Юперіо таблетки, в/плів. обол. по 200 мг №28 (14х2)

діючі речовини: сакубітрил (sacubitril) і валсартан (valsartan);

1 таблетка 50 мг має у складі: 24,3 мг сакубітрилу і 25,7 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу і валсартану);

додаткові компоненти: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, чорний (E 172).

1 таблетка 100 мг має у складі: 48,6 мг сакубітрилу і 51,4 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу і валсартану);

додаткові компоненти: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, жовтий (E 172).

1 таблетка 200 мг має у складі: 97,2 мг сакубітрилу і 102,8 мг валсартану (у вигляді комплексу натрієвої солі сакубітрилу і валсартану);

додаткові компоненти: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, кросповідон, магнію стеарат, тальк, кремнію діоксид колоїдний, гіпромелоза, титану діоксид (E 171), макрогол 4000, оксид заліза, червоний (E 172), оксид заліза, чорний (E 172).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

Юперіо, 50 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою від майже білого до білого з фіолетовим відтінком кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисненням «NVR» з одного боку та «LZ» з іншого боку.

Юперіо, 100 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-жовтого кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисненням «NVR» з одного боку та «L1» з іншого боку.

Юперіо, 200 мг: овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-рожевого кольору, зі скошеними краями, без риски, з тисненням «NVR» з одного боку та «L11» з іншого боку.

Медикаменти, що впливають на ренін-ангіотензинову систему. Антагоністи ангіотензину II, інші комбінації.

Код АТХ C09D X04.

Фармакодинаміка.

Фармакодинамічні ефекти сакубітрилу і валсартану оцінювали після одноразового і багаторазового використання лікарський засібу у здорових добровольців, а також у хворих з хронічною серцевою недостатністю. Ефекти, що відзначались, відповідали механізму дії комплексу діючих речовин, що полягає в одночасному пригніченні неприлізину і блокаді ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У семиденному дослідженні за участю хворих зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка, в якому валсартан застосовували як контроль, використання сакубітрилу і валсартану спричиняло статистично значиме короткочасне збільшення натрійурезу, збільшення концентрації циклічного гуазинмонофосфату (цГМФ) в сечі і зниження концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (MR-proANP) і N-кінцевого фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) в плазмі крові (в порівнянні з валсартаном). У 21-денному дослідженні у хворих зі зниженою ФВ лівого шлуночка використання сакубітрилу і валсартану викликало статистично значуще збільшення концентрації передсердного натрійуретичного пептиду (ANP) і цГМФ в сечі і концентрації цГМФ у плазмі крові, а також зниження плазмових концентрацій NT-proBNP, альдостерону і ендотеліну-1 (в порівнянні з вихідним рівнем). Крім того, використання сакубітрилу і валсартану блокує AT1-рецептор, на що вказує збільшення активності і концентрації реніну в плазмі крові. В ході дослідження PARADIGM-HF комплекс сакубітрилу і валсартану викликав більш виражене зниження концентрації NT-proBNP в плазмі крові і більш значне підвищення концентрацій мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) та цГМФ в сечі, ніж еналаприл. Тоді як BNP є субстратом неприлізину, NT-proBNP таким не є. Тому NT-proBNP, на відміну від BNP, можна використовувати як біомаркер у період спостереження за пацієнтами із серцевою недостатністю, які отримують комплекс сакубітрилу і валсартану (див. розділ «Особливості використання»).

У дослідженні інтервалу QTc у здорових добровольців чоловічої статі одноразове використання Юперіо в дозуваннях 194 мг сакубітрилу/ 206 мг валсартану і 583 мг сакубітрилу/ 617 мг валсартану не впливало на реполяризацію серця.

Неприлізин – один з декількох ферментів, які беруть участь у метаболізмі амілоїду-β (Aβ) головного мозку і спинномозкової рідини (СМР). На фоні використання Юперіо в дозуванні 194 мг сакубітрилу/ 206 мг валсартану один раз на добу протягом двох тижнів у здорових добровольців концентрація Aβ 1-38 в спинномозковій рідині збільшувалася; при цьому концентрація Aβ 1-40 і 1-42 в СМР ніяк не змінювалася. Клінічне значення цього факту невідоме.

Клінічна ефективність і безпека

Дозування 50 мг, 100 мг або 200 мг лікарський засібу вказуються в деяких джерелах як 24 мг/ 26 мг, 49 мг/ 51 мг і 97 мг/ 103 мг лікарський засібу.

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF – мультинаціональне, рандомізоване, подвійно сліпе дослідження за участю 8 442 хворих, в ході якого порівнювалися Юперіо і еналаприл, які приймали дорослі пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, II–IV клас згідно з класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA), і зниженою фракцією викиду (фракція викиду лівого шлуночка [ФВЛШ] ≤ 40 %, пізніше скоригована до ≤ 35 %) додатково до інших лікарський засібів, що призначаються при серцевій недостатності. Первинна кінцева точка була комбінованою – смерть унаслідок серцево-судинної патології або госпіталізація у зв’язку із серцевою недостатністю. Пацієнти із систолічним артеріальним тиском (САТ) < 100 мм рт. ст., з розладим функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) < 30 мл/хв/1,73 м²) і з розладим функції печінки тяжкого ступеня були виключені зі скринінгу і, як наслідок, не пройшли проспективне дослідження.

До включення у дослідження пацієнти отримували терапія стандартними методами, які включали інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту/ блокатори рецепторів ангіотензину (АПФ/БРА) (> 99 %), бета-блокатори (94 %), антагоністи мінералокортикоїдів (58 %) і діуретики (82 %). Середній період спостереження становив 27 місяців, пацієнти отримували терапію до 4,3 року.

Від хворих вимагалось припинити терапію інгібіторами АПФ або БРА, після чого вони включалися в послідовний, простий сліпий період введення і отримували еналаприл по 10 мг два рази на добу, потім просту сліпу терапію Юперіо по 100 мг два рази на добу з підвищенням до 200 мг два рази на добу (див. розділ «Небажані реакції» щодо припинення терапії у період цього періоду). Потім їх рандомізували для участі в подвійно сліпому періоді дослідження, в ході якого вони отримували або Юперіо у дозі 200 мг, або еналаприл – по 10 мг два рази на добу (Юперіо: n = 4 209; еналаприл: n = 4 233).

Середній вік хворих досліджуваної популяції – 64 роки, при цьому 19 % були віком від 75 років. На момент рандомізації 70 % хворих мали хронічну серцеву недостатність II класу за NYHA, 24 % хворих – до III класу і 0,7 % – до IV класу. Середній рівень ФВЛШ становив 29 %; 963 (11,4 %) пацієнти мали вихідний рівень ФВЛШ > 35 % і ≤ 40 %.

У групі Юперіо 76 % хворих залишилися на цільовій дозі 200 мг два рази на добу до кінця дослідження (середня добова доза – 375 мг). У групі еналаприлу 75 % хворих залишилися на цільовій дозі 10 мг два рази на добу до кінця дослідження (середня добова доза – 18,9 мг).

Юперіо в порівнянні з еналаприлом статистично достовірно знижував ризик летального наслідку через серцево-судинну патологію або ризик госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю (21,8 % в групі досліджуваного лікарський засібу проти 26,5 % в групі еналаприлу). Абсолютне зниження ризику летального наслідку через серцево-судинну патологію або ризику госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю становило 4,7 % (3,1 % – зниження ризику летального наслідку через серцево-судинну патологію та 2,8 % – зниження ризику первинної госпіталізації у зв’язку із серцевою недостатністю). Відносне зниження ризику в порівнянні з еналаприлом становило 20 %. Ефект відзначався на ранніх етапах використання лікарський засібу і зберігався протягом усього періоду дослідження. Розвитку ефекту сприяли обидва діючих компонента лікарський засібу. Частота випадків раптової смерті, які становили 45 % усіх летальних наслідків через серцево-судинну патологію, в групі досліджуваного лікарський засібу знизилася на 20 % в порівнянні з групою еналаприлу (відношення ризиків (hazard ratio, HR) 0,80, p = 0,0082). Частота випадків розвитку недостатності скоротливої функції серця, яка була причиною летального наслідку у 26 % випадків через серцево-судинну патологію, в групі досліджуваного лікарський засібу знизилася на 21 % в порівнянні з таким показником у групі еналаприлу (HR 0,79, p = 0,0338).

Зниження цього ризику стабільно спостерігалося в підгрупах за статтю, віком, расою, місцем проживання, класом за NYHA (II/III), фракцією викиду, нирковою функцією, наявністю в анамнезі діабету або гіпертензії, терапією серцевої недостатності і фібриляцією передсердь.

Юперіо збільшив виживання разом зі значним зниженням загальної смертності на 2,8 % (Юперіо – 17 %, еналаприл – 19,8 %). Зниження відносного ризику становило 16 % в порівнянні з еналаприлом (див. таблицю 1).

Таблиця 1. Ефект терапії, визначений за допомогою первинної комбінованої кінцевої точки, її компонентів та показників смертності з усіх причин, протягом середньої тривалості спостереження 27 місяців

* Первинна кінцева точка була визначена як час першого випадку смерті через серцево-судинну патологію та госпіталізації через серцеву недостатність.

** Поняття «смерть через серцево-судинну патологію» охоплює всі летальні випадки до дати збору даних незалежно від попередньої госпіталізації пацієнта.

*** Одностороннє p-значення.

Дослідження TITRARION

TITRATION – це 12-тижневе дослідження безпеки і переносимості лікарський засібу за участю 538 хворих з хронічною серцевою недостатністю (II–IV клас за NYHA) і систолічною дисфункцією (фракція викиду лівого шлуночка < 35 %), які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА чи приймали інгібітори АПФ або БРА в різних дозах перед включенням в дослідження. Пацієнти спочатку отримували Юперіо по 50 мг два рази на добу, потім дозу збільшили до 100 мг два рази на добу, потім – до цільової дози 200 мг два рази на добу протягом 3- або 6-тижневого періоду.

Більше число хворих, які раніше не отримували інгібітори АПФ або БРА чи отримували низькодозову терапію (еквівалентно < 10 мг еналаприлу/добу), досягли рівня дозування Юперіо 200 мг і залишалися на такому рівні до моменту, коли дозування збільшувалося протягом 6 тижнів (84,8 %), в порівнянні з 3 тижнями (73,6 %). Загалом 76 % хворих досягли цільової дози Юперіо 200 мг два рази на добу і залишалися на ній без перерви в лікуванні або зниження дози протягом 12 тижнів.

Діти

Європейське агентство з медикаментів перенесло термін обов’язкового надання результатів досліджень щодо однієї або декількох груп педіатричних хворих із серцевою недостатністю.

Механізм дії

Юперіо демонструє механізм дії інгібітора антагоніста рецепторів неприлізину шляхом одночасного інгібування неприлізину (нейтральна ендопептидаза; NEP) через LBQ657 – активний метаболіт сакубітрилу – і блокування рецепторів ангіотензину II 1-го типу (AT1) валсартаном. Додатковий позитивний вплив Юперіо на серцево-судинну систему у хворих із серцевою недостатністю пояснюється тим, що LBQ657 активує пептиди, які розпадаються під впливом неприлізину, зокрема натрійуретичні пептиди (НП), тоді як валсартан пригнічує негативні ефекти ангіотензину II. НП проявляють свій ефект за рахунок активації мембранозв’язаних рецепторів, пов’язаних з гуанілциклазою, що призводить до підвищення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) і викликає прояви вазодилатації, збільшення натрійурезу і діурезу, збільшення швидкості клубочкової фільтрації і ниркового кровотоку, пригнічення вивільнення реніну і альдостерону, зниження симпатичної активності, а також чинить антигіпертрофічну і антифібротичну дію.

Валсартан, вибірково блокуючи рецептори AT1, пригнічує негативний вплив ангіотензину II на серцево-судинну систему і нирки, а також блокує ангіотензин II-залежне вивільнення альдостерону. Це попереджає стійку активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка викликає звуження судин, затримку натрію і води нирками, активацію зростання і проліферацію клітин, а також може призвести до розлади функції серцево-судинної системи.

Фармакокінетика.

Валсартан у вигляді комплексної солі, що має у складіся в Юперіо, має більш високу біодоступність у порівнянні з валсартаном, що має у складіся в інших таблетованих лікарський засібах; 26 мг, 51 мг і 103 мг валсартану в Юперіо еквівалентні відповідно 40 мг, 80 мг і 160 мг валсартану в інших таблетках.

Всмоктування

Після перорального використання Юперіо розпадається на валсартан і неактивну форму (проліки) сакубітрил. Сакубітрил далі метаболізується до активного метаболіту LBQ657. Пікові концентрації вищезазначених речовин в плазмі крові досягаються через 2 години, 1 годину і 2 години відповідно. Абсолютна біодоступність сакубітрилу і валсартану перевищує 60 % і 23 % відповідно.

Після використання Юперіо два рази на добу рівноважні концентрації сакубітрилу, LBQ657 і валсартану досягаються протягом трьох днів. Статистично значимого накопичення сакубітрилу і валсартану в рівноважному стані не відзначається; в той же час накопичення LBQ657 перевищує концентрацію при одноразовому застосуванні в 1,6 раза. Прийом лікарський засібу у період їди клінічно значуще не змінює показники системного впливу сакубітрилу, LBQ657 і валсартану. Юперіо можна вживати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Сакубітрил, LBQ657 і валсартан міцно зв’язуються з білками плазми крові (94–97 %). LBQ657 незначною мірою проникає через гематоенцефалічний бар’єр (0,28 %). Середній уявний об’єм розподілу валсартану і сакубітрилу становив 75 і 103 літри відповідно.

Метаболізм

Сакубітрил швидко трансформується у LBQ657 під впливом карбоксилестерази lb і lc; далі LBQ657 істотно не метаболізується. Валсартан метаболізується незначною мірою, у вигляді метаболітів виявляється лише близько 20 % введеної дози. У плазмі крові в незначних концентраціях (< 10 %) виявлявся гідроксильний метаболіт.

Оскільки і сакубітрил, і валсартан мінімальною мірою метаболізуються за участю ізоферментів цитохрому CYP450, зміна їхньої фармакокінетики за умови одночасного використання лікарський засібів, що впливають на ізоферменти CYP450, є малоймовірною.

Дослідження метаболізму in vitro вказують на те, що ймовірність лікарських взаємодій, опосередкованих ізоферментами цитохрому CYP 450, вкрай низька, оскільки метаболізм Юперіо через ензими CYP450 обмежений. Юперіо не активує і не інгібує ензими CYP450.

Виведення

Після перорального використання лікарського засобу Юперіо 52–68 % сакубітрилу (переважно у вигляді LBQ657) і приблизно 13 % валсартану і його метаболітів виводяться із сечею; 37–48 % сакубітрилу (переважно у вигляді LBQ657) і 86 % валсартану і його метаболітів виводяться з калом.

Сакубітрил, LBQ657 і валсартан виводяться з плазми із середнім періодом напіввиведення (Т_1/2) приблизно 1,43 год, 11,48 год і 9,90 год відповідно.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика сакубітрилу, LBQ657 і валсартану була приблизно лінійною у всьому діапазоні доз Юперіо – від 50 мг до 200 мг.

Фармакокінетика в окремих груп хворих

Літні пацієнти. Експозиції LBQ657 і валсартану у хворих віком понад 65 років вищі на 42 % і 30 % відповідно, ніж у хворих молодшого віку.

Розлади функції нирок. Спостерігалася кореляція між нирковою функцією і системним впливом LBQ657 у хворих з легкою або тяжкою формою розлади функції нирок. Вплив LBQ657 у хворих із середньою (30 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) і тяжкою формою розлади (15 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) був у 1,4 і 2,2 раза вищим порівняно з таким у хворих з легкою формою розлади функції нирок (60 мл/хв/1,73 м² ≤ рШКФ < 90 мл/хв/1,73 м²) – це найбільша група хворих, що брала участь в дослідженні PARADIGM-HF). Вплив валсартану був однаковим у хворих із середньою і тяжкою формами розлади функції нирок у порівнянні з пацієнтами з легкою формою. Дослідження за участю хворих, що знаходяться на гемодіалізі, не проводилися. Однак LBQ657 і валсартан значною мірою зв’язуються з білками плазми, отже їх виведення у період гемодіалізу є малоймовірним.

Розлади функції печінки. У хворих з розладими функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості експозиція сакубітрилу збільшувалася в 1,5 і 3,4 раза, LBQ657 – в 1,5 і 1,9 раза і валсартану – в 1,2 і 2,1 раза відповідно в порівнянні з такою у здорових добровольців. Однак у хворих з розладими функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості вплив вільних концентрацій LBQ657 збільшився в 1,47 і 3,08 раза відповідно, а вплив вільних концентрацій валсартану збільшився в 1,09 і 2,20 раза відповідно в порівнянні зі здоровими добровольцями. Юперіо не досліджувався у хворих з розладими функції печінки тяжкого ступеня, біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділи «Коли не застосовують» і «Особливості використання»).

Вплив статі. Фармакокінетика Юперіо (сакубітрил, LBQ657 і валсартан) була однаковою у чоловіків і жінок.

Терапія хронічної серцевої недостатності у дорослих хворих зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.
• Одночасне використання з інгібіторами АПФ (див. розділи «Особливості використання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Юперіо можна вживати, якщо з моменту відміни інгібітора АПФ минуло не менше 36 годин.
• Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку при застосуванні інгібіторів АПФ або БРА (див. розділ «Особливості використання»).
• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості використання»).
• Одночасне використання з лікарськими засобами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або пацієнтам з розладим функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Особливості використання» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
• Розлади функції печінки тяжкого ступеня, біліарний цироз і холестаз (див. розділ «Спосіб використання та дози»).
• Вагітність або планування вагітності (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне використання протипоказано

Інгібітори АПФ. Одночасне використання Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказане, оскільки одночасне інгібування неприлізину (NEP) і АПФ підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Терапію Юперіо потрібно починати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози інгібітора АПФ. Терапія інгібітором АПФ повинна починатися не раніше ніж через 36 годин після використання останньої дози Юперіо (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Коли не застосовують»).

Аліскірен. Одночасне використання Юперіо з лікарський засібами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом і пацієнтам з розладим функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «Коли не застосовують»). Комбінація Юперіо і прямих інгібіторів реніну, таких як аліскірен, не рекомендується (див. розділ «Особливості використання»). Комбінація Юперіо і аліскірену потенційно пов’язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і зниження функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) (див. розділи «Коли не застосовують» і «Особливості використання»).

Сумісне використання небажане

Юперіо має у складі валсартан, отже, не повинен використовуватися з іншими лікарський засібами, що містять БРА (див. розділ «Особливості використання»).

Сумісне використання вимагає запобіжних заходів

Субстрати OATP1B1 і OATP1B3 (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), наприклад статини. Дані in vitro вказують на те, що сакубітрил інгібує транспортери OATP1B1 і OATP1B3. Як наслідок, Юперіо може збільшити системну експозицію субстратів OATP1В1 і OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне використання Юперіо збільшувало С_max аторвастатину і його метаболітів в 2 рази, а AUC – в 1,3 раза. Таким чином, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні Юперіо зі статинами. При одночасному застосуванні симвастатину та Юперіо клінічно значущої взаємодії не спостерігалося.

Інгібітори фосфодіестерази 5, включаючи силденафіл. У хворих з вираженим підвищенням артеріального тиску (АТ), які отримують лікарський засіб Юперіо (до досягнення рівноважної концентрації), одноразове використання силденафілу посилювало антигіпертензивну дію в порівнянні з використанням лікарський засібу Юперіо як монотерапії. З цієї причини пацієнтам, які отримують Юперіо, використовувати силденафіл або інший інгібітор фосфодіестерази 5-го типу слід обережно.

Калій. Одночасне використання калійзберігаючих діуретиків (триамтерен, амілорид), антагоністів мінералокортикоїдів (наприклад, спіронолактон, еплеренон), калієвих добавок або калієвмісних замінників кухонної солі, інших лікарський засібів (наприклад, гепарин) може призвести до підвищення рівня калію в сироватці крові і рівня сироваткового креатиніну. У хворих, які отримують Юперіо одночасно з цими лікарський засібами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості використання»).

Нестероїдні протизапальні лікарський засіби (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). У літніх хворих, хворих з гіповолемією (включаючи тих, хто отримує діуретики) або хворих з розладим ниркової функції одночасне використання Юперіо і нестероїдних протизапальних засобів підвищує ризик погіршення функції нирок.

У хворих, які отримують лікарський засіб Юперіо одночасно з нестероїдними протизапальними лікарський засібами, рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості використання»).

Лікарський засіби літію. Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію в сироватці і токсичність при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II, включаючи Юперіо. Отже, комбінація цих лікарський засібів не рекомендується. При потрібності використання такої комбінації потрібен ретельний моніторинг рівня літію в сироватці крові. За умови застосуванні діуретиків ризик токсичної дії літію може зростати.

Фуросемід. Одночасне використання Юперіо і фуросеміду не впливає на фармакокінетику Юперіо, але скорочує C_max і AUC фуросеміду на 50 % і 28 % відповідно. Тоді як об’єм сечі істотно не змінюється, виділення натрію з сечею скорочувалось протягом 4 і 24 годин після одночасного використання. Середня добова доза фуросеміду не змінювалась порівняно з вихідною дозою до кінця дослідження PARADIGM-HF у хворих, які отримували Юперіо.

Нітрати, наприклад нітрогліцерин. Лікарської взаємодії між Юперіо і нітрогліцерином, що вводиться пероральновенно для зниження кров’яного тиску, не відзначено. За умови одночасного використання нітрогліцерину та Юперіо частота серцевих скорочень супроводжувалась різницею в 5 ударів на хвилину у порівнянні із використанням тільки нітрогліцерину як монотерапії. Аналогічний вплив на частоту серцевих скорочень спостерігався, коли Юперіо приймали з сублінгвальними, пероральними або трансдермальними нітратами. Загалом коригування дози не потрібне.

Транспортери ОАTP і MRP2. Активний метаболіт сакубітрилу (LBQ657) і валсартан є субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 і OAT3; валсартан – це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне використання Юперіо з інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприклад, рифампіцин, циклоспорин), OAT1 (наприклад, тенофовір, цидофовір) або MRP2 (наприклад, ритонавір) може призвести до підвищення системної експозиції LBQ657 або валсартану. Слід дотримуватись обережності на початку і в момент завершення сумісного використання Юперіо і вказаних лікарський засібів.

Метформін. Одночасне використання Юперіо і метформіну призвело до зниження C_max і AUC метформіну на 23 %. Клінічна значущість цих даних невідома. Тому до призначення лікарського засобу Юперіо пацієнтам, що приймають метформін, потрібно оцінити їхній клінічний стан.

Незначні взаємодії

Клінічно значущі лікарські взаємодії не були відзначені у період використання Юперіо і дигоксину, варфарину, гідрохлортіазиду, амлодипіну, омепразолу, карведилолу або комбінації левоноргестрелу/етинілестрадіолу.

Особливості використання.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Комбінація Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказана через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Коли не застосовують»). Юперіо не можна вживати, поки з моменту останнього прийому дози інгібітору АПФ не пройде 36 годин. Після припинення терапії Юперіо прийом інгібіторів АПФ не повинен починатися раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози Юперіо (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Коли не застосовують» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасно використовувати Юперіо з прямими інгібіторами реніну, зокрема з аліскіреном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Комбінація Юперіо з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або з розладим функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Коли не застосовують» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Юперіо має у складі валсартан, отже, не повинен використовуватися з іншими лікарський засібами, що містять БРА (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпотензія

Терапія не слід починати, якщо САТ не становить ≥ 100 мм рт. ст. Пацієнти із САТ < 100 мм рт. ст. не досліджувались (див. розділ «Фармакодинаміка»). Повідомлялось про випадки симптоматичної гіпотензії у хворих, які отримували Юперіо у період клінічних досліджень (див. розділ «Небажані реакції»), особливо у хворих віком ≥ 65 років, хворих з хворобою нирок і хворих з низьким САТ (< 112 мм рт. ст.). На початковій стадії терапії або у період титрування дози Юперіо артеріальний тиск потрібно контролювати в плановому порядку. За умови гіпотензії рекомендується тимчасово зменшити дозу або припинити терапію Юперіо (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Слід враховувати необхідність коригування дози діуретиків, супутніх антигіпертензивних засобів, а також взяти до уваги інші причини гіпотензії (наприклад, гіповолемія). Імовірність виникнення вираженого зниження артеріального тиску, як правило, вища у хворих з наявністю гіповолемії, яка може бути викликана одночасним використанням діуретичних засобів, дотриманням низькосольової дієти, наявністю діареї або блювання. Знижений рівень натрію в крові та/або зменшений об’єм циркулюючої крові (ОЦК) слід відкоригувати до початку терапії Юперіо за умови, що це не призведе до ризику надлишку ОЦК.

Розлади функції нирок

Обстеження хворих із серцевою недостатністю завжди повинно включати оцінку функції нирок. Пацієнти з розладим функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості значною мірою схильні до розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Існує вкрай обмежений клінічний досвід використання лікарський засібу пацієнтам з розладим функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,7Зм²), які мають високий ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Досвід використання Юперіо пацієнтам з розладим функції нирок у термінальній стадії хвороби нирок відсутній, використання лікарський засібу в цьомза умови не рекомендується.

Погіршення функції нирок

Використання Юперіо, як і будь-якого іншого лікарський засібу, що діє на РААС, може призвести до погіршення функції нирок. Ризик підвищується при дегідратації або одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних лікарський засібів (НПЗП) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). За умови клінічно значимого погіршення функції нирок слід розглянути питання про зниження дози лікарський засібу Юперіо.

Гіперкаліємія

Терапія не слід починати, якщо рівень сироваткового калію > 5,4 ммоль/л. Терапія Юперіо збільшує ризик розвитку гіперкаліємії, при цьому гіпокаліємія також може виникнути (див. розділ «Небажані реакції»). Рекомендується регулярно контролювати рівень сироваткового калію, особливо у хворих з такими факторами ризику, як розлади функції нирок, цукровий діабет або гіпоальдостеронізм, або дієта з високим вмістом калію, а також прийом антагоністів мінералокортикоїдів (див. розділ «Спосіб використання та дози»). За умови розвитку клінічно значущої гіперкаліємії рекомендується корекція дози супутніх лікарський засібів або тимчасове зниження дози, або припинення терапії. Рекомендується припинення терапії, якщо рівень сироваткового калію > 5,4 ммоль/л.

Ангіоневротичний набряк

На фоні використання лікарський засібу Юперіо відзначалися випадки розвитку ангіоневротичного набряку. При виникненні ангіоневротичного набряку лікарський засіб Юперіо слід одразу відмінити і призначити належне терапія та спостереження за станом пацієнта до повного і стійкого зникнення всіх симптомів. Лікарський засіб не слід використовувати повторно. У випадках підтвердженого ангіоневротичного набряку, який поширювався тільки на обличчя і губи, цей стан, як правило, минав сам по собі, хоча призначення антигістамінних засобів сприяло полегшенню симптомів.

Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до летального наслідку. У тих випадках, коли набряк поширюється на язик, голосові складки або гортань, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, потрібно одразу почати належне терапія, наприклад введення розчину адреналіну 1 мг/ 1 мл (0,3–0,5 мл), та/або забезпечити прохідність дихальних шляхів.

Пацієнти, які мали в анамнезі ангіоневротичний набряк, не досліджувалися. З огляду на те, що вони мають високий ризик розвитку ангіоневротичного набряку, рекомендується призначати Юперіо цій категорії хворих з великою обережністю. Юперіо протипоказаний пацієнтам, в анамнезі яких є ангіоневротичний набряк на фоні використання інгібітора АПФ чи БРА або спадковий чи ідіопатичний ангіоневротичний набряк (див. розділ «Коли не застосовують»).

Пацієнти негроїдної раси більшою мірою схильні до розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Небажані реакції»).

Пацієнти зі стенозом ниркової артерії

Юперіо може викликати підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові у хворих з однобічним або двобічним стенозом ниркових артерій. Пацієнтам зі стенозом ниркової артерії лікарський засіб слід використовувати обережно, регулярно контролюючи функцію нирок.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю функціонального класу IV за NYHA

Потрібно дотримуватися обережності при застосуванні Юперіо пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю функціонального класу IV за NYHA, оскільки дані про клінічне використання цій категорії хворих обмежені.

Натрійуретичний пептид В-типу (BNP)

BNP не є належним біомаркером серцевої недостатності у хворих, які отримували Юперіо, оскільки він являє собою субстрат неприлізину (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Досвід клінічного використання лікарський засібу пацієнтам з розладими функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) або зі значеннями аспартатамінотрансферази/аланінамінотрансферази (АСТ/АЛТ), що перевищують верхню межу норми в два рази, обмежений. Пацієнти цієї категорії більш чутливі до дії лікарський засібу, і ступінь безпеки для них не встановлений. Як наслідок, потрібно обережно призначати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб використання та дози» і «Фармакокінетика»). Юперіо протипоказаний пацієнтам з розладим функції печінки тяжкого ступеня (клас С за Чайлдом – П’ю), біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділ «Коли не застосовують»).

Психічні розлади

У період прийому сакубітрилу/валсартану спостерігались такі психічні розлади, як галюцинації, параноя та розлади сну, що були асоційовані з прийомом лікарський засібу. Якщо у пацієнта виникають такі явища, слід розглянути питання про припинення терапія сакубітрилом/валсартаном.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Лікарський засіб не повинен використовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо у період терапія цим засобом підтверджується вагітність, його використання потрібно одразу припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до використання вагітним.

Валсартан. Епідеміологічні свідчення щодо ризику тератогенності внаслідок впливу інгібіторів АПФ у період першого триместру вагітності не є остаточними; однак не можна виключати деякого підвищення такого ризику. Незважаючи на відсутність контрольованих епідеміологічних даних щодо тератогенності, пов’язаної з БРА, схожі ризики можуть існувати за умови використання цього класу медикаментів. Крім випадків, коли потрібно продовжувати терапію БРА, пацієнток, які планують вагітність, потрібно перевести на альтернативні антигіпертензивні лікарський засіби, які мають перевірений профіль безпеки для використання у час вагітності. Терапія лікарський засібами БРА слід припинити відразу після настання вагітності і, якщо потрібно, призначити альтернативну терапію. Відомо, що терапія БРА у період другого і третього триместру провокує фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо лікарський засіби БРА застосовували з другого триместру вагітності, рекомендується здійснювати ультразвукове обстеження нирок і стану кісток черепа. Новонароджених, матері яких приймали БРА, потрібно уважно контролювати щодо розвитку гіпотензії (див. розділ «Коли не застосовують»).

Сакубітрил. Дані про використання сакубітрилу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах виявили резасібивну токсичність.

Юперіо. Дані про використання Юперіо вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах із використанням Юперіо виявили резасібивну токсичність.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи виділяється Юперіо з грудним молоком. Компоненти Юперіо – сакубітрил і валсартан – виділялися з молоком у лактуючих щурів. З огляду на потенційний ризик розвитку побічних реакцій у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, не рекомендується використовувати лікарський засіб у період лактації.

Резасібивна функція

Дані про вплив Юперіо на резасібивну функцію людини відсутні. У період досліджень лікарський засібу на самцях і самках щурів були виявлені розлади резасібивної функції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку з можливим виникненням запаморочення або підвищеної стомлюваності слід дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Сумісне використання протипоказано.

Інгібітори АПФ. Одночасне використання Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказане, оскільки одночасне інгібування неприлізину (NEP) і АПФ підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Терапію Юперіо потрібно починати не раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози інгібітору АПФ. Терапія інгібітором АПФ повинна починатися не раніше ніж через 36 годин після використання останньої дози Юперіо (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Коли не застосовують»).

Аліскірен. Одночасне використання Юперіо з лікарський засібами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом і пацієнтам з розладим функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «Коли не застосовують»). Комбінація Юперіо і прямих інгібіторів реніну, таких як аліскірен, не рекомендується (див. розділ «Особливості використання»). Комбінація Юперіо і аліскірену потенційно пов’язана з більш високою частотою побічних реакцій, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і знижена функція нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) (див. розділи «Коли не застосовують» і «Особливості використання»).

Сумісне використання небажане.

Юперіо має у складі валсартан, отже не повинен використовуватися з іншими лікарський засібами, що містять БРА (див. розділ «Особливості використання»).

Сумісне використання вимагає запобіжних заходів.

Субстрати OATP1B1 і OATP1B3, (інгібітори ГМГ-КоА редуктази), наприклад статини. Дані in vitro вказують на те, що сакубітрил інгібує транспортери OATP1B1 і OATP1B3. Як наслідок, Юперіо може збільшити системну експозицію субстратів OATP1В1 і OATP1B3, зокрема статинів. Одночасне використання Юперіо збільшувало С_max аторвастатину і його метаболітів в 2 рази, а AUC – в 1,3 раза. Таким чином, слід проявляти обережність при одночасному застосуванні Юперіо зі статинами.

Інгібітори фосфодіестерази 5, включаючи силденафіл. У хворих з вираженим підвищенням артеріального тиску (АТ), які отримують лікарський засіб Юперіо (до досягнення рівноважної концентрації), одноразове використання силденафілу посилювало антигіпертензивну дію в порівнянні з використанням лікарський засібу Юперіо як монотерапії. З цієї причини пацієнтам, які отримують Юперіо, використовувати силденафіл або інший інгібітор фосфодіестерази 5-го типу слід обережно.

Калій. Одночасне використання калійзберігаючих діуретиків (триамтерен, амілорид), антагоністів мінералокортикоїдів (наприклад, спіронолактон, еплеренон), калієвих добавок або калієвмісних замінників кухонної солі, інших лікарський засібів (наприклад, гепарин) може призвести до підвищення рівня калію в сироватці і рівня сироваткового креатиніну. У хворих, які отримують Юперіо одночасно з цими лікарський засібами, рекомендується регулярно контролювати вміст калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості використання»).

Нестероїдні протизапальні лікарський засіби (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). У літніх хворих, хворих з гіповолемією (включаючи тих, хто отримує діуретики) або хворих з розладим ниркової функції одночасне використання Юперіо і нестероїдних протизапальних засобів підвищує ризик погіршення функції нирок.

У хворих, які отримують лікарський засіб Юперіо одночасно з нестероїдними протизапальними лікарський засібами рекомендується контролювати функцію нирок (див. розділ «Особливості використання»).

Лікарський засіби літію. Повідомлялося про оборотне підвищення концентрації літію в сироватці і токсичність при одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів ангіотензину II. Ймовірність лікарської взаємодії між Юперіо і лікарський засібами літію не вивчалась. Отже, комбінація цих лікарський засібів не рекомендується. При потрібності використання такої комбінації потрібен ретельний моніторинг рівня літію в сироватці. За умови застосуванні діуретиків ризик токсичної дії літію може зростати.

Фуросемід. Одночасне використання Юперіо і фуросеміду не впливає на фармакокінетику Юперіо, але скорочує C_max і AUC фуросеміду на 50 % і 28 % відповідно. Тоді як об’єм сечі істотно не змінюється, виділення натрію з сечею скорочувалось протягом 4 і 24 годин після одночасного використання. Середня добова доза фуросеміду не змінювалась порівняно з вихідною дозою до кінця дослідження PARADIGM-HF у хворих, які отримували Юперіо.

Нітрати, наприклад нітрогліцерин. Лікарської взаємодії між Юперіо і нітрогліцерином, що вводиться пероральновенно для зниження кров’яного тиску, не відзначено. За умови одночасного використання нітрогліцерину та Юперіо частота серцевих скорочень супроводжувалась різницею в 5 ударів на хвилину у порівнянні із використанням тільки нітрогліцерину як монотерапії. Аналогічний вплив на частоту серцевих скорочень спостерігався, коли Юперіо приймали з сублінгвальними, пероральними або трансдермальними нітратами. В цілому коригування дози не потрібне.

Транспортери ОАTP і MRP2. Активний метаболіт сакубітрилу (LBQ657) і валсартан є субстратами OATP1B1, OATP1B3, OAT1 і OAT3; валсартан – це також субстрат MRP2. Таким чином, одночасне використання Юперіо з інгібіторами OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (наприклад, рифампіцин, циклоспорин), OAT1 (наприклад, тенофовір, цидофовір) або MRP2 (наприклад, ритонавір) може призвести до підвищення системної експозиції LBQ657 або валсартану. Слід дотримуватись обережності на початку і в момент завершення сумісного використання Юперіо і вказаних лікарський засібів.

Метформін. Одночасне використання Юперіо і метформіну призвело до зниження C_max і AUC метформіну на 23 %. Клінічна значущість цих даних невідома. Тому до початку терапія Юперіо хворих, що приймають метформін, потрібно оцінити їх клінічний стан.

Незначні взаємодії

Клінічно значущі лікарські взаємодії не були відзначені у період використання Юперіо і дигоксину, варфарину, гідрохлортіазиду, амлодипіну, омепразолу, карведилолу або комбінації левоноргестрелу/етинілестрадіолу.

Взаємодії CYP 450. Дослідження метаболізму in vitro вказують на те, що ймовірність лікарських взаємодій, опосередкованих ізоферментами цитохрому CYP 450, вкрай низька, оскільки метаболізм Юперіо через ензими CYP450 обмежений. Юперіо не активує і не інгібує ензими CYP450.

Лікарський засіб призначений для перорального використання. Час прийому лікарський засібу Юперіо не залежить від часу прийому їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи стаканом води.

Дозування

Рекомендована початкова доза Юперіо – по 1 таблетці 100 мг 2 рази на добу, за винятком ситуацій, описаних нижче. Дозу потрібно збільшити вдвічі через 2–4 тижні прийому таким чином, щоб доза становила одну таблетку 200 мг два рази на добу за умови доброї переносимості пацієнтом.

Якщо у хворих розвивається непереносимість (систолічний артеріальний тиск (САТ) ≤ 95 мм рт. ст., симптоматична гіпотензія, гіперкаліємія, розлади функції нирок), рекомендується скорегувати комбіновану терапію, тимчасово знизити дозу або припинити терапію лікарський засібом Юперіо (див. розділ «Особливості використання»).

Інформація про терапія хворих, які не приймають інгібітори АПФ або БРА, або приймають їх в низьких дозах, обмежена. Тому для такої категорії хворих рекомендована початкова доза становить 50 мг 2 рази на добу з повільним підвищенням дози (подвоєння добової дози 1 раз на 3–4 тижні).

Не рекомендується починати терапія пацієнтам з рівнем сироваткового калію > 5,4 ммоль/л або із САТ < 100 мм рт. ст. (див. розділ «Особливості використання»). Початкова доза 50 мг два рази на добу рекомендується для хворих із САТ ≥ 100–110 мм рт. ст. Юперіо не слід використовувати з інгібітором АПФ або БРА. З огляду на потенційний ризик розвитку ангіоневротичного набряку при одночасному застосуванні з інгібітором АПФ лікарський засіб не слід використовувати, якщо з моменту відміни інгібітора АПФ не минуло як мінімум 36 годин.

Валсартан у вигляді комплексної солі, що має у складіся в Юперіо, має більш високу біодоступність у порівнянні з валсартаном, що має у складіся в інших таблетованих лікарський засібах (див. розділ «Фармакокінетика»).

Якщо пацієнт пропустив прийом лікарський засібу, йому слід прийняти наступну дозу у призначений час. Не рекомендується ділити або подрібнювати таблетки.

Дозування для окремих груп хворих

Пацієнти літнього віку

Дозування визначають з урахуванням функції нирок у хворих літнього віку.

Пацієнти з розладим функції нирок

Для хворих з розладим функції нирок легкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) 60–90 мл/хв/1,73 м²) коригувати дози не потрібно. Початкова доза 50 мг два рази на добу рекомендується пацієнтам з помірним розладим функції нирок (рШКФ 30–60 мл/хв/1,73 м²). Зважаючи на обмежений клінічний досвід використання лікарський засібу пацієнтам з тяжким розладим функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) (див. розділ «Фармакодинаміка»), Юперіо рекомендується призначати обережно в початковій дозі 50 мг 2 рази на добу. Досвід використання Юперіо пацієнтам з термінальною стадією хвороби нирок відсутній, і прийом лікарський засібу в цьомза умови не рекомендується.

Пацієнти з розладим функції печінки

Для хворих з розладим функції печінки легкого ступеня тяжкості (клас А за класифікацією Чайлда – П’ю) коригування дози Юперіо не потрібне. Клінічний досвід використання пацієнтам з помірним розладим функції печінки (клас В за класифікацією Чайлда – П’ю) або з показниками АСТ/АЛТ, в два рази вищими верхньої межі норми, обмежений. Юперіо слід використовувати обережно цій категорії хворих; рекомендована початкова доза становить 50 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості використання» і «Фармакокінетика»).

Юперіо протипоказаний при тяжкій печінковій недостатності, біліарному цирозі печінки або холестазі (клас С за класифікацією Чайлда – П’ю) (див. розділ «Коли не застосовують»).

Діти.

Безпека та ефективність використання Юперіо дітям (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Даних про передозування лікарського засобу Юперіо у людини недостатньо.

Одноразове використання лікарський засібу в дозі 1200 мг і багаторазове в дозі 900 мг здоровими добровольцями добре переносилось.

Найбільш імовірним симптомом передозування є виражене зниження артеріального тиску, обумовлене антигіпертензивною дією діючих речовин. В цьомза умови рекомендоване симптоматичне терапія. Імовірність виведення лікарського засобу в ході гемодіалізу вкрай мала з огляду на високе зв’язування з білками плазми крові.

Небажані реакції.

У період терапії Юперіо найчастіше повідомлялось про такі небажані реакції, як гіпотензія (17,6 %), гіперкаліємія (11,6 %) і розлади функції нирок (10,1 %) (див. розділ «Особливості використання»). Були повідомлення, що у хворих, які приймали Юперіо, виникав ангіоневротичний набряк (0,5 %) (див. «Опис окремих небажаних явищ»).

Безпека використання Юперіо пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю оцінювалась в базовому дослідженні III фази PARADIGM-HF, у якому пацієнти отримували Юперіо 2 рази на день по 200 мг (n = 4 203) або еналаприл по 10 мг (n = 4 229). Пацієнти, рандомізовані в групу використання Юперіо, отримували терапія протягом 24 місяців; 3 271 пацієнт отримував терапію більше одного року.

В ході дослідження PARADIGM-HF пацієнтам, які раніше отримували інгібітори АПФ та/або БРА, призначали еналаприл і Юперіо (середня тривалість використання лікарський засібів 15 і 29 днів відповідно) перед рандомізованим подвійно сліпим періодом. У період періоду введення еналаприлу 1 102 пацієнти (10,5 %) були остаточно виключені з дослідження: 5,6 % – через наявність небажаних реакцій, які найчастіше були представлені нирковою дисфункцією (1,7 %), гіперкаліємією (1,7 %) та гіпотензією (1,4 %). У період періоду введення Юперіо 10,4 % хворих були остаточно виключені з дослідження: 5,9 % – через небажані реакції, які найчастіше були представлені нирковою дисфункцією (1,8 %), гіпотензією (1,7 %) і гіперкаліємією (1,3 %). З урахуванням випадків припинення терапії у період початкового періоду частота небажаних реакцій, представлена в наведеній нижче таблиці 2, може бути нижчою показників, очікуваних в клінічній практиці.

Через небажані реакції у період подвійно сліпого періоду дослідження PARADIGM-HF терапія була перервана у 450 хворих, які отримували Юперіо (10,7 %), і 516 хворих, які отримували еналаприл (12,2 %).

Небажані явища класифікуються за системами органів і за частотою виникнення (в порядку зниження частоти): дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000). У кожній групі небажані ефекти розподілено за частотою виникнення у порядку зниження їхньої серйозності.

Таблиця 2. Перелік побічних реакцій

* Див. нижче «Опис окремих небажаних явищ».

** Включаючи слухові та зорові галюцинації

Опис окремих небажаних явищ

Ангіоневротичний набряк

Повідомлялося, що у хворих, які приймали Юперіо, розвивався ангіоневротичний набряк. У дослідженні PARADIGM-HF ангіоневротичний набряк розвинувся у 0,5 % хворих, які отримували Юперіо, в порівнянні з 0,2 % хворих, які отримували еналаприл. Більш висока частота розвитку ангіоневротичного набряку спостерігалась у хворих негроїдної раси, які отримували Юперіо (2,4 %) та еналаприл (0,5 %) (див. розділ «Особливості використання»).

Гіперкаліємія і сироватковий калій

У період дослідження PARADIGM-HF гіперкаліємія і концентрації сироваткового калію > 5,4 ммоль/л спостерігались у 11,6 % та 19,7 % хворих, які отримували Юперіо, і 14,0 % і 21,1 % хворих, які отримували еналаприл, відповідно.

Артеріальний тиск

У період дослідження PARADIGM-HF гіпотензія і клінічно значимий низький систолічний тиск крові (< 90 мм рт. ст. і зниження від вихідних показників на > 20 мм рт. ст.) були відзначені у 17,6 % та 4,76 % хворих, які отримували Юперіо, і у 11,9 % та 2,67 % хворих, які отримували еналаприл, відповідно.

Розлади функції нирок

У період PARADIGM-HF розлади функції нирок розвивалось у 10,1 % хворих, які отримували Юперіо, і у 11,5 % хворих, які отримували еналаприл.

Повідомлення про передбачувані небажані реакції

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Комбінація Юперіо з інгібіторами АПФ протипоказана через підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Коли не застосовують»). Юперіо не можна вживати, поки з моменту останнього прийому дози інгібітору АПФ не пройде 36 годин. Після припинення терапії Юперіо прийом інгібіторів АПФ не повинен починатися раніше ніж через 36 годин після прийому останньої дози Юперіо (див. розділи «Спосіб використання та дози», «Коли не застосовують» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується одночасно використовувати Юперіо з прямими інгібіторами реніну зокрема з аліскіреном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Комбінація Юперіо з лікарськими засобами, що містять аліскірен, протипоказана пацієнтам з цукровим діабетом або з розладим функції нирок (рШКФ < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Коли не застосовують» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Юперіо має у складі валсартан, отже не повинен використовуватися з іншими лікарський засібами, що містять БРА (див. розділи «Спосіб використання та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпотензія

Терапія не слід починати, якщо САТ не становить ≥ 100 мм рт. ст. Пацієнти із САТ < 100 мм рт. ст. не досліджувались (див. розділ «Фармакодинаміка»). Повідомлялось про випадки симптоматичної гіпотензії у хворих, які отримували Юперіо у період клінічних досліджень (див. розділ «Небажані реакції»), особливо у хворих віком ≥ 65 років, хворих з хворобою нирок і хворих з низьким САТ (< 112 мм рт. ст.). На початковій стадії терапії або у період титрування дози Юперіо артеріальний тиск потрібно контролювати в плановому порядку. За умови гіпотензії рекомендується тимчасово зменшити дозу або припинити терапію Юперіо (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Слід враховувати необхідність коригування дози діуретиків, супутніх антигіпертензивних засобів, а також взяти до уваги інші причини гіпотензії (наприклад, гіповолемія). Імовірність виникнення вираженого зниження артеріального тиску, як правило, вища у хворих з наявністю гіповолемії, яка може бути викликана одночасним використанням діуретичних засобів, дотриманням низькосольової дієти, наявністю діареї або блювання. Знижений рівень натрію в крові та/або зменшений об’єм циркулюючої крові (ОЦК) слід відкоригувати до початку терапії Юперіо за умови, що це не призведе до ризику надлишку ОЦК.

Розлади функції нирок

Обстеження хворих із серцевою недостатністю завжди повинно включати оцінку функції нирок. Пацієнти з розладим функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості значною мірою схильні до розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Існує вкрай обмежений клінічний досвід використання лікарський засібу пацієнтам з розладим функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,7Зм²), які мають високий ризик розвитку гіпотензії (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Досвід використання Юперіо пацієнтам з розладим функції нирок у термінальній стадії хвороби нирок відсутній, використання лікарський засібу в цьомза умови не рекомендується.

Погіршення функції нирок

Використання Юперіо, як і будь-якого іншого лікарський засібу, що діє на РААС, може призвести до погіршення функції нирок. Ризик підвищується при дегідратації або одночасному застосуванні нестероїдних протизапальних лікарський засібів (НПЗП) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). За умови клінічно значимого погіршення функції нирок слід розглянути питання про зниження дози лікарський засібу Юперіо.

Гіперкаліємія

Терапія не слід починати, якщо рівень сироваткового калію > 5,4 ммоль/л. Терапія Юперіо збільшує ризик розвитку гіперкаліємії, при цьому гіпокаліємія також може виникнути (див. розділ «Небажані реакції»). Рекомендується регулярно контролювати рівень сироваткового калію, особливо у хворих з такими факторами ризику, як розлади функції нирок, цукровий діабет або гіпоальдостеронізм, або дієта з високим вмістом калію, а також прийом антагоністів мінералокортикоїдів (див. розділ «Спосіб використання та дози»). За умови розвитку клінічно значущої гіперкаліємії рекомендується корекція дози супутніх лікарський засібів або тимчасове зниження дози, або припинення терапії. Рекомендується припинення терапії, якщо рівень сироваткового калію > 5,4 ммоль/л.

Ангіоневротичний набряк

На фоні використання лікарський засібу Юперіо відзначалися випадки розвитку ангіоневротичного набряку. При виникненні ангіоневротичного набряку лікарський засіб Юперіо слід одразу відмінити і призначити належне терапія та спостереження за пацієнтом до повного і стійкого зникнення всіх симптомів. Лікарський засіб не слід використовувати повторно. У випадках підтвердженого ангіоневротичного набряку, який поширювався тільки на обличчя і губи, цей стан, як правило, минав сам по собі, хоча призначення антигістамінних засобів сприяло полегшенню симптомів.

Ангіоневротичний набряк, що супроводжується набряком гортані, може призвести до летального наслідку. У тих випадках, коли набряк поширюється на язик, голосові складки або гортань, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, потрібно одразу почати належне терапія, наприклад введення розчину адреналіну 1 мг/ 1 мл (0,3–0,5 мл), та/або забезпечити прохідність дихальних шляхів.

Пацієнти, які мали в анамнезі ангіоневротичний набряк, не досліджувалися. З огляду на те, що вони мають високий ризик розвитку ангіоневротичного набряку, рекомендується призначати Юперіо цій категорії хворих з великою обережністю. Юперіо протипоказаний пацієнтам, в анамнезі яких є ангіоневротичний набряк на фоні використання інгібітору АПФ чи БРА або спадковий чи ідіопатичний ангіоневротичний набряк (див. розділ «Коли не застосовують»).

Пацієнти негроїдної раси більшою мірою схильні до розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Небажані реакції»).

Пацієнти зі стенозом ниркової артерії

Юперіо може викликати підвищення концентрації сечовини і креатиніну в сироватці крові у хворих з однобічним або двобічним стенозом ниркових артерій. Пацієнтам зі стенозом ниркової артерії лікарський засіб слід використовувати обережно, регулярно контролюючи функцію нирок.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю функціонального класу IV за NYHA

Потрібно дотримуватися обережності при застосуванні Юперіо пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю функціонального класу IV за NYHA, оскільки дані про клінічне використання цій категорії хворих обмежені.

Натрійуретичний пептид В-типу (BNP)

BNP не є належним біомаркером серцевої недостатності у хворих, які отримували Юперіо, оскільки він являє собою субстрат неприлізину (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Досвід клінічного використання лікарський засібу пацієнтам з розладими функції печінки помірного ступеня тяжкості (клас В за Чайлдом – П’ю) або зі значеннями аспартатамінотрансферази/ аланінамінотрансферази (АСТ/АЛТ), що перевищують верхню межу норми в два рази, обмежений. Пацієнти цієї категорії більш чутливі до дії лікарський засібу, і ступінь безпеки для них не встановлена. Як наслідок, потрібно обережно призначати лікарський засіб таким пацієнтам (див. розділ «Спосіб використання та дози» і «Фармакокінетика»). Юперіо протипоказаний пацієнтам з розладим функції печінки тяжкого ступеня (клас С за Чайлдом – П’ю), біліарним цирозом печінки або холестазом (див. розділ «Коли не застосовують»).

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Не рекомендується використовувати Юперіо у період першого триместру вагітності. Лікарський засіб протипоказаний до використання у період другого і третього триместрів вагітності (див. розділ «Коли не застосовують»).

Валсартан. Епідеміологічні свідчення щодо ризику тератогенності внаслідок впливу інгібіторів АПФ у період першого триместру вагітності не є остаточними; однак не можна виключати деякого підвищення такого ризику. Незважаючи на відсутність контрольованих епідеміологічних даних щодо тератогенності, пов’язаної з БРА, схожі ризики можуть існувати за умови використання цього класу медикаментів. Крім випадків, коли потрібно продовжувати терапію БРА, пацієнток, які планують вагітність, потрібно перевести на альтернативні антигіпертензивні лікарський засіби, які мають перевірений профіль безпеки для використання у час вагітності. Терапія лікарський засібами БРА слід припинити відразу після настання вагітності і, якщо потрібно, призначити альтернативну терапію. Відомо, що терапія БРА у період другого і третього триместру провокує фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон, уповільнення окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

Якщо лікарський засіби БРА застосовували з другого триместру вагітності, рекомендується здійснювати ультразвукове обстеження нирок і стану кісток черепа. Новонароджених, матері яких приймали БРА, потрібно уважно контролювати щодо розвитку гіпотензії (див. розділ «Коли не застосовують»).

Сакубітрил. Дані про використання сакубітрилу вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах виявили резасібивну токсичність.

Юперіо. Дані про використання Юперіо вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах із використанням Юперіо виявили резасібивну токсичність.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи виділяється Юперіо з грудним молоком. Компоненти Юперіо – сакубітрил і валсартан – виділялися з молоком у лактуючих щурів. З огляду на потенційний ризик розвитку побічних реакцій у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, не рекомендується використовувати лікарський засіб у період лактації.

Резасібивна функція

Дані про вплив Юперіо на резасібивну функцію людини відсутні. У період досліджень лікарський засібу на самцях і самках щурів були виявлені розлади резасібивної функції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку з можливим виникненням запаморочення або підвищеної стомлюваності слід дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

36 місяців.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у заводській упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 14 таблеток у блістері; по 2 або 4 блістери в картонній коробці.

У період терапії Юперіо найчастіше повідомлялось про такі небажані реакції, як гіпотензія, гіперкаліємія і розлади функції нирок (див. розділ «Особливості використання»). Були повідомлення, що у хворих, які приймали Юперіо, виникав ангіоневротичний набряк (див. «Опис окремих небажаних явищ»).

Безпека використання Юперіо пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю оцінювалась в базовому дослідженні III фази PARADIGM-HF, у якому пацієнти отримували Юперіо 2 рази на день по 200 мг (n = 4 203) або еналаприл по 10 мг (n = 4 229). Пацієнти, рандомізовані в групу використання Юперіо, отримували терапія протягом 24 місяців; 3 271 пацієнт отримував терапію більше одного року.

В ході дослідження PARADIGM-HF пацієнтам, які раніше отримували інгібітори АПФ та/або БРА, призначали еналаприл і Юперіо (середня тривалість використання лікарський засібів 15 і 29 днів відповідно) перед рандомізованим подвійним сліпим періодом. У період періоду введення еналаприлу 1 102 пацієнти (10,5 %) були остаточно виключені з дослідження: 5,6 % – через наявність небажаних реакцій, які найчастіше були представлені нирковою дисфункцією (1,7 %), гіперкаліємією (1,7 %) та гіпотензією (1,4 %). У період періоду введення Юперіо 10,4 % хворих були остаточно виключені з дослідження: 5,9 % – через небажані реакції, які найчастіше були представлені нирковою дисфункцією (1,8 %), гіпотензією (1,7 %) і гіперкаліємією (1,3 %). З урахуванням випадків припинення терапії у період початкового періоду частота небажаних реакцій, представлена в наведеній нижче таблиці 2, може бути нижче показників, очікуваних в клінічній практиці.

Через небажані реакції у період подвійного сліпого періоду дослідження PARADIGM-HF терапія була перервана у 450 хворих, які отримували Юперіо (10,7 %), і 516 хворих, які отримували еналаприл (12,2 %).

Небажані явища класифікуються за системами органів і за частотою виникнення (в порядку зниження частоти): дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000). У кожній групі небажані ефекти розподілені за частотою виникнення у порядку зниження їх серйозності.

Таблиця 2. Перелік побічних реакцій

* Див. «Опис окремих небажаних явищ».

Опис окремих небажаних явищ

Ангіоневротичний набряк

Повідомлялося, що у хворих, які приймали Юперіо, розвивався ангіоневротичний набряк. У дослідженні PARADIGM-HF ангіоневротичний набряк розвинувся у 0,5 % хворих, які отримували Юперіо, в порівнянні з 0,2 % хворих, які отримували еналаприл. Більш висока частота розвитку ангіоневротичного набряку спостерігалась у хворих негроїдної раси, які отримували Юперіо (2,4 %) та еналаприл (0,5 %) (див. розділ «Особливості використання»).

Гіперкаліємія і сироватковий калій

У період дослідження PARADIGM-HF гіперкаліємія і концентрації сироваткового калію > 5,4 ммоль/л спостерігались у 11,6 % та 19,7 % хворих, які отримували Юперіо, і 14,0 % і 21,1 % хворих, які отримували еналаприл, відповідно.

Артеріальний тиск

У період дослідження PARADIGM-HF гіпотензія і клінічно значимий низький систолічний тиск крові (< 90 мм рт. ст. і зниження від вихідних показників на > 20 мм рт. ст.) були відзначені у 17,6 % та 4,76 % хворих, які отримували Юперіо, і у 11,9 % та 2,67 % хворих, які отримували еналаприл, відповідно.

Розлади функції нирок

У період PARADIGM-HF розлади функції нирок розвивалось у 10,1 % хворих, які отримували Юперіо, і у 11,5 % хворих, які отримували еналаприл.

Повідомлення про передбачувані небажані реакції

Важливо повідомляти про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу. Завдяки цьому можна здійснювати моніторинг балансу користі/ризику використання лікарського засобу. Працівників охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які небажані реакції через національну систему звітності.

За рецептом.

1) Новартіс Фарма С.п.А./Novartis Farma S.p.A.

2) Лек Фармасьютикалс д.д./Lek Pharmaceuticals d.d.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

1) вул. Провінчіалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провінції Неаполь), Італія/

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.

2) Трімліні 2Д, Лендава/лендва, 9220, Словенія/ Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.

вул. Провінчіалє Скіто 131, 80058 м. Торре Аннунциата (провінції Неаполь), Італія /

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata (NA), Italy.