, розлади функції печінки та недостатність кори надниркових залоз). У жінок, які отримують щоденну тривалу терапію хронічних станів або захворювань лікарський засібами, здатними підвищувати рівень калію у сироватці крові, потрібно впродовж курсу терапія контролювати сироваткову концентрацію калію. До медикаментів, що можуть підвищувати рівень калію у сироватці крові, належать інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, калійзберігаючі діуретики, калієві добавки, гепарин, антагоністи альдостерону та НПЗП. Слід розглянути ймовірність здійснення моніторингу сироваткових концентрацій калію у пацієнток з групи підвищеного ризику, які проходять супутню довготривалу терапію із використанням потужного інгібітора цитохрому CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 включають азольні протигрибкові лікарський засіби (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол), інгібітори протеази ВІЛ/ВГС (наприклад, індинавір, боцепревір) та кларитроміцин (див. розділ «Фармакологічна дія»).

Рак молочної залози та резасібивних органів

Жінкам, які хворіють або хворіли раніше на рак молочної залози, не слід вживати лікарський засіб Ярина® Плюс, оскільки рак молочної залози – це гормонозалежна пухлина.

Існують переконливі докази того, що КОК не підвищують частоту розвитку раку молочних залоз. Незважаючи на те, що в окремих дослідженнях висувалося припущення, що КОК можуть збільшувати частоту виникнення раку молочних залоз, дані останніх досліджень не підтверджують цей факт.

Результати деяких досліджень свідчать, що використання КОК асоціюється зі зростанням ризику розвитку раку шийки матки або інтраепітеліальної неоплазії. Проте не досягнуто єдиної думки щодо того, наскільки ці результати можуть бути зумовлені відмінностями у статевій поведінці та іншими факторами.

Найважливішим фактором ризику раку шийки матки є папіломавірусна інфекція людини.

Захворювання печінки

При появі жовтяниці використання лікарський засібу Ярина® Плюс припиняють. У пацієнток із розладим функції печінки ймовірне розлади метаболізму стероїдних гормонів. При гострих або хронічних розладих функції печінки може виникнути необхідність припинити прийом КОК, поки показники функції печінки не повернуться до норми і буде виключено причинний зв’язок із прийомом КОК.

Виникнення аденоми печінки асоціюється із використанням КОК. За розрахунками, цей ризик становить 3,3 випадки на 100000 жінок, які приймають КОК. Розрив аденоми печінки може мати летальні наслідки через пероральночеревну кровотечу.

Дослідження показали підвищення ризику розвитку печінково-клітинного раку в осіб, які застосовують КОК протягом тривалого часу (˃8 років). Однак ризик виникнення раку печінки у жінок, які застосовують КОК становить менше 1 випадка на мільйон осіб.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовують КОК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки, що в окремих випадках призводили до небезпечної для життя пероральночеревної кровотечі. За умови виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або прояви пероральночеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід враховувати ймовірність наявності пухлини печінки при застосуванні КОК.

У жінок, які мають в анамнезі випадки холестазу, пов’язаного з вагітністю, можливий розвиток холестазу, що асоціюється із використанням оральних контрацептивів. У жінок з холестазом, зумовленим КОК, в анамнезі можуть розвиватися рецидиви при повторному застосуванні КОК.

Ризик підвищення рівня печінкових ферментів при одночасному застосуванні лікарський засібів для терапія вірусного гепатиту С

У ході клінічних досліджень за участю хворих, які отримували терапію для терапія вірусного гепатиту С лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/рітонавір з або без додавання дасабувіру, підвищення рівня АЛТ у понад 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН), включаючи деякі випадки підвищення у понад 20 разів вище ВМН, спостерігалося значно частіше у жінок, які застосовували медикаменти, що містять етинілестрадіол, такі як КОК. Слід припинити використання лікарський засібу Ярина® Плюс перед початком терапії комбінацією омбітасвір/паритапревір/рітонавір з/ без додавання дасабувіру (див. розділ «Коли не застосовують»). Відновити використання лікарський засібу Ярина® Плюс можна приблизно через 2 тижні після завершення курсу використання медикаментів для терапії вірусного гепатиту С.

Підвищення артеріального тиску

У жінок з добре контрольованою артеріальною гіпертензією слід відстежувати показники артеріального тиску та припинити використання лікарський засібу Ярина® Плюс при їх значному підвищенні. Жінкам з неконтрольованою артеріальною гіпертензією або гіпертензією з супутніми іншими судинними захворюваннями не повинні вживати КОК.

У жінок, які приймали КОК, спостерігалось про підвищення артеріального тиску, що виникає частіше у жінок старшого віку та при тривалому застосуванні лікарський засібу. Частота виникнення артеріальної гіпертензії зростає зі збільшенням концентрації прогестину.

Захворювання жовчного міхура

Результати досліджень вказують на незначне підвищення відносного ризику розвитку захворювань жовчного міхура у жінок, які застосовують КОК.

Вплив на вуглеводний та ліпідний обмін

Жінки зі схильністю до розвитку цукрового діабету та пацієнтки, які страждають на діабет, мають перебувати під ретельним наглядом у період використання лікарський засібу Ярина® Плюс. КОК можуть спричиняти дозозалежне зниження толерантності до глюкози.

Для жінок з неконтрольованою дисліпідемією слід розглянути ймовірність використання альтернативних засобів контрацепції. У незначної частини жінок на тлі використання КОК відбуваються несприятливі зміни ліпідного обміну.

У жінок із гіпертригліцеридемією або наявністю у сімейному анамнезі цього розладу при застосуванні КОК підвищується ризик розвитку панкреатиту.

Головний біль

Якщо у жінки, яка приймає лікарський засіб Ярина® Плюс, виникають головні болі, які мають рецидивний характер, є стійкими або інтенсивними, слід уважно вивчити випадок та, за умови потреби, відмінити використання лікарський засібу Ярина® Плюс.

Збільшення частоти або тяжкості мігреней на тлі використання КОК (що може бути попередником цереброваскулярного розладу) може бути підставою для одразуї відміни КОК.

Нерегулярні кровотечі

На тлі використання КОК у пацієнток іноді виникають нерегулярні (проривні або пероральноциклові) кровотечі та кровомазання, особливо протягом перших трьох місяців прийому. За умови стійких кровотеч або появи кровотечі після попереднього регулярного циклу слід обстежити жінку на наявність вагітності та щодо злоякісних новоутворень. Якщо патологію та вагітність виключено, нерегулярні кровотечі можуть зникнути з часом або після переходу на інший КОК.

Дані десяти клінічних досліджень контрацептивної ефективності лікарський засібу Ярина® (N = 2467) показали, що кількість жінок, які застосовували лікарський засіб Ярина® та у яких були незаплановані кровотечі, зменшилася з 12 % у циклі 2 до 6 % (цикл 13). 25 пацієнток з 3009 у ході досліджень використання лікарський засібу Ярина® та лікарський засібу Ярина® Плюс (<1 %) припинили участь у дослідженнях через скарги на кровотечі. Скарги описані як метрорагія, вагінальна кровотеча, менорагія, аномальні кровотечі відміни та менометрорагія.

Середня кількість днів кровотечі у більшості пацієнток (86-88 %) становила 4-7 днів. У пацієнток, які застосовували лікарський засіб Ярина® Плюс, може спостерігатися відсутність кровотечі відміни, навіть якщо вони не вагітні. Згідно з записами пацієнток у щоденниках, проаналізованими у ході досліджень контрацептивної ефективності лікарський засібу Ярина®, протягом 2-13 циклів, від 6 до 10 % мали цикли без кровотеч відміни. У деяких жінок може зустрічатися аменорея або олігоменорея, спричинена прийомом протизаплідних таблеток, особливо якщо такі розлади відмічалися раніше.

При відсутності кровотечі відміни слід розглянути ймовірність наявності вагітності. Якщо пацієнтка не дотримувалася призначеного режиму використання лікарський засібу (пропустила прийом однієї або більше таблеток, що містили гормони, або почала вживати їх на день пізніше, ніж мала б почати), при першій відсутності кровотечі відміни потрібно враховувати імовірність вагітності і вжити необхідних діагностичних заходів. Якщо пацієнтка дотримувалася призначеного режиму використання лікарський засібу і у неї відсутні дві кровотечі відміни поспіль, потрібно виключити вагітність.

Використання КОК перед вагітністю або на ранніх строках вагітності

Розширені епідеміологічні дослідження не показали жодного підвищення ризику появи вроджених вад розвитку плода у жінок, які приймали оральні контрацептиви до вагітності. У дослідженнях також не виявлено ознак тератогенного ефекту, в тому числі не визначено аномалій розвитку серця та дефектів зниження кінцівок, при ненавмисному застосуванні жінками лікарський засібу на ранніх строках вагітності. При підтвердженні вагітності потрібно припинити прийом лікарський засібу Ярина® Плюс та почати використання вітамінних добавок для вагітних із вмістом фолатів.

Оральні контрацептиви не слід використовувати для індукування кровотечі відміни як тест на вагітність (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Депресія

Жінки з депресією в анамнезі повинні перебувати під ретельним наглядом; при рецидивах депресії тяжкого ступеня лікарський засіб Ярина® Плюс слід відмінити.

Вплив на результати лабораторних досліджень

Використання контрацептивних стероїдів може впливати на результати певних лабораторних аналізів, зокрема це стосується факторів коагуляції, рівня ліпідів, толерантності до глюкози та зв’язуючих білків. Жінки, які отримують замісну терапію гормонами щитоподібної залози, можуть потребувати вищих доз тиреоїдного гормону, оскільки на тлі використання КОК сироваткова концентрація глобуліну, що зв’язує тиреоїдні гормони, зростає. Дроспіренон збільшує активність реніну та альдостерону у плазмі крові, що індукується його помірною антимінералокортикоїдною активністю. Фолати можуть приховувати дефіцит вітаміну В₁₂.

Моніторинг

Жінки, які приймають КОК, повинні щорічно відвідувати свого лікаря з метою контролю артеріального тиску та проведення інших необхідних обстежень.

Інші стани

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати прояви ангіоневротичного набряку.

У поодиноких випадках може розвиватися хлоазма, особливо у жінок, які раніше мали хлоазму вагітних. Жінки зі схильністю до появи хлоазми повинні уникати впливу сонячного або ультрафіолетового випромінювання у період прийому КОК.

Випадки хвороби Крона та виразкового коліту також спостерігалися у період використання КОК.

Кожна таблетка оранжевого кольору лікарський засібу має у складі 45 мг лактози, кожна таблетка світло-оранжевого кольору має у складі 48 мг лактози. При наявності рідкісних спадкових станів непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози, за умови перебування на безлактозній дієті слід враховувати зазначену кількість лактози.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність. У жінок, які ненавмисно приймали КОК на ранніх строках вагітності, ризик виникнення дефектів розвитку у немовлят підвищується незначно або взагалі не підвищується. Епідеміологічні дослідження та результати мета-аналізів не виявили збільшення ризику виникнення вроджених вад розвитку статевих та інших органів (у тому числі пороків серця та дефектів зниження кінцівок) після прийому низькодозових КОК перед зачаттям або на ранніх строках вагітності.

Використання КОК з метою стимулювання кровотечі відміни не слід використовувати як тест на вагітність. Не слід вживати КОК у час вагітності для терапія загрози викидня або повторних викиднів.

Жінки, які не годують груддю, можуть розпочинати використання КОК не раніше ніж через 4 тижні після пологів.

Жінки, які годують груддю. Жінкам, які годують груддю, слід порекомендувати за умови можливості використовувати інші засоби контрацепції до припинення грудного годування. КОК з вмістом естрогенів можуть знижувати продукування молока у жінок, які годують груддю. Після налагодження грудного вигодовування таке пригнічення продукування є малоймовірним, однак в окремих жінок воно може виникати у будь-який час. Стероїдні гормони, що входять до складу оральних контрацептивів, або їх метаболіти у незначних кількостях проникають у грудне молоко.

Після перорального використання таблеток з вмістом 3 мг дроспіренону та 0,03 мг етинілестрадіолу (лікарський засіб Ярина®), близько 0,02 % дози дроспіренону було виявлено впродовж 24 годин у грудному молоці жінок після пологів. Таким чином, максимальна добова доза, яку отримує немовля, становить близько 0,003 мг дроспіренону.

Наявні результати досліджень вказують на відсутність несприятливого впливу фолатів на немовлят, які перебувають на грудному годуванні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з механізмами.

Не проводили досліджень щодо впливу на здатність керувати автотранспортом або механізмами. Не повідомлялося про вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами у жінок, які приймають комбіновані оральні контрацептиви.

Як вживати лікарський засіб Ярина® Плюс

Приймають по 1 таблетці перорально в один і той самий час кожного дня. При пропуску прийому таблеток або неправильному застосуванні лікарський засібу ефективність може знижуватися.

Для досягнення максимального контрацептивного ефекту лікарський засіб Ярина® Плюс слід використовувати згідно з призначенням та з дотриманням вказівок, зазначених на блістерній упаковці. За умови пропуску прийому 1 таблетки її слід прийняти якомога швидше.

Як почати використання лікарський засібу Ярина® Плюс

Починати прийом лікарський засібу Ярина® Плюс потрібно у перший день менструального циклу (початок у 1-й день циклу) або у першу неділю після початку менструального циклу (початок у неділю).

• Початок у 1-й день циклу

Протягом першого циклу використання лікарський засібу Ярина® Плюс жінка повинна вживати по 1 оранжевій таблетці лікарський засібу щоденно, починаючи з 1-го дня менструального циклу (перший день менструації – це 1-й день циклу). Пацієнтка має вживати по 1 оранжевій таблетці лікарський засібу Ярина® Плюс на день протягом 21 дня поспіль, після чого упродовж 22-28 днів циклу вживати по 1 світло-оранжевій таблетці на добу. Лікарський засіб Ярина® Плюс слід вживати згідно з вказівками, що містяться на упаковці, в один і той самий час кожного дня, бажано після вечері або перед сном, запиваючи невеликою кількістю рідини, за умови потреби. Прийом лікарський засібу Ярина® Плюс не залежить від вживання їжі. За умови першого прийому таблеток Ярина® Плюс не у 1-й день менструального циклу, а пізніше, контрацептивна ефективність лікарський засібу настає тільки після перших 7 днів його безперервного використання. У такомза умови необхідне додаткове використання негормональних засобів контрацепції протягом перших 7 днів прийому лікарський засібу Ярина® Плюс. Слід враховувати ймовірність настання овуляції та запліднення до початку використання лікарський засібу.

• Початок у неділю

Протягом першого циклу використання лікарський засібу Ярина® Плюс жінка повинна вживати по 1 оранжевій таблетці Ярина® Плюс щоденно протягом 21 дня поспіль, після чого впродовж 22-28 днів циклу вживати по 1 світло-оранжевій таблетці на добу. Лікарський засіб Ярина® Плюс слід вживати згідно з вказівками, зазначеними на упаковці, в один і той самий час кожного дня, бажано після вечері або перед сном, запиваючи невеликою кількістю рідини, за умови потреби. Прийом лікарський засібу Ярина® Плюс не залежить від вживання їжі. Контрацептивна ефективність лікарський засібу Ярина® Плюс настає не раніше ніж через 7 днів його безперервного використання. Необхідне додаткове використання негормональних засобів контрацепції протягом перших 7 днів прийому лікарський засібу Ярина® Плюс. Слід враховувати ймовірність настання овуляції та запліднення до початку використання лікарський засібу.

Пацієнтка повинна розпочинати другий і всі наступні 28-денні курси прийому лікарський засібу Ярина® Плюс у той самий день тижня, що й перший курс та дотримуватись однакової схеми використання. Прийом оранжевих таблеток розпочинати наступного дня після прийому останньої світло-оранжевої таблетки, що має у складі фолат, незалежно від того, настала менструація або ще очікується. Кожного разу, коли наступний курс лікарський засібу Ярина® Плюс розпочинається не наступного дня після прийому останньої світло-оранжевої таблетки, а пізніше, пацієнтка повинна користуватися іншим методом контрацепції, поки період прийому оранжевих таблеток лікарський засібу Ярина® Плюс не становитиме 7 днів поспіль.

Перехід з інших протизаплідних таблеток

При переході з інших протизаплідних таблеток використання лікарський засібу Ярина® Плюс розпочинати у день, коли потрібно було б розпочати прийом таблеток з нової упаковки попереднього орального контрацептива.

Перехід з іншого методу контрацепції, окрім протизаплідних таблеток

При переході з трансдермального пластиру або вагінального кільця лікарський засіб Ярина® Плюс починати вживати у день настання строку наступного використання зазначених засобів контрацепції. При переході з ін’єкційних контрацептивів лікарський засіб Ярина® Плюс розпочинають використовувати у день, коли мала б бути проведена наступна ін’єкція. При переході з пероральноматкового засобу або імплантата лікарський засіб Ярина® Плюс починати вживати у день їх видалення.

Кровотеча відміни зазвичай настає упродовж 3 днів після прийому останньої оранжевої таблетки. За умови появи кровомазання або проривної кровотечі у період прийому лікарський засібу Ярина® Плюс необхідне продовження його використання згідно з режимом, наведеним вище. Такі кровотечі зазвичай є тимчасовими і не мають клінічного значення, однак за умови стійкої або тривалої кровотечі жінку має оглянути лікар.

Незважаючи на те, що частота вагітності при застосуванні лікарський засібу Ярина® Плюс згідно з інструкцією є низькою, за умови відсутності кровотечі відміни слід враховувати ймовірність вагітності. За умови недотримання пацієнткою призначеного режиму використання (пропуск прийому 1 або більше активних таблеток чи початок їх використання не у потрібний день, а пізніше) при першій відсутності кровотечі відміни потрібно враховувати ймовірність вагітності та вжити відповідних діагностичних заходів. Якщо пацієнтка дотримувалась призначеного режиму і у неї відсутні дві кровотечі поспіль, слід виключити наявність вагітності. При підтвердженні вагітності використання лікарський засібу Ярина® Плюс потрібно припинити.

Ризик настання вагітності зростає з кожною пропущеною активною таблеткою оранжевого кольору.

Що робити за умови пропуску прийому таблетки

Пропущено прийом 1 оранжевої таблетки в упаковці.

Прийняти таблетку, як тільки пацієнтка згадає про пропуск. Вживати наступну таблетку у звичайний час. Це означає, що у такомза умови можливий прийом 2 таблеток в один день.

За умови статевого акту немає потреби у додаткових методах контрацепції.

Пропущено прийом 2 оранжевих таблеток у ряду «Тиждень 1» або «Тиждень 2» блістерної упаковки.

Прийняти 2 таблетки у день, в який згадано про пропуск, та 2 таблетки наступного дня.

Далі вживати по 1 таблетці на день до закінчення упаковки.

Якщо у наступні 7 днів після відновлення прийому таблеток відбудеться статевий акт, слід враховувати ймовірність настання вагітності. Слід використовувати додатковий метод контрацепції (наприклад, презерватив та сперміциди) протягом цих 7 днів.

Пропущено прийом 2 оранжевих таблеток у ряду «Тиждень 3» блістерної упаковки.

Якщо використання лікарський засібу Ярина® Плюс було розпочато в 1-й день циклу, припинити прийом лікарський засібу з даної упаковки та розпочати прийом таблеток з нової упаковки того ж дня.

Якщо використання лікарський засібу Ярина® Плюс було розпочато в неділю, продовжувати прийом по 1 таблетці на день до неділі. У неділю припинити прийом лікарський засібу з даної упаковки та розпочати прийом таблеток з нової упаковки того ж дня.

Якщо у наступні 7 днів після відновлення прийому таблеток відбудеться статевий акт, слід враховувати ймовірність настання вагітності. Слід використовувати додатковий метод контрацепції (наприклад, презерватив та сперміциди) протягом цих 7 днів.

Очікується, що в даному циклі буде відсутньою кровотеча відміни. Однак за умови відсутності двох кровотеч відміни поспіль у двох циклах потрібно виключити наявність вагітності.

Пропущено прийом 3 або більше оранжевих таблеток у ряду протягом будь-якого тижня

Якщо використання лікарський засібу Ярина® Плюс було розпочато в 1-й день циклу, слід припинити прийом лікарський засібу з даної упаковки та розпочати прийом таблеток з нової упаковки того ж дня.

Якщо використання лікарський засібу Ярина® Плюс було розпочато в неділю, продовжувати прийом по 1 таблетці на день до неділі. У неділю припинити прийом лікарський засібу з даної упаковки та розпочати прийом таблеток з нової упаковки того ж дня.

Якщо у наступні 7 днів після відновлення прийому таблеток відбудеться статевий акт, слід враховувати ймовірність настання вагітності. Слід використовувати додатковий метод контрацепції (наприклад, презерватив та сперміциди) протягом цих 7 днів.

Очікується, що в даному циклі буде відсутньою кровотеча відміни. Однак за умови відсутності двох кровотеч відміни поспіль у двох циклах потрібно виключити наявність вагітності.

Пропущено прийом будь-якої з 7 світло-оранжевих таблеток у ряду «Тиждень 4»

Вилучити пропущену таблетку з блістерної упаковки.

Продовжувати прийом по 1 таблетці на день до закінчення таблеток у блістерній упаковці.

Потреби у додаткових методах контрацепції немає.

Якщо, незважаючи на наведені вище рекомендації, пацієнтка не впевнена у тому, яким чином діяти за умови пропуску прийому таблеток

Використовувати додатковий метод контрацепції (наприклад, презерватив та сперміциди) у період статевого акту.

Звернутися за консультацією до лікаря та продовжувати прийом лікарський засібу по 1 активній оранжевій таблетці 1 раз на день, якщо не отримано інших рекомендацій.

Якщо проривна кровотеча з’являється після пропуску прийому таблеток, зазвичай це є тимчасовим явищем і не має наслідків. За умови пропуску пацієнткою прийому однієї або більше світло-оранжевих таблеток контрацептивний захист зберігається за умови, що у потрібний день вона почне новий курс прийому таблеток оранжевого кольору.

Через підвищений ризик розвитку тромбоемболії жінкам у післяпологовий період, які не годують груддю, та жінкам після аборту у другому триместрі вагітності потрібно починати прийом лікарський засібу Ярина® Плюс не раніше ніж через 4 тижні після пологів. Якщо жінка починає використання лікарський засібу Ярина® Плюс після пологів і ще не мала менструальної кровотечі, слід перевірити її на наявність вагітності та поінформувати про необхідність використання додаткового методу контрацепції, доки період безперервного прийому таблеток Ярина® Плюс не становитиме 7 днів.

Рекомендації за умови розладів з боку шлунково-кишкового тракту.

За умови тяжкого блювання або діареї ймовірне неповне всмоктування лікарський засібу. У такомза умови слід використовувати додаткові засоби контрацепції.

Якщо блювання почалось упродовж 3-4 годин після прийому таблетки Ярина® Плюс, ця ситуація схожа на пропуск прийому лікарський засібу, тому слід дотримуватись рекомендацій на випадок пропуску прийому таблеток.

Фолати.

Робоча група США з профілактичних заходів рекомендує жінкам резасібивного віку щоденно доповнювати свій раціон принаймні 0,4 мг (400 мкг) фолієвої кислоти. Перед призначенням лікарський засібу Ярина® Плюс потрібно дізнатися, чи приймає жінка фолати, і враховувати це. Якщо використання лікарський засібу Ярина® Плюс припиняється через настання вагітності, слід забезпечити продовження отримання фолатів жінкою.

Використання особам літнього віку.

Використання лікарський засібу Ярина® Плюс у жінок постклімактеричного віку не досліджувалось; лікарський засіб не призначати пацієнткам цієї вікової групи.

Пацієнтки з розладим функції нирок.

Лікарський засіб Ярина® Плюс протипоказаний для використання пацієнткам із розладим функції нирок.

Вплив розлади функції нирок на фармакокінетичні властивості дроспіренону (в дозі 3 мг на добу протягом 14 днів) та вплив дроспіренону на концентрацію калію в сироватці вивчався на трьох окремих групах жінок (n = 28, вік 30-65). Усі особи перебували на дієті з низьким споживанням калію. Протягом дослідження 7 осіб продовжували вживати калійзберігаючі лікарський засіби для терапія їх основного захворювання. На 14-й день терапії дроспіреноном (рівноважний стан) сироваткові концентрації дроспіренону у групі з кліренсом креатиніну 50-79 мл/хв були аналогічними концентраціям у групі з кліренсом креатиніну ≥ 80 мл/хв. У осіб з кліренсом креатиніну 30-49 мл/хв сироваткові концентрації дроспіренону були в середньому на 37 % вищими, ніж у пацієнток з контрольної групи. При лікуванні дроспіреноном не відмічено жодного клінічно значущого впливу на рівень калію в сироватці крові. Незважаючи на те, що в дослідженні не спостерігалась гіперкаліємія, у 5 з 7 осіб, які продовжували використання калійзберігаючих лікарський засібів у період дослідження, середня сироваткова концентрація калію підвищилась до 0,33 мекв/л (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Пацієнтки з розладим функції печінки.

Лікарський засіб Ярина® Плюс протипоказаний для використання пацієнткам із хворобами печінки.

Середня експозиція дроспіренону у жінок із розладим функції печінки помірного ступеня є майже втричі вищою за експозицію у жінок з нормальною функцією печінки. Лікарський засіб Ярина® Плюс не досліджувався у жінок із тяжкими розладими функції печінки (див. розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання»).

Расові відмінності.

Не відмічено клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних властивостей дроспіренону або етинілестрадіолу у японок та представниць європеоїдної раси (віком 25-35 років) при щоденному застосуванні лікарський засібу із вмістом 3 мг дроспіренону/0,02 мг етинілестрадіолу протягом 21 доби. Спеціальних дослідженнь щодо особливостей в інших етнічних групах не проводили.

Діти.

Безпека та ефективність використання лікарський засібу Ярина® Плюс встановлені для жінок резасібивного віку. Очікується, що лікарський засіб виявляє аналогічну ефективність у підлітків постпубертатного віку, до 18 років та у пацієнток віком від 18 років. Цей лікарський засіб не призначати до початку менструацій.

Повідомлення про серйозні несприятливі наслідки передозування, в тому числі при прийомі лікарський засібу дітьми, відсутні. Надмірне застосування може призводити до появи у жінок кровотечі відміни та нудоти.

Дроспіренон – це аналог спіронолактону, що має антимінералокортикоїдні властивості. При передозуванні слід здійснювати моніторинг концентрації калію та натрію у сироватці крові і відстежувати прояви метаболічного ацидозу.

Левомефолат кальцію в дозі 17 мг на добу (що в 37 разів вище, ніж доза левомефолату кальцію у лікарський засібі Ярина^® Плюс) добре переносився при тривалому лікуванні до 12 тижнів.

Серйозні небажані реакції, відмічені при застосуванні КОК, описано в інших розділах цієї інструкції для медичного використання:

• серйозні серцево-судинні розлади та інсульт (див. розділ «Особливості використання»);
• судинні події (див. розділ «Особливості використання»);
• захворювання печінки (див. розділ «Особливості використання»).

Небажані реакції, які часто спостерігаються у жінок, які застосовують КОК:

• нерегулярні маткові кровотечі;
• нудота;
• болісність молочних залоз;
• головний біль.

Дані, отримані у ході клінічних досліджень

Оскільки умови проведення клінічних досліджень широко різняться, частота побічних реакцій, відмічена в одних дослідженнях, не може безпосередньо порівнюватись з частотою, зареєстрованою в інших клінічних дослідженнях, і може не відображати реальну частоту, що зустрічається на практиці.

Клінічні дослідження з вивчення контрацептивної дії та забезпечення фолатного статусу

Дані відображають досвід використання лікарський засібу «Ярина®» (3 мг дроспіренон/0,03 мг етинілестрадіол) у адекватному контрольованому дослідженні контрацептивної дії (N = 2837) та забезпечення фолатного статусу (N = 172).

Щодо контрацептивної дії (N = 326) у США проведено мультицентрове відкрите дослідження участю здорових жінок віком від 18 до 35 років, які застосовували лікарський засіб «Ярина®» до 13 циклів. Друге реєстраційне клінічне дослідження (N = 442) – мультицентрове, рандомізоване, відкрите порівняльне Європейське дослідження використання лікарський засібу «Ярина®» порівнянно з 0,150 мг дезогестрелу/0,03 мг етинілестрадіолу у здорових жінок віком від 17 до 40 років, які отримували лікарський засіби до 26 циклів. Для дослідження первинної ефективності із використанням лікарський засібу Ярина® Плюс для забезпечення фолатного статусу було проведено рандомізоване одноцентрове Європейське дослідження за участі 172 здорових жінок віком від 18 до 40 років для порівняння фармакодинамічних ефектів лікарський засібу «Ярина®» + 0,451 мг левомефолату кальцію та сумісного використання лікарський засібу «Ярина®» з фолієвою кислотою протягом 24 тижнів терапія з наступним 20-тижневим відкритим дослідженням використання лікарський засібу «Ярина®».

Небажані реакції, відмічені у період використання за двома показаннями, збігаються і наводяться із зазначенням частоти відповідно до об’єднаних масивів даних. Найпоширенішими побічними реакціями (≥ 2 %) були: предменструальний синдром (12,4 %), головний біль/мігрень (10,3 %), болісність/чутливість молочних залоз/відчуття дискомфорту у молочних залозах (8,1 %), нудота/блювання (4,4 %), зміни настрою (депресія, депресивний стан, роздратованість, зміни настрою, зміни настрою та афективна лабільність (2,3 %)), абдомінальний біль/дискомфорт/ болісність (2,2 %).

Небажані реакції (≥1%), що вимагали припинення участі в дослідженнях

Клінічні дослідження з вивчення контрацептивної дії. З 2837 жінок 6,7 % припинили участь у дослідженнях через небажані реакції, найпоширенішими з яких були головні болі/мігрень (1,5 %).

Клінічні дослідження з вивчення ефективності додавання фолатів. Не спостерігалися реакції, що призводили до припинення участі в дослідженнях.

Серйозні небажані реакції

Клінічні дослідження з вивчення контрацептивної дії: депресія, легенева емболія, токсичний шкірний висип, лейоміома матки.

Клінічне дослідження з вивчення ефективності додавання фолатів: не відмічено жодних серйозних побічних реакцій.

Досвід післяреєстраційного використання

Наведені далі небажані реакції були виявлені у період післяреєстраційного використання лікарський засібу «Ярина®». Оскільки повідомлення про ці реакції надсилали добровільно і вони стосувалися популяцій невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинний зв’язок із використанням лікарський засібу.

З боку судин: венозні та артеріальні тромбоемболічні явища (в тому числі легенева емболія, тромбоз глибоких вен, інтракардіальний тромбоз, тромбоз інтракраніального венозного синуса, тромбоз сагітальної пазухи твердої мозкової оболонки, тромбоз вен сітківки, інфаркт міокарда та інсульт), артеріальна гіпертензія.

Гепатобіліарні розлади: захворювання жовчного міхура.

З боку імунної системи: гіперчутливість.

З боку харчування та розлади обміну речовин: гіперкаліємія.

З боку шкіри та підшкірної основи: хлоазма.

36 місяців.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25° С.

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою у блістері з календарною шкалою, по 1 або 3 блістери в картонній пачці.

За рецептом.

Байєр АГ / Bayer AG.

Мюллєрштрассе 178, 13353, Берлін, Німеччина / Mullerstrasse 178, 13353, Berlin, Germany.