Юджіа-Сунітініб капсули по 12.5 мг №28 у конт. пласт.

діюча речовина: сунітініб;

1 капсула має у складі сунітінібу малат еквівалентно сунітінібу 12,5 мг, 50 мг;

додаткові компоненти:

капсули по 12,5 мг: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, тверда желатинова капсула № 4: титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172), желатин;

капсули по 50 мг: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, тверда желатинова капсула № 2: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), барвник FD&C Blue 2, желатин.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

12,5 мг: тверді желатинові капсули № 4 з непрозорим корпусом червоного кольору з написом «S12.5», нанесеним білими чорнилами, та непрозорою кришечкою червоного кольору без написів, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

50 мг: тверді желатинові капсули № 2 з непрозорим корпусом оливково-зеленого кольору з написом «S50», нанесеним чорними чорнилами, та непрозорою кришечкою оливково-зеленого кольору без написів, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01E X01.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Сунітініб – це невелика молекула, яка інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (РТК), деякі з яких пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітініб оцінювали за його інгібіторною активністю щодо різних кіназ (> 80 кіназ) і визначали як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібування активності цих РТК сунітінібом було продемонстровано в біохімічних і клітинних аналізах, а інгібування функції — в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність порівняно із сунітінібом у біохімічних і клітинних аналізах.

Сунітініб інгібував фосфорилювання багатьох РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантатах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібування росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моделях раку. Сунітініб продемонстрував властивість інгібувати ріст клітин пухлини, що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або KIT) in vitro, та інгібувати PDGFRb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Співвідношення експозиція-відповідь

На основі популяційного фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу було виявлено зв’язок між змінами у різних фармакодинамічних кінцевих точках (тобто кінцевих точках безпеки та ефективності) з часом та експозицією сунітінібу в плазмі крові.

Електрофізіологія серця

Сунітініб може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует (див. розділ «Особливості використання»).

Фармакокінетика

Фармакокінетика сунітінібу та сунітінібу малату була оцінена у здорових добровольців та у хворих із солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітінібу в плазмі крові (C_max) в цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до максимальної концентрації в плазмі крові [T_max]) після перорального використання. Харчування не впливає на біодоступність сунітінібу. Сунітініб можна вживати незалежно від вживання їжі.

Зв’язування сунітінібу та його первинного активного метаболіту з білком плазми крові людини in vitro становило 95 % та 90 % відповідно без концентраційної залежності в межах 100–4000 нг/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітінібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і C_max збільшуються пропорційно дозі (від 0,5 до 2 разів більші, ніж відповідні показники за умови використання затвердженої рекомендуєтьсяї добової дози 50 мг).

Сунітініб метаболізується насамперед CYP3A4 до первинного активного метаболіту, який потім метаболізується CYP3A4. Первинний активний метаболіт становить від 23 до 37 % від загальної експозиції. Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини [¹⁴C] сунітінібу 61 % дози був виведений із фекаліями, а виведення нирками становило 16 % від введеної дози. Сунітініб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, виявленими в плазмі крові, сечі та фекаліях, що становили 91,5 %, 86,4 % та 73,8 % радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/год, а міжіндивідуальні коливання становили 40 %.

Після прийому одноразової пероральної дози у здорових добровольців кінцевий період напіввиведення сунітінібу та його первинного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітінібу спостерігалося 3–4-кратне накопичення, тоді як основний метаболіт накопичується 7‑10‑кратно. Рівноважні концентрації сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. Станом на день 14 комбінована концентрація в плазмі крові сунітінібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінетиці сунітінібу або первинного активного метаболіту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозування.

Фармакокінетика була схожою у здорових добровольців та у популяцій хворих із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженні, у тому числі у хворих із гастроінтестинальною стромальною пухлиною (ГІСП) і нирковоклітинною карциномою (НКК).

Фармакокінетика в особливих груп хворих

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику сунітінібу або первинного активного метаболіту.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці сунітінібу або його активного метаболіту у хворих з легкою (CL_cr 50–80 мл/хв), середньою (CL_cr 30–50 мл/хв) або тяжкою (CL_cr< 30 мл/хв) нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CL_cr> 80 мл/хв), не передбачалось і не спостерігалось. Незважаючи на те, що сунітініб не виводився за допомогою гемодіалізу, системна експозиція сунітінібу на 47 % нижча у хворих із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність

Сунітініб та його первинний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після одноразової дози сунітінібу були подібними у хворих з легкою (клас A за класифікацією Чайлда – П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Використання сунітінібу хворим із тяжкими (клас C за класифікацією Чайлда – П’ю) розладими функції печінки не досліджувалось.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП)

Прогресуюча нирковоклітинна карцинома (НКК)

Сунітініб показаний для терапія прогресуючої нирковоклітинної карциноми.

Ад’ювантна терапія нирковоклітинної карциноми (НКК)

Сунітініб показаний для ад’ювантної терапії дорослих хворих із високим ризиком рецидивуючої НКК після нефректомії.

Прогресуючі нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ)

Сунітініб показаний для терапія прогресуючих, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у хворих з неоперабельним, місцево розповсюдженим або метастатичним захворюванням.

Гіперчутливість до сунітінібу малату або до будь-якого з компонентів лікарський засібу.

Сильні інгібітори CYP3A4

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарський засібу з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Одночасне використання сунітінібу із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до збільшення на 49 % та 51 % комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-¥ відповідно після однократного прийому сунітінібу у здорових добровольців. Одночасне використання лікарський засібу разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, ритонавіром) може збільшити концентрацію сунітінібу. Сік грейпфрута також може збільшити концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Зниження дози лікарський засібу слід враховувати, коли його потрібно застосувати разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Сильні індуктори CYP3A4

Індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього лікарський засібу з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Одночасне використання сунітінібу разом із сильним індуктором CYP3A4 рифампіном призводило до зниження на 23 % та 46 % комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-¥ відповідно після одноразової дози сунітінібу у здорових добровольців. Одночасне використання лікарський засібу разом з індукторами CYP3A4 (наприклад, із дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом, лікарський засібами звіробою) може знизити концентрацію сунітінібу. Збільшення дози лікарський засібу слід розглядати, коли його потрібно використовувати разом з індукторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Дослідження in vitro інгібіції і стимуляції CYP

Дослідження in vitro показали, що сунітініб не індукує та не інгібує основні ферменти CYP. Дослідження in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитах активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій із лікарський засібами, які можуть бути метаболізовані цими ферментами.

Лікарський засіби, які подовжують інтервал QT

Сунітініб може подовжувати інтервал QT. У хворих, які потребують терапія лікарський засібами, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролювати інтервал QT за допомогою ЕКГ.

Найбільш важливі серйозні небажані реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із використанням сунітінібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у процесі досліджень за участю хворих з НКК, ГІСП та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого терапія інтенсивність цих симптомів може знижуватися. У період терапія може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване пероральносудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у хворих із гастроінтестинальними стромальними пухлинами, метастатичними нирковоклітинними карциномами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці небажані реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 хворих. Небажані реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає небажані реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти небажані реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацією).

Небажані реакції, зареєстровані в процесі клінічних досліджень

Інфекції та інвазії

Часто: вірусні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*.

Нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Часто: лімфопенія.

Нечасто: панцитопенія.

Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*.

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Дуже часто: гіпотиреоз.

Нечасто: гіпертиреоз.

Рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: зниження апетитуⁱ.

Часто: дегідратація, гіпоглікемія.

Рідко: синдром лізису пухлини*.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: депресія.

З боку нервової системи

Дуже часто: запаморочення, головний біль, розлади сприйняття смаку^j.

Часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія.

Нечасто: пероральночерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака.

Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії*.

Невідомо: гіперамоніємічна енцефалопатія.

З боку органів зору

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча.

З боку серця

Часто: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l.

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Рідко: недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу пірует.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія.

Нечасто: кровотеча з пухлини*.

Невідомо: аневризми та артеріальна дисекція*.

З боку дихальної системи органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа.

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*.

З боку травного тракту

Дуже часто: стоматит^o, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор.

Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка.

Нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця, коліт^r.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит^s,*, розлади функції печінки.

Рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкіри^t, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання^u, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Часто: лущення шкіри, шкірні реакції^v, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^w.

Рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса – Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах.

Нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*.

Рідко: рабдоміоліз*, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія.

Нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів.

Рідко: нефротичний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введення лікарський засібу

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^x (та загальна слабкість), набряк^y (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка.

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб.

Нечасто: розлади загоєння.

Лабораторні дослідження

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^z, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти у крові.

Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

*Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

^а Назофарингіт та герпес ротової порожнини.

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d Кандидоз стравоходу і кандидоз ротової порожнини.

^е Целюліт та інфекції шкіри.

^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зниження апетиту та анорексія.

^j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та розлади відчуття смаку.

^k Гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^l Зниження/відхилення від норми фракції викиду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o Стоматит і афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

^q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфорація.

^r Коліт та ішемічний коліт.

^s Холецистит та акалькульозний холецистит.

^t Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та розлади пігментації.

^u Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип і висипання зі свербежем.

^v Шкірні реакції та захворювання шкіри.

^w Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^x Втома і астенія.

^y Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

^z Підвищення рівня амілази.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Зафіксовано випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Про зниження абсолютного числа нейтрофілів ступенів тяжкості 3 і 4 повідомляли відповідно у 10 % та 1,7 % хворих у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16 % та 1,6 % хворих у дослідженні фази 3 НКК та у 13 % та 2,4 % хворих у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитів ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігали відповідно у 3,7 % та 0,4 % хворих у дослідженні фази 3 ГІСП, у 8,2 % та 1,1 % хворих у фазі 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2 % хворих у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомляли про кровотечі у 18 % хворих, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 ГІСП, порівняно із 17 % хворих, які отримували плацебо. У 39 % хворих, які отримували сунітініб для терапія раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі порівняно з 11 % хворих, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5 %) хворих, які отримували сунітініб, порівняно з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровотечі 3 ступеня або вище. У 26 % хворих з тих, хто отримував сунітініб для терапія рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Про кровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли у 21,7 % хворих, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ порівняно з 9,85 % хворих, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості використання»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2 % хворих з ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості використання»).

З боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозу у 7 хворих (4 %), які отримували сунітініб, у 2 дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), який отримував сунітініб, та у 3 хворих (<1 %) у групі ІФН-α у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропного гормону (ТТГ) були зареєстровані у 4 хворих з рефрактерною до цитокіну НКК (2 %). Загалом 7 % хворих з НКК мали або клінічні, або лабораторні дані про гіпотиреоз, що розвинувся у період терапія. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2 % хворих з ГІСП, що отримували сунітініб, порівняно з 1 % у групі плацебо. У дослідженні фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 хворих (7,2 %), які отримували сунітініб, і в 1 пацієнта (1,2 %), який отримував плацебо.

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; сунітініб не схвалений для терапія раку молочної залози. У одному дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6 %), які отримували сунітініб, та у 3 (2,9 %) пацієнток, які отримували стандартне терапія. Збільшення рівня ТТГ в крові було зареєстровано у 1 (0,9 %) пацієнтки, що отримувала сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували стандартне терапія. Не повідомлялося про гіпертиреоз у пацієнток, що отримували сунітініб, і в 1 (1,0 %) пацієнтки, що отримувала стандартне терапія. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31 (13 %) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, та у 2 (0,8 %) пацієнток, що отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5 %) пацієнток, які отримували сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували капецитабін.

Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7 %) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігався у пацієнток, що отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3 %) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8 %) пацієнток, що отримували сунітініб, та у 1 (0,4 %) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень ТЗ спостерігався у 1 (0,8 %) пацієнтки, що отримувала сунітініб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були 1–2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади метаболізму та травлення. У хворих із НППЗ спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з пацієнтами з метастатичною НКК та ГІСП. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися у період клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним терапіям.

Розлади нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного використання було отримано небагато повідомлень (< 1 %), деякі з летальним наслідком, про хворих із судомними нападами та радіологічними даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Судомні напади спостерігалися у хворих за наявності або відсутності радіологічних даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади функції серця. У клінічних дослідженнях повідомлялося про зниження ФВЛШ на ≥ 20 % і нижче нижньої межі норми приблизно у 2 % хворих з ГІСП, що отримували сунітініб, у 4 % хворих з рефрактерною до цитокіну НКК та у 2 % хворих з ГІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються у період продовження терапія. В дослідженні раніше не лікованої НКК у 27 % хворих, що отримували сунітініб, та у 15 % хворих, що отримували ІФН-α, спостерігали зниження рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох хворих (< 1 %), які отримували сунітініб, було діагностовано ЗСН.

У хворих з ГІСП повідомлялося про серцеву недостатність, ЗСН або недостатність лівого шлуночка: у 1,2 % – із групи використання сунітінібу, у 1 % – із групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N = 312) розлади функції серця з летальним наслідком, пов’язані з лікарський засібом, спостерігали у 1 % хворих у кожній групі дослідження (у групах сунітінібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед хворих з рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9 % хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний з лікарський засібом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % з групи сунітінібу мали розлади функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, який одержував сунітініб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з лікарський засібом.

Судинні розлади

Артеріальна гіпертензія

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомлялося про артеріальну гіпертензію. Дозу сунітінібу знижували або його використання тимчасово припиняли приблизно у 2,7 % хворих, у яких спостерігали артеріальну гіпертензію. У жодного з цих хворих використання сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна артеріальна гіпертензія (систолічний тиск > 200 мм рт. ст. або діастолічний тиск 110 мм рт. ст.) спостерігалася у 4,7 % хворих із солідними пухлинами. Артеріальна гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9 % хворих, які отримували сунітініб для терапія раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6 % хворих, які отримували ІФН-α. Серйозну артеріальну гіпертензію спостерігали у 12 % хворих, які раніше не отримували терапія, і у < 1 % хворих, які отримували ІФН‑α. Артеріальну гіпертензію було зареєстровано у 26,5 % хворих, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ, порівняно з 4,9 % хворих, які отримували плацебо. Про серйозну артеріальну гіпертензію повідомлялося у 10 % хворих з НППЗ, які отримували сунітініб, та у 3 % хворих з групи плацебо.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКК повідомлялося про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з лікарський засібом, приблизно у 1,0 % хворих із солідними пухлинами, які отримували сунітініб.

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 хворих (3 %), які отримували сунітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня та 2–1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 хворих з ГІСП припинили терапія після першого випадку ТГВ.

Тринадцять хворих (3 %), які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2 %) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК, повідомляли про венозну тромбоемболію. Дев'ять із цих хворих мали емболію легеневої артерії 1–2 ступеня і 8–4 ступеня. Вісім із цих хворих мали ТГВ 1–1 ступеня, 2–2 ступеня, 4–3 ступеня та 1–4 ступеня. Один пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав терапію.

У хворих з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровано 6 (2 %) випадків венозної тромбоемболії; у 1 пацієнта (< 1 %) спостерігався ТГВ 3 ступеня, а у 5 хворих (1 %) – емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідомлялося про венозну тромбоемболію у 1 (1,2 %) пацієнта групи сунітінібу та у 5 (6,1 %) хворих групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. Два з хворих групи плацебо мали ТГВ: 1–2 ступеня і 1–3 ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялося про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігалися в період післяреєстраційного використання.

Випадки тромбоемболії легеневої артерії спостерігали приблизно у 3,1 % хворих з ГІСП та приблизно у 1,2 % хворих з НКК, які отримували сунітініб у дослідженнях фази 3. У хворих з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3, не повідомлялося про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігали в період післяреєстраційного використання.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У хворих, які отримували сунітініб у реєстраційних дослідженнях фази 3, розлади з боку легень (задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8 % хворих з ГІСП, приблизно у 26,7 % хворих з НКК і у 12 % хворих з НППЗ.

Приблизно у 22,2 % хворих із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, спостерігали розлади з боку легень.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит спостерігався нечасто (< 1 %) у хворих, які отримували сунітініб для терапія ГІСП або НКК. У дослідженні фази 3 НППЗ не повідомлялося про панкреатит, пов'язаний із лікарський засібом (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,98 % хворих, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки розлади функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Зафіксовано випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення терапія сунітінібом (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У хворих, які застосовували сунітініб, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно за умови наявності факторів ризику розвитку остеонекрозу щелепи (зокрема вплив пероральновенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості використання»).

Лабораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro та in vivo) лікарський засібу у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5 %, а зміни щодо початкових значень більше ніж на 60 мсек спостерігали у 1,1 % з 450 хворих із солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітініб у концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні за участю 24 хворих віком від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітініб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, >10 мсек з 90 % довірчим інтервалом [ДІ] верхня межа >15 мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації в плазмі крові, очікуваній після рекомендуєтьсяї початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентрації лікарський засібу, у жодного з хворих у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих хворих (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичних концентраціях у плазмі крові максимальна середня різниця щодо початкового значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90 % ДІ: 15,1 мсек). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця щодо початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90 % ДІ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю щодо початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості використання»).

Довгострокова безпека у період терапія НКК

Довгострокову безпеку сунітінібу у хворих з НКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну терапія у 5739 хворих, з яких 807 (14 %) отримували терапія від 2 до 6 років. У 807 хворих, які отримували тривале терапія сунітінібом, більшість побічних реакцій, пов’язаних з лікарський засібом, спочатку розвивалися в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале терапія сунітінібом не було пов'язане з новими типами побічних реакцій, пов’язаних з лікарський засібом.

Діти

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального використання сунітінібу з підвищенням дози за участю 35 хворих, 30 з яких – пацієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 років) та 5 – молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до 21 року), з рефрактерними солідними пухлинами, більшість із яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність, підвищення рівня АЛТ. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосовували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого терапія. Для групи хворих, яким попередньо не застосовували антрацикліни або які не отримували опромінення ділянки серця, було встановлено максимальну переносиму дозу.

Ад’ювантна терапія НКК

Безпека сунітінібу оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували сунітініб по 50 мг на добу за графіком 4/2 (N = 306) або плацебо (N = 304). Середня тривалість терапія становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13−14,9) для сунітінібу і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна лікарський засібу через побічну реакцію відбулась у 28 % хворих, що отримували сунітініб. Небажані реакції, що призводять до відміни лікарський засібу у > 2 % хворих, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Перерва у застосуванні лікарського засобу спостерігалась у 54 %, а зниження дози – у 46 % хворих, які отримували сунітініб. У таблиці 3 узагальнено небажані реакції у процесі S-TRAC.

Досвід післяреєстраційного використання

Нижчезазначені небажані реакції були виявлені у період післяреєстраційного використання сунітінібу. Оскільки повідомлення про ці реакції надсилаються добровільно з популяції невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією лікарський засібу.

Розлади системи крові та лімфатичної системи: кровотеча, пов’язана з тромбоцитопенією*.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: езофагіт

Розлади функції гепатобіліарної системи: холецистит, зокрема некалькульозний холецистит.

Розлади з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.

Інфекції та інвазії: серйозна інфекція (з нейтропенією або без неї)*. Інфекції, що найчастіше спостерігаються у період використання сунітінібу, включають інфекції дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, шкіри та сепсис/септичний шок.

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: утворення фістул, іноді пов’язане з некрозом та/або регресією пухлини*; міопатія та/або рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї*.

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів: розлади функції нирок та/або ниркова недостатність*.

Розлади з боку дихальної системи: тромбоемболія легеневої артерії*, плевральний випіт*.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: гангренозна піодермія, у тому числі з позитивною реакцією на відміну лікарський засібу.

Судинні розлади: артеріальні (у тому числі аортальні) аневризми, розшарування* та розриви*; артеріальні тромбоемболічні явища*. Найчастіші явища включали гостре розлади мозкового кровообігу, транзиторну ішемічну атаку та ішемічний інсульт.

Загальні розлади та розлади у місці введення лікарський засібу: розлади загоєння ран.

*Включаючи деякі летальні випадки.

Повідомлення про небажані небажані реакції

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Вагітність

Огляд інформації щодо ризиків

З огляду на результати досліджень резасібивної функції на тваринах і механізму дії сунітінібу лікарський засіб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Фармакодинаміка»). Не існує жодних даних щодо вагітних жінок для інформування про ризик, пов’язаний із лікарським засобом. У дослідженні розвитку та резасібивної токсичності на тваринах пероральне використання сунітінібу у вагітних самиць щурів та кролів протягом органогенезу призвело до тератогенних ефектів (ембріональних, черепно-лицьових і скелетних вад розвитку), які були відповідно у 5,5 і 0,3 раза більшими порівняно з такими при комбінованій AUC (комбінована системна експозиція сунітінібу плюс його активного метаболіту) у хворих, які отримували рекомендовану добову дозу 50 мгСлід попередити жінок резасібивного віку про потенційний ризик для плода.

Очікуваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидня для зазначених груп невідомий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи вроджених вад розвитку, викидня або інших несприятливих наслідків. У загальній популяції США прогнозований фоновий ризик основних вроджених вад і викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4 % та 15–20 % відповідно.

Лактація

Немає інформації про наявність сунітінібу та його метаболітів у грудному молоці людини. Сунітініб та його метаболіти виділялися в молоко щурів у концентраціях, до 12 разів вищих, ніж у плазмі крові Через потенційну ймовірність серйозних побічних реакцій у грудних дітей жінці, яка годує груддю, не рекомендується годувати груддю у період терапія лікарський засібом сунітініб і щонайменше протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки і жінки резасібивного віку

Сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам (див. розділ «Вагітність»)

Тестування у час вагітності

Перед початком терапія лікарський засібом потрібно перевірити жінок резасібивного віку на наявність вагітності.

Контрацепція

Жінки. Слід порадити жінкам резасібивного віку використовувати ефективну контрацепцію у період терапія лікарський засібом і принаймні протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки. З огляду на результати досліджень резасібивної функції на тваринах слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам резасібивного віку використовувати ефективну контрацепцію у період терапія лікарський засібом і протягом 7 тижнів після останньої дози.

Безпліддя

З огляду на результати досліджень резасібивної функції на тваринах сунітініб може погіршувати фертильність чоловіків і жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Лікарський засіб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Хворих слід попередити про ймовірне виникнення реакції запаморочення у період використання лікарський засібу.

Рекомендована доза при ГІСП та прогресуючій НКК

Рекомендована доза сунітінібу при ГІСП та прогресуючій НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні терапія з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Сунітініб можна вживати незалежно від вживання їжі.

Рекомендована доза при ад’ювантній терапії НКК

Рекомендована доза сунітінібу при ад’ювантній терапії НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні терапія з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сунітініб можна вживати незалежно від вживання їжі.

Рекомендована доза при НППЗ

Рекомендована доза сунітінібу при НППЗ становить 37,5 мг перорально один раз на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Сунітініб можна вживати незалежно від вживання їжі.

Модифікація дози в разі виникнення побічних реакцій

Рекомендоване зниження дози сунітінібу в разі виникнення побічних реакцій наведено в таблиці 1. У таблиці 2 наведено рекомендовані модифікації дозування сунітінібу в разі виникнення побічних реакцій.

Модифікація дози при взаємодії з лікарськими засобами

Сильні інгібітори CYP3A4

Потрібно вибрати альтернативний супутній лікарський засіб з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. За умови, якщо уникнути одночасного використання сунітінібу із сильним інгібітором CYP3A4 не вдається, слід розглянути ймовірність зниження дози сунітінібу до мінімальної (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): 37,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні терапія з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 25 мг перорально один раз на добу при НППЗ.

Сильні індуктори CYP3A4

Потрібно вибрати альтернативний супутній лікарський засіб з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. За умови, якщо уникнути одночасного використання сунітінібу із сильним індуктором CYP3A4 не вдається, слід розглянути ймовірність підвищення дози сунітінібу до максимальної: 87,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні терапія з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг один раз на добу при НППЗ. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити щодо появи ознак побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Модифікація дози для хворих з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі

Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію лікарський засібу у хворих із ТСНН, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, наступні дози можуть бути поступово збільшені не більше ніж у 2 рази на основі даних з безпеки та переносимості (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Безпека та ефективність використання сунітінібу дітям не встановлені.

Терапія передозування лікарський засібом повинно складатися із загальних підтримуючих заходів. Специфічний антидот для передозування лікарський засібом відсутній. Якщо існують показання, виведення лікарський засібу, який не абсорбувався, повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунка. Були повідомлення про випадкове передозування, ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки сунітінібу або ж з урахуванням можливих побічних реакцій. У доклінічних дослідженнях смертність спостерігалася вже при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у щурів. При цій дозі прояви токсичності включали розлади координації м’язів, тремтіння голови, гіпоактивність, виділення з очей, пілоерекцію та шлунково-кишкові розлади. Смертність і аналогічні прояви токсичності спостерігалися при менших дозах при введенні протягом більш тривалого періоду.

Найбільш важливі серйозні небажані реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із використанням сунітінібу, – це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у процесі досліджень за участю хворих з НКК, ГІСП та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого терапія інтенсивність цих симптомів може знижуватися. У період терапія може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване пероральносудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у хворих із гастроінтестинальними стромальними пухлинами, метастатичними нирковоклітинними карциномами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці небажані реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 хворих. Небажані реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає небажані реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти небажані реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацією).

Небажані реакції, зареєстровані в процесі клінічних досліджень

Інфекції та інвазії

Часто: вірусні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*.

Нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Часто: лімфопенія.

Нечасто: панцитопенія.

Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*.

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Дуже часто: гіпотиреоз.

Нечасто: гіпертиреоз.

Рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: зниження апетитуⁱ.

Часто: дегідратація, гіпоглікемія.

Рідко: синдром лізису пухлини*.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: депресія.

З боку нервової системи

Дуже часто: запаморочення, головний біль, розлади сприйняття смаку^j.

Часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія.

Нечасто: пероральночерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака.

Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії*.

Невідомо: гіперамоніємічна енцефалопатія.

З боку органів зору

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча.

З боку серця

Часто: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l.

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Рідко: недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу пірует.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія.

Нечасто: кровотеча з пухлини*.

Невідомо: аневризми та артеріальна дисекція*.

З боку дихальної системи органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа.

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*.

З боку травного тракту

Дуже часто: стоматит^o, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор.

Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка.

Нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця, коліт^r.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит^s,*, розлади функції печінки.

Рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкіри^t, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання^u, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Часто: лущення шкіри, шкірні реакції^v, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^w.

Рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса – Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах.

Нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*.

Рідко: рабдоміоліз*, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія.

Нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів.

Рідко: нефротичний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введення лікарський засібу

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^x (та загальна слабкість), набряк^y (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка.

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб.

Нечасто: розлади загоєння.

Лабораторні дослідження

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^z, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти у крові.

Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

*Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

^а Назофарингіт та герпес ротової порожнини.

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d Кандидоз стравоходу і кандидоз ротової порожнини.

^е Целюліт та інфекції шкіри.

^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зниження апетиту та анорексія.

^j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та розлади відчуття смаку.

^k Гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^l Зниження/відхилення від норми фракції викиду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o Стоматит і афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

^q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфорація.

^r Коліт та ішемічний коліт.

^s Холецистит та акалькульозний холецистит.

^t Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та розлади пігментації.

^u Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип і висипання зі свербежем.

^v Шкірні реакції та захворювання шкіри.

^w Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^x Втома і астенія.

^y Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

^z Підвищення рівня амілази.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Зафіксовано випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Про зниження абсолютного числа нейтрофілів ступенів тяжкості 3 і 4 повідомляли відповідно у 10 % та 1,7 % хворих у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16 % та 1,6 % хворих у дослідженні фази 3 НКК та у 13 % та 2,4 % хворих у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитів ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігали відповідно у 3,7 % та 0,4 % хворих у дослідженні фази 3 ГІСП, у 8,2 % та 1,1 % хворих у фазі 3 мНКК та у 3,7 % та 1,2 % хворих у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомляли про кровотечі у 18 % хворих, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 ГІСП, порівняно із 17 % хворих, які отримували плацебо. У 39 % хворих, які отримували сунітініб для терапія раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі порівняно з 11 % хворих, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5 %) хворих, які отримували сунітініб, порівняно з 5 (1,7 %) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровотечі 3 ступеня або вище. У 26 % хворих з тих, хто отримував сунітініб для терапія рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Про кровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли у 21,7 % хворих, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ порівняно з 9,85 % хворих, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості використання»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2 % хворих з ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості використання»).

З боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозу у 7 хворих (4 %), які отримували сунітініб, у 2 дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16 %), який отримував сунітініб, та у 3 хворих (<1 %) у групі ІФН-α у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропного гормону (ТТГ) були зареєстровані у 4 хворих з рефрактерною до цитокіну НКК (2 %). Загалом 7 % хворих з НКК мали або клінічні, або лабораторні дані про гіпотиреоз, що розвинувся у період терапія. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2 % хворих з ГІСП, що отримували сунітініб, порівняно з 1 % у групі плацебо. У дослідженні фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 хворих (7,2 %), які отримували сунітініб, і в 1 пацієнта (1,2 %), який отримував плацебо.

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; сунітініб не схвалений для терапія раку молочної залози. У одному дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6 %), які отримували сунітініб, та у 3 (2,9 %) пацієнток, які отримували стандартне терапія. Збільшення рівня ТТГ в крові було зареєстровано у 1 (0,9 %) пацієнтки, що отримувала сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували стандартне терапія. Не повідомлялося про гіпертиреоз у пацієнток, що отримували сунітініб, і в 1 (1,0 %) пацієнтки, що отримувала стандартне терапія. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31 (13 %) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, та у 2 (0,8 %) пацієнток, що отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5 %) пацієнток, які отримували сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували капецитабін.

Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7 %) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігався у пацієнток, що отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3 %) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8 %) пацієнток, що отримували сунітініб, та у 1 (0,4 %) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень ТЗ спостерігався у 1 (0,8 %) пацієнтки, що отримувала сунітініб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були 1–2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади метаболізму та травлення. У хворих із НППЗ спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з пацієнтами з метастатичною НКК та ГІСП. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися у період клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним терапіям.

Розлади нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного використання було отримано небагато повідомлень (< 1 %), деякі з летальним наслідком, про хворих із судомними нападами та радіологічними даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Судомні напади спостерігалися у хворих за наявності або відсутності радіологічних даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади функції серця. У клінічних дослідженнях повідомлялося про зниження ФВЛШ на ≥ 20 % і нижче нижньої межі норми приблизно у 2 % хворих з ГІСП, що отримували сунітініб, у 4 % хворих з рефрактерною до цитокіну НКК та у 2 % хворих з ГІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються у період продовження терапія. В дослідженні раніше не лікованої НКК у 27 % хворих, що отримували сунітініб, та у 15 % хворих, що отримували ІФН-α, спостерігали зниження рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох хворих (< 1 %), які отримували сунітініб, було діагностовано ЗСН.

У хворих з ГІСП повідомлялося про серцеву недостатність, ЗСН або недостатність лівого шлуночка: у 1,2 % – із групи використання сунітінібу, у 1 % – із групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N = 312) розлади функції серця з летальним наслідком, пов’язані з лікарський засібом, спостерігали у 1 % хворих у кожній групі дослідження (у групах сунітінібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед хворих з рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9 % хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний з лікарський засібом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6 % з групи ІФН-α та 0 % з групи сунітінібу мали розлади функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1 %) пацієнт, який одержував сунітініб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з лікарський засібом.

Судинні розлади

Артеріальна гіпертензія

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомлялося про артеріальну гіпертензію. Дозу сунітінібу знижували або його використання тимчасово припиняли приблизно у 2,7 % хворих, у яких спостерігали артеріальну гіпертензію. У жодного з цих хворих використання сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна артеріальна гіпертензія (систолічний тиск > 200 мм рт. ст. або діастолічний тиск 110 мм рт. ст.) спостерігалася у 4,7 % хворих із солідними пухлинами. Артеріальна гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9 % хворих, які отримували сунітініб для терапія раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6 % хворих, які отримували ІФН-α. Серйозну артеріальну гіпертензію спостерігали у 12 % хворих, які раніше не отримували терапія, і у < 1 % хворих, які отримували ІФН‑α. Артеріальну гіпертензію було зареєстровано у 26,5 % хворих, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ, порівняно з 4,9 % хворих, які отримували плацебо. Про серйозну артеріальну гіпертензію повідомлялося у 10 % хворих з НППЗ, які отримували сунітініб, та у 3 % хворих з групи плацебо.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКК повідомлялося про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з лікарський засібом, приблизно у 1,0 % хворих із солідними пухлинами, які отримували сунітініб.

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 хворих (3 %), які отримували сунітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня та 2–1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 хворих з ГІСП припинили терапія після першого випадку ТГВ.

Тринадцять хворих (3 %), які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2 %) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК, повідомляли про венозну тромбоемболію. Дев'ять із цих хворих мали емболію легеневої артерії 1–2 ступеня і 8–4 ступеня. Вісім із цих хворих мали ТГВ 1–1 ступеня, 2–2 ступеня, 4–3 ступеня та 1–4 ступеня. Один пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав терапію.

У хворих з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровано 6 (2 %) випадків венозної тромбоемболії; у 1 пацієнта (< 1 %) спостерігався ТГВ 3 ступеня, а у 5 хворих (1 %) – емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідомлялося про венозну тромбоемболію у 1 (1,2 %) пацієнта групи сунітінібу та у 5 (6,1 %) хворих групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. Два з хворих групи плацебо мали ТГВ: 1–2 ступеня і 1–3 ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялося про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігалися в період післяреєстраційного використання.

Випадки тромбоемболії легеневої артерії спостерігали приблизно у 3,1 % хворих з ГІСП та приблизно у 1,2 % хворих з НКК, які отримували сунітініб у дослідженнях фази 3. У хворих з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3, не повідомлялося про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігали в період післяреєстраційного використання.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У хворих, які отримували сунітініб у реєстраційних дослідженнях фази 3, розлади з боку легень (задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8 % хворих з ГІСП, приблизно у 26,7 % хворих з НКК і у 12 % хворих з НППЗ.

Приблизно у 22,2 % хворих із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, спостерігали розлади з боку легень.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит спостерігався нечасто (< 1 %) у хворих, які отримували сунітініб для терапія ГІСП або НКК. У дослідженні фази 3 НППЗ не повідомлялося про панкреатит, пов'язаний із лікарський засібом (див. розділ «Особливості використання»).

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,98 % хворих, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки розлади функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Зафіксовано випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення терапія сунітінібом (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У хворих, які застосовували сунітініб, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно за умови наявності факторів ризику розвитку остеонекрозу щелепи (зокрема вплив пероральновенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості використання»).

Лабораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro та in vivo) лікарський засібу у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5 %, а зміни щодо початкових значень більше ніж на 60 мсек спостерігали у 1,1 % з 450 хворих із солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітініб у концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні за участю 24 хворих віком від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітініб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, >10 мсек з 90 % довірчим інтервалом [ДІ] верхня межа >15 мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації в плазмі крові, очікуваній після рекомендуєтьсяї початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентрації лікарський засібу, у жодного з хворих у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих хворих (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичних концентраціях у плазмі крові максимальна середня різниця щодо початкового значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90 % ДІ: 15,1 мсек). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця щодо початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90 % ДІ: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю щодо початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості використання»).

Довгострокова безпека у період терапія НКК

Довгострокову безпеку сунітінібу у хворих з НКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну терапія у 5739 хворих, з яких 807 (14 %) отримували терапія від 2 до 6 років. У 807 хворих, які отримували тривале терапія сунітінібом, більшість побічних реакцій, пов’язаних з лікарський засібом, спочатку розвивалися в перші 6 місяців – 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале терапія сунітінібом не було пов'язане з новими типами побічних реакцій, пов’язаних з лікарський засібом.

Діти

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального використання сунітінібу з підвищенням дози за участю 35 хворих, 30 з яких – пацієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 років) та 5 – молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до 21 року), з рефрактерними солідними пухлинами, більшість із яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність, підвищення рівня АЛТ. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосовували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого терапія. Для групи хворих, яким попередньо не застосовували антрацикліни або які не отримували опромінення ділянки серця, було встановлено максимальну переносиму дозу.

Ад’ювантна терапія НКК

Безпека сунітінібу оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували сунітініб по 50 мг на добу за графіком 4/2 (N = 306) або плацебо (N = 304). Середня тривалість терапія становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13−14,9) для сунітінібу і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна лікарський засібу через побічну реакцію відбулась у 28 % хворих, що отримували сунітініб. Небажані реакції, що призводять до відміни лікарський засібу у > 2 % хворих, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Перерва у застосуванні лікарського засобу спостерігалась у 54 %, а зниження дози – у 46 % хворих, які отримували сунітініб. У таблиці 3 узагальнено небажані реакції у процесі S-TRAC.

Досвід післяреєстраційного використання

Нижчезазначені небажані реакції були виявлені у період післяреєстраційного використання сунітінібу. Оскільки повідомлення про ці реакції надсилаються добровільно з популяції невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією лікарський засібу.

Розлади системи крові та лімфатичної системи: кровотеча, пов’язана з тромбоцитопенією*.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: езофагіт

Розлади функції гепатобіліарної системи: холецистит, зокрема некалькульозний холецистит.

Розлади з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.

Інфекції та інвазії: серйозна інфекція (з нейтропенією або без неї)*. Інфекції, що найчастіше спостерігаються у період використання сунітінібу, включають інфекції дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, шкіри та сепсис/септичний шок.

Розлади з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: утворення фістул, іноді пов’язане з некрозом та/або регресією пухлини*; міопатія та/або рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї*.

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів: розлади функції нирок та/або ниркова недостатність*.

Розлади з боку дихальної системи: тромбоемболія легеневої артерії*, плевральний випіт*.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: гангренозна піодермія, у тому числі з позитивною реакцією на відміну лікарський засібу.

Судинні розлади: артеріальні (у тому числі аортальні) аневризми, розшарування* та розриви*; артеріальні тромбоемболічні явища*. Найчастіші явища включали гостре розлади мозкового кровообігу, транзиторну ішемічну атаку та ішемічний інсульт.

Загальні розлади та розлади у місці введення лікарський засібу: розлади загоєння ран.

*Включаючи деякі летальні випадки.

Повідомлення про небажані небажані реакції

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у заводській упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 28 капсул у пластиковому контейнері. По 1 пластиковому контейнеру в картонній упаковці.

За рецептом.

Юджіа Фарма Спешіелітіз Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт-1, Сарвей № 550, 551 та 552, Колтур Віладж, Шамірпет Мандал, Мєдчал – Малкаджирі, Дістрікт Мєдчал, Телангана 500101 – Індія.