Золта концентрат для р-ну д/інф. 4 мг/5 мл по 5 мл №1 у флак.

діюча речовина: золедронова кислота (zoledronic acid);

5 мл концентрату містять 4 мг золедронової кислоти безводної, що відповідає 4,26 мг золедронової кислоти моногідрату;

допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію цитрат (E 331), вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ М05В А08.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Це один із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібіції остеокластної активності, дотепер не з’ясований. Дослідження на тваринах показали, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості. У доклінічних дослідженнях були продемонстровані такі властивості:

in vivo — інгібіція остеокластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує ріст пухлини, чинить антиангіогенну (дія на судини, що призводить до зменшення кровопостачання пухлини) та протибольову дію;

in vitro — інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними засібами, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Дані з фармакокінетики при метастазах у кістках отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози засібу.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації засібу швидко збільшуються, досягаючи піка наприкінці інфузії, далі відбувається швидке зменшення концентрації до <10 % від пікового значення після 4 годин і до <1 % від пікового значення після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1 % від піка, до введення другої інфузії на 28-й день.

Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками у 3 етапи: швидке двофазне виведення засібу зі системної циркуляції з періодом напіввиведення t_½α = 0,24 години і t_½β = 1,87 години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t_½γ = 146 годин. Не відзначено кумуляції засібу у плазмі крові при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виє 39 ± 16 % введеної дози. Решта засібу в основному зв’язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс засібу в організмі становить 5,04 ± 2,5 л/годину і не залежить від дози засібу, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення тривалості інфузії від 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30 % наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі крові (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти, як і інших бісфосфонатів, у різних пацієнтів була високою.

Дані з фармакокінетики золедронової кислоти для пацієнтів із гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманими в дослідженнях in vitro, золедронова кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації. Згідно з експериментальними дослідженнями, проведеними на тваринах, із калом виводиться менше 3 % введеної дози, що дає можливість припускати, що стан функції печінки не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює з кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 75 ± 33 % кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84 ± 29 мл/хв (діапазон 22 — 143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, які брали участь у дослідженні. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) та 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти становить 37 % та 72 % відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежені.

Виявлена низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв’язування з білками плазми крові низьке, незв’язана фракція — від 60 % при 2 нг/мл до 77 % при 2000 нг/мл золедронової кислоти.

Особливі популяції

Діти

Обмежені фармакокінетичні відомості щодо дітей з тяжкою формою порушення остеогенезу дають можливість припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років аналогічна такій у дорослих при застосуванні в еквівалентних дозах (мг/кг). Вік, маса тіла, стать пацієнта і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

• Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовпа, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними пухлинами на пізніх стадіях.
• Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу засібу.

Вагітність або період годування груддю.

Під час клінічних досліджень золедронова кислота часто призначалась разом з іншими лікарськими засобами, зокрема протипухлинними засібами, діуретиками, антибіотиками, анальгетиками. Будь-яких клінічно значущих взаємодій не відзначалося.

За даними, отриманими у процесі досліджень in vitro, золедронова кислота істотно не зв’язується з білками плазми крові і не інгібує ферменти цитохрому Р450. Проте спеціальні клінічні дослідження щодо вивчення лікарської взаємодії не проводилися.

Рекомендовано дотримуватися обережності при одночасному введенні бісфосфонатів і аміноглікозидів, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, через чого рівень кальцію в сироватці крові може залишатися зниженим довше, ніж потрібно.

Рекомендовано дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, через чого можливий розвиток гіпокальціємії. Слід бути обережними при призначенні золедронової кислоти та інших потенційно нефротоксичних засібів. Також потрібно враховувати можливість розвитку гіпомагніємії протягом лікування.

У пацієнтів з множинною мієломою при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відмічено.

Повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які отримують одночасне лікування золедроновою кислотою та антиангіогенними (зменшують кровопостачання пухлини) лікарськими засобами.

Загальні

Перед введенням даного засібу слід переконатися в достатній гідратації пацієнтів, включаючи пацієнтів з легкими і помірними порушеннями функції нирок.

Потрібно уникати гіпергідратації у пацієнтів із ризиком розвитку серцевої недостатності.

Стандартні метаболічні показники, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівень кальцію, фосфатів і магнію, потрібно ретельно перевірити після початку терапії золедроновою кислотою. Якщо виникає гіпокальціємія, гіпофосфатемія або гіпомагніємія, може бути необхідна короткочасна коригуюча терапія.

Пацієнти з нелікованою гіперкальціємією як правило мають деякі порушення функції нирок, тому необхідний ретельний моніторинг показників функції нирок.

Пацієнти, які одержують терапію золедроновою кислотою, не мають одночасно приймати інші препарати, що містять золедронову кислоту або інші бісфосфонатовмісні препарати.

Порушення функції нирок

При вирішенні питання про застосування даного препарату хворим з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, на тлі порушення функції нирок слід оцінити стан хворого і зробити висновок про те, чи переважає потенційна користь від лікування над можливим ризиком.

При прийнятті рішення про лікування пацієнтів із метастазами в кістки для запобігання симптомам, пов’язаним із захворюваннями хребта, потрібно враховувати, що ефект від застосування препарату починає проявлятися через 2—3 місяці.

Були повідомлення щодо ниркових дисфункцій, пов’язаних із застосуванням бісфосфонатів. Фактори, які збільшують можливість порушення функції нирок, включають дегідратацію, раніше існуюче порушення функції нирок, багаторазові цикли застосування золедронової кислоти або інших бісфосфонатів, а також застосування нефротоксичних засобів або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано. Хоча при введенні золедронової кислоти у дозі 4 мг протягом не менше 15 хв ризик зменшується, порушення функції нирок залишається можливим. Повідомлялося про порушення функції нирок, прогресування до ниркової недостатності та проведення діалізу у пацієнтів після введення початкової дози або одноразової дози 4 мг золедронової кислоти.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів, пов’язаних із захворюваннями хребта, хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дози препарату пацієнтів потрібно обстежити щодо рівня креатиніну в сироватці крові. На початку лікування для пацієнтів із метастазами в кістки та жінкам із ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузальному періоді у період лікування інгібіторами ароматази для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток при незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози золедронової кислоти (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких у період лікування спостерігаються порушення функції нирок, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення у межах 10 % від початкової величини. Лікування золедроновою кислотою відновлюють у тій же дозі, що вводилася до тимчасового припинення.

Через можливий вплив золедронової кислоти на функцію нирок через відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін у сироватці крові ≥ 400 мкмоль/л або ≥ 4,5 мг/дл, для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін у сироватці крові ≥265 мкмоль/л або ≥ 3 мг/дл, для пацієнтів з метастазами у кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузальному періоді у період лікування інгібіторами ароматази для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток відповідно) і лише обмеженими фармакокінетичними даними щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) застосування золедронової кислоти пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендовано.

Порушення функції печінки

Рекомендації для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні, оскільки доступні лише обмежені клінічні дані.

Остеонекроз щелепи

Про остеонекроз щелепи повідомлялося переважно в онкологічних пацієнтів, які одержували схеми лікування, що включали бісфосфонати, у тому числі й золедронову кислоту. Велика кількість цих пацієнтів отримували також хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість зафіксованих випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба. Багато хто з пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Початок лікування або новий курс лікування має бути відкладений у пацієнтів із незагоєними відкритими ураженнями м’яких тканин у ротовій порожнині, за винятком надзвичайних медичних ситуацій.

До початку лікування бісфосфонатами пацієнтам зі супутніми факторами ризику рекомендовано провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальною оцінкою користі та ризику. Потрібно враховувати такі фактори ризику для оцінки індивідуальних ризиків розвитку остеонекрозу щелепи:

• активність бісфосфонатів (більший ризик для більш активних складових), спосіб введення (більший ризик для парентерального введення) та кумулятивна доза;
• рак, супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатія, інфекція), паління;
• дентальні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна ротової порожнини, періодонтичні захворювання, інвазивні дентальні процедури та неприпасований зубний протез.

До початку лікування бісфосфонатами потрібно проводити огляд ротової порожнини з відповідною стоматологічною профілактикою. Під час терапії цим пацієнтам по можливості потрібно уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Пацієнтам, у яких розвивається остеонекроз щелепи протягом терапії бісфосфонатами, стоматологічна операція може погіршити стан. Відсутні відомості щодо пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, для визначення, чи знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепи припинення лікування бісфосфонатами чи ні. Режим лікування для пацієнтів, у яких виникає остеонекроз щелепи, мають розробляти в тісній співпраці особистий лікар і лікар-стоматолог або хірург-стоматолог, що мають досвід лікування пацієнтів з остеонекрозом щелепи.

Слід розглянути можливість тимчасової відміни золедронової кислоти до нормалізації стану та максимального зменшення факторів ризику.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу

Під час прийому бісфосфонатів спостерігався остеонекроз зовнішнього слухового проходу, в основному під час тривалої терапії. Можливі фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають застосування стероїдів та хіміотерапію та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та скаржаться на прояви з боку органів слуху, у тому числі на хронічні інфекції вуха.

Кістково-м’язовий біль

Під час постмаркетингових досліджень повідомлялося про сильний, іноді інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які застосовували бісфосфонати. Проте такі повідомлення були поодинокими. Ця категорія препаратів включає золедронову кислоту. Час до початку появи симптомів варіювався від одного дня до кількох місяців від початку лікування. У більшості пацієнтів після припинення лікування зменшувалася вираженість симптомів. У даної категорії пацієнтів відзначали рецидив симптомів, якщо відновлювали лікування золедроновою кислотою або іншим бісфосфонатом.

Атиповий перелом стегнової кістки

Атипові підвертлюгові і діафізарні переломи стегнової кістки були зареєстровані під час терапії бісфосфонатами, насамперед у пацієнтів, які отримують тривале лікування остеопорозу. Ці поперечні або короткі косі переломи можливі у будь-якому місці вздовж стегна трохи нижче від малого вертлюга до трохи вище надвиростків. Дані переломи виникають після мінімальної травми або без неї, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, що часто асоціюється з рентгенологічними ознаками стрес-перелому, за кілька тижнів або місяців до виникнення повного перелому стегна. Переломи часто двобічні, тому пацієнтам, які отримують бісфосфонатну терапію та перенесли перелом стегнової кістки, потрібно обстежити другу стегнову кістку. Також повідомлялося про тривале загоєння таких переломів. На підставі індивідуальної оцінки ризику і користі слід вирішити питання про припинення бісфосфонатної терапії пацієнтів із підозрою на атипові переломи стегна.

У період лікування бісфосфонатами пацієнтам потрібно повідомляти лікарю про будь-який біль у тазу, стегні або паху, а кожного пацієнта з такими симптомами слід обстежити на наявність неповного перелому стегнової кістки.

Гіпокальціємія

Повідомлялось про гіпокальціємію у пацієнтів, які застосовували золедронову кислоту. Надходила інформація про серцеві аритмії та неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію), вторинні до тяжкої гіпокальціємії. Повідомлялось про випадки тяжкої гіпокальціємії, що потребує госпіталізації. Іноді гіпокальціємія може загрожувати життю.

Цей препарат містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на флакон, тобто практично не містить натрій.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Засіб протипоказаний у період вагітності і годування груддю.

Період вагітності

Нема достатніх даних про застосування золедронової кислоти вагітним жінкам. Дослідження репродуктивної функції у тварин показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Період годування груддю

Невідомо, чи потрапляє золедронова кислота у грудне молоко.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Небажані реакції препарату, такі як запаморочення та сонливість, можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, тому необхідна обережність під час керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами в період застосування золедронової кислоти.

Засіб ЗОЛТА вводять тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Перед введенням 5 мл концентрату, що містить 4 мг золедронової кислоти, розводять у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Готовий розчин для інфузій вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Концентрат даного препарату не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, його потрібно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Дорослі, у тому числі пацієнти літнього віку

Рекомендована доза препарату ЗОЛТА становить 4 мг золедронової кислоти у вигляді інфузії кожні 3—4 тижні. Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Рішення про лікування пацієнтів з метастатичним ураженням кісток для профілактики симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, має враховувати, що початок ефекту від лікування настає через 2—3 місяці.

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі, у тому числі пацієнти літнього віку

Рекомендована доза препарату при гіперкальціємії (вміст кальцію в сироватці крові із коригуванням на альбумін ≥ 12,0 мг/дл або 3,0 ммоль/л) становить 4 мг у вигляді одноразової інфузії.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок можливе тільки після оцінки ризиків та очікуваної користі такого лікування. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам із рівнем креатиніну у сироватці крові >400 мкмоль/л або >4,5 мг/дл відсутні. Пацієнтам із гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною, з рівнем креатиніну у сироватці крові <400 мкмоль/л або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях

Починаючи лікування препаратом пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток через твердих пухлин, слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за рівнем креатиніну в сироватці крові за формулою Кокрофта-Голта. Засіб ЗОЛТА не рекомендовано приймати пацієнтам з наявною тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування золедронової кислоти пацієнтам із рівнем креатиніну в сироватці крові >265 мкмоль/л або >3 мг/дл не проводилися.

Рекомендовані дози препарату для пацієнтів із метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії (кліренс креатиніну 30—60 мл/хв):

*Дози розраховані з допущенням заданої AUC=0,66 мг·год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів із порушеннями функції нирок передбачається зменшення дози до такого рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози препарату ЗОЛТА, у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. У процесі досліджень порушення ступеня ниркової недостатності було визначено таким чином:

• для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (<1,4 мг/дл або <124 мкмоль/л) — підвищення на 0,5 мг/дл або 44 мкмоль/л;
• для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (>1,4 мг/дл або > 124 мкмоль/л) — підвищення на 1 мг/дл або 88 мкмоль/л.

Під час досліджень терапію золедроновою кислотою відновлювали після повернення рівня креатиніну до початкового рівня в межах 10 % від початкової величини (див. розділ «Особливості застосування»). Терапію препаратом ЗОЛТА слід відновлювати у тій дозі, яку призначали до переривання лікування.

Педіатричні популяції

Для дітей віком від 1 до 17 років безпеку та ефективність застосування золедронової кислоти не встановлено. Немає рекомендацій щодо застосування препарату дітям.

Інструкції щодо приготування доз ЗОЛТА

Для внутрішньовенного введення.

5 мл концентрату ЗОЛТА, що містить 4 мг золедронової кислоти, слід розвести у 100 мл стерильного 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози для внутрішньовенної інфузії.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості рекомендовані знижені дози препарату ЗОЛТА.

Інструкції щодо приготування знижених доз препарату

Набрати відповідний об’єм концентрату, як вказано нижче:

• 4,4 мл відповідає 3,5 мг;
• 4,1 мл відповідає 3,3 мг;
• 3,8 мл відповідає 3,0 мг.

Перед введенням і після введення препарату потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Діти.

Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти дітям не встановлені.

Клінічний досвід терапії гострого передозування золедроновою кислотою обмежений. Повідомлялося про помилкове застосування золедронової кислоти у дозі до 48 мг. Пацієнти, яким застосували дозу препарату, що перевищує рекомендовану, мають знаходитися під постійним медичним наглядом, оскільки можливе порушення функції нирок (у т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (у т.ч. концентрації кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками. Лікування симптоматичне.

Протягом трьох днів після застосування препарату як правило повідомлялося про гострофазні реакції, прояви яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгію, міалгію, озноб і артрит з набряками суглобів. Ці прояви як правило зникають протягом декількох днів.

У разі застосування золедронової кислоти виявлено такі важливі небажані реакції: порушення функції нирок, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія, інтерстиціальна хвороба легенів.

Інформація про частоту небажаних реакцій при застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг ґрунтується, головним чином, на даних, отриманих при проведенні тривалої терапії. Небажані реакції, пов’язані із застосуванням препарату, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

Інформація про нижчевказані небажані реакції була зібрана під час клінічних досліджень, переважно після тривалого лікування золедроновою кислотою.

Небажані реакції класифіковані за частотою їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частоту не встановлено (не можна оцінити виходячи з наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто — анемія; нечасто — тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко — панцитопенія.

З боку нервової системи: часто — головний біль; нечасто — парестезії, запаморочення, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор, сонливість; дуже рідко — епілептичні напади, заціпеніння та тетанія (вторинні до гіпокальціємії).

З боку психіки: нечасто — занепокоєність, розлади сну; рідко — сплутаність свідомості.

З боку органів зору: часто — кон’юнктивіт; нечасто — помутніння зору, склерит та запалення очниці; рідко — увеїт; дуже рідко — епісклерит.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто — нудота, блювання, анорексія; нечасто — діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматит, сухість у роті.

З боку дихальної системи: нечасто — диспное, кашель, бронхоконстрикція; рідко — інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто — свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини: часто — біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль; нечасто — м’язові судоми, остеонекроз щелепи; дуже рідко — остеонекроз зовнішнього слухового проходу (несприятливі реакції, типові для бісфосфонатів).

З боку серцево-судинної системи: нечасто — артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь; артеріальна гіпотензія, що спричинює синкопе та циркуляторний колапс; рідко — брадикардія; дуже рідко — серцева аритмія (вторинна до гіпокальціємії).

З боку нирок та сечостатевої системи: часто — ниркові порушення; нечасто — гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія; рідко — набутий синдром Фанконі.

З боку імунної системи: нечасто — реакції гіперчутливості; рідко — ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці введення препарату: часто — гарячка, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи); нечасто — реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк, біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка; рідко — артрит та набряки суглобів як прояви гострофазної реакції.

Відхилення лабораторних показників: дуже часто — гіпофосфатемія; часто — підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія; нечасто — гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко — гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Порушення функції нирок

Існують дані, що при застосуванні золедронової кислоти можливе порушення функції нирок. На підставі аналізу даних з безпеки, отриманих у процесі реєстраційних досліджень золедронової кислоти щодо попередження небажаних явищ, пов’язаних з ураженням кісткової тканини, у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями частота порушень функції нирок, які вважалися пов’язаними зі золедроновою кислотою, була такою: множинна мієлома — 3,2 %, рак простати — 3,1 %, рак молочної залози — 4,3 %, рак легень та інші солідні пухлини — 3,2 %. Фактори, що можуть підвищувати потенційний ризик порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також сумісне застосування інших нефротоксичних лікарських засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Зареєстровані випадки порушення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення потрібності проведення гемодіалізу у пацієнтів після першого або одноразового застосування золедронової кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували золедронову кислоту. Багато хто з цих пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків була пов’язана із видаленням зубів або іншими стоматологічними процедурами. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня терапія (наприклад, хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатія, інфекції, наявні захворювання ротової порожнини). Хоча причинно-наслідкового зв’язку не було встановлено, рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Фібриляція передсердь

Під час рандомізованого, подвійного сліпого, контрольованого дослідження для оцінки ефективності та безпеки застосування золедронової кислоти для лікування постменопаузного остеопорозу (ПМО), загальна частота виникнення фібриляції передсердь у пацієнтів, які отримували 5 мг золедронової кислоти і плацебо, становила 2,5 % і 1,9 % відповідно. Механізм, що лежить в основі підвищеної частоти виникнення фібриляції передсердь, не відомий.

Гострофазні реакції

Ці небажані реакції включають такі прояви: гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею та артралгію, а також артрит, асоційований із набряклістю суглобів, які можуть починатися в перші 3 дні після інфузії золедронової кислоти. Зазначені реакції називають «грипоподібним» синдромом або синдромом «після отримання препарату».

Атипові переломи стегнової кістки

Протягом періоду постреєстраційного застосування рідко повідомлялося про такі реакції: гострі підвертлюгові та діафізарні переломи стегнової кістки (небажані реакції на бісфосфонати).

Небажані реакції, зумовлені гіпокальціємією

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком при застосуванні золедронової кислоти за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв’язок між терапією золедроновою кислотою, повідомленнями про гіпокальціємію та розвитком вторинних серцевих аритмій. Надходила інформація про зв’язок між гіпокальціємією та повідомленнями про вторинні неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію).

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції після реєстрації препарату. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користь/ризик препарату. Спеціалісти сфери охорони здоров’я мають повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції.

Закупорений флакон зберігається 3 роки.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин для інфузій має бути використаний негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання під час використання, які як правило не мають перевищувати 24 години при температурі 2—8 °C. Охолоджений розчин потрібно довести до кімнатної температури перед введенням.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Концентрат препарату ЗОЛТА підлягає розведенню у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози. Концентрат ЗОЛТА не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і потрібно вводити у вигляді одноразової інфузії з використанням окремої системи для інфузій.

Дослідження зі скляними флаконами, а також кількома типами інфузійних пакетів та інфузійних систем, виготовлених із полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену (попередньо заповнених 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози), показали відсутність несумісності з вищезазначеними пакувальними матеріалами.

По 5 мл у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Лабораторіос Нормон С. А./Laboratorios Normon, S.A.

Ронда де Вальдекаррісо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Іспанія/Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.

Амакса ЛТД/Amaxa LTD.

Місцезнаходження заявника.

31 Джон Ісліп Стріт, Лондон SW1P 4FE, Велика Британія/31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom.