Ефавіренз таблетки, в/о по 600 мг №30 у конт.

діюча речовина: 1 таблетка, вкрита оболонкою, має у складі ефавірензу 600 мг;

додаткові компоненти: целюлоза мікрокристалічна; натрію лаурилсульфат; натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза, вода очищена; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; плівкове покриття: Opadry 13B58802 Yellow: гіпромелоза, титану діоксид (Е171), поліетиленгліколь, заліза оксид жовтий (Е 172).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі довгасті таблетки, вкриті оболонкою, жовтого кольору, з відбитком «D» на одному боці та «37» – на іншому.

Противірусні засоби для системного використання. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A G03.

Фармакодинаміка.

Фармакодинамічні ефекти.

Механізм дії. Ефавіренз являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Серцева електрофізіологія.

Вплив ефавірензу на інтервал QT вивчали у відкритому перехресному плацебо-контрольованому дослідженні з 3 трьома періодами у 58 здорових добровольців, зокрема у носіїв несприятливого алеля гена цитохромоксидази CYP2B6. Середнє значення C_max ефавірензу у хворих із генотипом CYP2B6 * 6/ * 6 після введееня добової дози 600 мг протягом 14 днів становило у 2,25 рази вище, ніж середнє значення C_max у осіб із генотипом CYP2B6 *1/*1. Було виявлено зв'язок між концентрацією ефавірензу та продовженням інтервалу QT. Було виявлено зв’язок між концентрацією ефавірензу та подовженням інтервалу QT. Було виявлено зв’язок між концентрацією ефавірензу та подовженням інтервалу QT. Співвідношення між концентрацією ефавіренза, та середною тривалістю QT становить 8,7 мсек і 11,3 мсек (90 % -ний довірчий інтервал) при наявності генотипу CYP2B6 *6 /*6 після прийому дози 600 мг протягом 14 днів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій).

Противірусна дія. Вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90‑95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває у межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові і культурах макрофагів/моноцитів.

Стійкість. Ефективність ефавірензу у клітинній культурі проти різновидів вірусу з заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу у клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-кратної стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (ДО103N, з 18 до 33-кратної стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100‑кратну, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують К103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.

К103N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від хворих, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження у період клінічного дослідження ефавірензу в комбінації з індинавіром або зидовудином + ламівудином. Ця мутація спостерігалася в 90 % хворих, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з більш низькою частотою і часто тільки в комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов’язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних лікарський засібів, що застосовували у комбінації з ефавірензом.

Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдинстійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення К103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав перехресної резистентності з ефавірензом. Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові хворих, включених у клінічне дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися прояви неефективності терапії (стрибок вірусного навантаження), були досліджені щодо чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. 13 ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять із цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотній транскриптазі. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну та делавірдину.

Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази має низьку імовірність внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавірензом і NRTIs має також низьку імовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.

Фармакодинамічні ефекти

Контрольованих досліджень використання ефавірензу хворим на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме – пацієнтам із числом CD4-клітин < 50 в мм³, також пацієнтам, які отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводили.

Досвід клінічного використання в ході контрольованих досліджень комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.

Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) тривалістю приблизно в 1 рік, у період яких ефавіренз застосовували в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення числа CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих хворих, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у хворих, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг 1 раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавірензом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавірензу. Доза нелфінавіру становила 750 мг 3 рази на добу. У кожному з цих досліджень застосовували стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази кожні 12 годин.

Досідження 006 проводили задля порівняння схем терапія ефавіренз + зидовудин + ламівудин або ефавіренз + індинавір індинавір + зидовудин + ламівудин. Середній початковий рівень CD4 лімфоцитів був 341клітин/мм³ і середній початковий рівень ВІЛ-РНК 60,250 копій/мл. У дослідженні приймали участь 1266 хворих потягом 48 тижнів, результати представлені представлені в таблиці.

^a NC = F, не завершене = невдача.

^b C.I., довірчий інтервал.

^c S.E.M., стандартна помилка середнього значення.

^d EFV – ефавіренз; ZDV – зидовудин; 3TC – ламівудин; IDV – індінавір.

Довгострокові результати дослідження 006 протязгом 168 тижнів (160 хворих завершили дослідження з терапія за схемою EFV + IDV, 196 хворих за схемою EFV + ZDV + 3TC і 127 хворих за схемою IDV + ZDV + 3TC відповідно), результати свідчать про довготривалий клінічний ефект за показниками РНК ВІЛ < 400 копій/мл, РНК ВІЛ < 50 копій/мл та середнього зміни від початкової кількості CD4 лімфоцитів.

Діти. Дослідження AI266922 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості і оцінки противірусної активності ефавірензу разом із диданозином та емтрицитабіном.

37 хворих, які до цього не лікувалися антиретровірусними лікарський засібами, віком від 3 місяців до 6 років (середній вік становив 0,7 року) приймали ефавіренз протягом132 тижнів (середній час терапія), у 27 % хворих терапія припинено на 48 тижні.

На початку дослідження, середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК становила 5,88 log₁₀ копій/мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 1144 клітини/мм³, а середній показник CD4+ у відсотках склав 25 %.

Використовуючи аналіз ITT, загальні пропорції хворих з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50 копій/мл на 48-му тижні було 57 % (21/37) і 46 % (17/37) відповідно. Середній приріст порівняно з початковою кількістю CD4 + через 48 тижнів був 215 клітин/мм ³ і середній приріст CD4 + у відсотках становив 6 %.

Дослідження PACTG 1021 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості та оцінки противірусної активністі ефавірензу разом із диданозином та емтрицитабіном, які до цього не лікувалися антиретровірусними лікарський засібами. 43 пацієнта віком від 3 місяців до 21 року (середній вік становив 9,6 року) приймали ефавіренз 181 тижнів, у 16 % хворих терапія припинено на 48 тижні.

На початку дослідження середня плазмова концентрація ВІЛ-1 РНК становила 4,8 log₁₀ копій/ мл, середній рівень лімфоцитів CD4+ становив 367 клітин/мм³, а середній відсоток CD4 + становив 18 %.

Використовуючи аналіз ITT, загальні пропорції хворих з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50 копій/мл на 48 тижні було 77 % (33/43) і 70 % (30/43) відповідно. Середній приріст порівняно з кількістю CD4 + через 48 тижнів був 238 клітин/мм³ і середній приріст CD4 + у відсотках становив 13 %.

Дослідження PACTG 382 для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимость і оцінки противірусної активності ефавірезу разом із нелфінавіром та НІЗТ, які до цього не лікувалися або лікувались антиретровірусними лікарський засібами. 102 пацієнти віком від 3 місяців до 16 років (середній вік становив 5,7 року) приймали ефавіренз. 88 % хворих раніше отримували антиретровірусну терапію. На початку дослідження середній плазмовий рівень ВІЛ-І РНК становив 4,57 log₁₀ копій/мл, середній рівень клітин CD4+ був 755 клітин/мм³, а середній відсоток CD4+ становив 30 %.

Середній час дослідження був 118 тижнів, у 25 % хворих припинено на 48 тижні. Використовуючи аналіз ITT, загальначастка хворих з РНК ВІЛ < 400 копій/мл і < 50 копій/мл на 48 тижні була 57 % (58/102) і 43 % (44/102) відповідно. Середній приріст порівняно з початковою кількістю CD4 + через 48 тижнів терапії був 128 клітин /мм³ і середній приріст CD4 + у відсотках становив 5 %.

Фармакокінетика.

Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавірензу у плазмі крові l,6‑9,1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразового перорального прийому лікарський засібу в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом лікарський засібу збільшення С_mах і площі під кривою «концентрація-час» відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося: результат виявився меншим, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі крові (3–5 годин) не змінився після багаторазового прийому лікарський засібу, і стійкі концентрації у плазмі крові досягалися через 6–7 днів.

У ВІЛ-інфікованих хворих у період стійкого стану фармакокінетики середні показники C_max, C_min і площі під кривою «концентрація-час» мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 хворих, які отримували ефавіренз у дозі 600 мг 1 раз на добу, стійка C_max становила 12,9 ± 3,7 мкМ (29 %) [середнє ± стандартне відхилення (% коефіцієнт мінливості (C.V.))], стійка C_min становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), а площа під кривою «концентрація-час» становила 184 ± 73 мкМ/годину (40 %).

Вплив засібів харчування. Площа під кривою «концентрація-час» і C_max після однократного прийому ефавірензу у дозі 600 мг у таблетках, покритих оболонкою, збільшилися в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22‑33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58‑102 %) відповідно, коли таблетки приймали разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно з прийомом таблеток натще.

Розподіл. Ефавіренз має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99,5‑99,75 %). У ВІЛ-інфікованих хворих (N=9), які одержували ефавіренз у дозі від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації у спинномозковій рідині мали значення від 0,26 до 1,19 % (у середньому 0,69 %) відповідної концентрації у плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу у плазмі крові.

Біотрансформація. У дослідженнях з участю хворих та дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини спостерігалося, що ефавіренз перетворюється у гідроксильовані похідні, що утворилися з гідроксильованих метаболітів переважно з участю системи цитохрому Р450 з наступною глюкуронізацією. Ці метаболіти є неактивними відносно ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблено припущення про те, що CYРЗА4 і CYP2В6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і ЗА4 системи цитохрому Р450. У ході досліджень in vitro ефавіренз не інгібував CYP2Е1 та інгібував СYР206 і CYP1А2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах. Метаболізм ефавірензу у плазмі крові може зрости у хворих, гомозиготних за G516Т варіантом ізоферменту CYP2В6. Клінічне значення цього ефекту невідоме; принаймні не виключене потенційне збільшення частоти і тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу.

Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р450, а отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200–400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції лікарський засібу, чим передбачалося (на 22–42 % нижче), і більш короткий граничний період напіввиведення – 40–55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52‑76 годин).

Виведення. Ефавіренз має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози і 40–55 годин після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14–34 % міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1 % дози ефавірензу виділяється із сечею у незміненому стані.

Тільки в одного пацієнта із тяжким розладим функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю) відзначався більший у 2 рази період напіввиведення, що свідчить про ймовірність набагато більшого ступеня кумуляції.

Фармакокінетика у дітей. У 49 дітей, які одержують дозу, еквівалентну 600 мг ефавірензу (доза розрахована відповідно до віку та маси тіла), стійка C_max становила 14,1 мкМ, стійка Cmin становила 5,6 мкМ і площа під кривою «концентрація-час» становила 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавірензу в дітей була такою ж, як у дорослих.

Стать, расова приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також у хворих різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінетика ефавірензу. Є обмежені дані про те, що уродженці Азії і Тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавірензу, однак будь-якої зниженої переносимості ефавірензу в таких хворих не спостерігалося. Для хворих літнього віку фармакокінетичних досліджень не проводили.

У складі комбінованої противірусної терапії для терапія захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1) у дорослих, з вагою не менше 40 кг.

На даний час немає адекватних даних щодо терапія ефавірензом хворих з прогресуючим захворюванням ВІЛ, а саме – у хворих з кількістю CD4 < 50 клітин/мм³, або після відміни терапіям інгібітором протеази (ІП). Незважаючи на те, що випадки перехресної резистентності між ефавіренезом та ІП не були зареєстровані, на даний час немає достатної кількісті даних про ефективність терапія ІП разом з ефавірензом.

• Гіперчутливість до активної речовини або до інших компонентів, які входять до складу лікарський засібу.
• Тяжкі розлади функції печінки (стадія C за шкалою Чайлда-П'ю).
• Одночасний прийом з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавірензу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих лікарський засібів і появи передумов для виникнення серйозних та/або загрозливих для життя небажаних явищ (таких як серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання).
• Одночасне використання з елбасвіром і гразопревіром через ймовірність значного зниження плазмових концентрацій елбасвіру і гразопревіру (див. розділ «Особливості використання»).
• Одночасний прийом із лікарський засібами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ймовірне зниження концентрацій у плазмі крові та зниження клінічної ефективності ефавірензу.
• Пацієнти з:
• випадками раптового летального випадку у родині, вроджена тривалість інтервалу QT або будь-який інший клінічний стан, який, може подовжувати інтервал QT;
• історія симптоматичних серцевих аритмій, клінічно значуща брадикардія, застійна серцева недостатність, що супроводжується зниженням викиду лівого шлуночка.
• важкі розлади електролітного балансу, наприклад гіпокаліємія або гіпомагніємія.
• Використання ліків, які продовжують інтервал QT (проаритмічні медикаменти), такі як:
• антиаритмічні лікарський засіби класів IA та III;
• нейролептики, антидепресанти;
• певні антибіотики, включаючи наступні класи: макроліди, фторхінолони; імідазолові та триазольні протигрибкові засоби;
• певні антигістамінні лікарський засіби (терфенадин, астемізол);
• а також: цизаприд, флекайнід, деякі протималярійні лікарський засіби, метадон.

Ефавіренз є in vivo індуктором CYP3A4, CYP2B6 та UGT1A1. При одночасному застосуванні ефавірензу з іншими лікарський засібами, які є субстратами для цих ензимів, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. In vitro ефавіренз також є інгібітором CYP3A4. Теоретично ефавіренз може спочатку збільшити експозицію субстратів CYP3A4, і потрібна обережність щодо субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Коли не застосовують»).

Ефавіренз може бути індуктором CYP2С19 та CYP2С9; однак інгібування спостерігалося in vitro та загальний ефект сумісного використання з субстратами цих ензимів не визначений (див. розділ «Фармакокінетика»). Дія ефавірензу може підвищитися з одночасним використанням медичних лікарський засібів (наприклад рітонавіру) або з їжею (наприклад грейпфрутовим соком), який інгібує активність CYP3A4 та CYP2B6. Складові, що індукують ці ензими, можуть призвести до зниження концентрації ефавірензу у плазмі крові. Сполуки або рослинні медикаменти (наприклад, екстракти гінкго білоба та звіробою), які індукують ці ферменти, можуть призвести до зниження концентрації ефавірензу в плазмі крові. Одночасне використання звіробою протипоказане (див. розділ «Особливості використання»). Не рекомендується одночасне використання екстрактів гінкго білоба (див. розділ «Особливості використання»).

Подовження інтервалу QT

Ефавіренз протипоказаний при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які можуть спричиняти подовження інтервалу QT та спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії, такі як: антиаритмічні лікарський засіби класів IA та III, нейролептики та антидепресанти, певні антибіотики, включаючи речовини наступних класів: макроліди, фторхінолони, імідазол, триазольні протигрибкові лікарський засіби, певні антигістамінні лікарський засіби (терфенадин, астемізол), цизаприд, флекаїнід, деякі протималярійні лікарський засіби та метадон (див. розділ «Коли не застосовують»).

Педіатрична популяція. Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих хворих. Коли не застосовують до сумісного використання.

Ефавіренз не слід використовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), тому що інгібування їх метаболізму може призвести до серйозних, небезпечних для життя наслідків (див. розділ «Коли не застосовують»).

Елбасвір/гразопревір.

Одночасне використання ефавірензу з елбасвіром/гразопревіром протипоказано, оскільки це може призвести до втрати вірусологічної відповіді на елбасвір/гразопревір. Ця втрата пов’язана зі значним зниженням концентрації елбасвіру та гразопревіру в плазмі, спричиненим індукцією CYP3A4 (див. розділ «Коли не застосовують»).

Звіробій (St. John’s wort) - (Hypericum perforatum)

Супутнє використання ефавірензу та звіробою або лікарський засібів, які містять звіробій, протипоказане. Ймовірне зниження концентрації ефавірензу у плазмі крові при одночасному застосуванні зі звіробоєм, що пов'язано з індукцією метаболізуючих ензимів лікарський засібу та/або транспортуванням протеїнів звіробоєм. Якщо пацієнт уже приймає звіробій, використання його слід припинити, перевірити рівень вірусу та, за умови можливості, рівень ефавірензу. Рівень ефавірензу може збільшитися після припинення використання звіробою та, можливо, знадобиться корекція дози ефавірензу.

Індукуючий ефект звіробою може продовжуватися найменше 2 тижні після припинення його використання (див. розділ «Коли не застосовують»).

Інші взаємодії

Взаємодії ефавірензу з інгібіторами протеази, з іншими антиретровірусними агентами, відмінними від інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними медичними лікарський засібами наведено в таблиці (посилення зазначено як «↑», зниження як «↓», без змін як «↔» та один раз кожні 8 або 12 годин як «через кожні 8 годин» або «через кожні 12 годин»). У круглих дужках наводяться 90-відсоткові або 95-відсоткові довірчі інтервали, якщо вони були визначені. Якщо не вказано інакше, дослідження проводили з участю здорових добровольців.

Взаємодія між ефавірензом та іншими лікарськими засобами у дорослих людей

^a Якщо не зазначено інакше, то наводяться 90 % довірчі інтервали.

^в 95 % довірчі інтервали.

Інші взаємодії: ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Повідомлялося про хибнопозитивні результати тесту на канабіноїди в сечі у період деяких скринінгових аналізів у неінфікованих та ВІЛ-інфікованих суб’єктів, які отримували ефавіренз. У таких випадках для підтвердження рекомендується проводити тестування більш специфічним методом, таким як газова хроматографія/мас-спектрометрія.

Ефавіренз не можна використовувати як окремий засіб для терапія ВІЛ або додавати як єдиний засіб до неефективної схеми. Резистентний вірус швидко з’являється, коли ефавіренз застосовують як монотерапію. Вибір нового(их) антиретровірусного лікарський засібу(ів) для використання в комбінації з ефавірензом повинен брати до уваги потенціал перехресної резистентності вірусів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Одночасне використання ефавірензу з таблетками фіксованої комбінації, що містять ефавіренз, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил, не рекомендується, якщо не потрібно коригувати дозу (наприклад, з рифампіцином).

Не рекомендується одночасне використання софосбувіру/велпатасвіру з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне використання велпатасвіру/софосбувіру/воксілапревіру з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне використання глекапревіру/пібрентасвіру з ефавірензом може значно знизити концентрацію глекапревіру та пібрентасвіру в плазмі крові, що призведе до зниження терапевтичного ефекту. Не рекомендується одночасне використання глекапревіру/пібрентасвіру з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне використання екстрактів гінкго білоба (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При призначенні медикаментів одночасно з ефавірензом лікарі повинні звертатися до відповідного тексту інструкції для медичного використання. Якщо прийом будь-якого антиретровірусного лікарського засобу у комбінованому режимі переривається через підозру на непереносимість, слід серйозно розглянути ймовірність одночасного припинення використання всіх антиретровірусних медикаментів. Прийом антиретровірусних лікарський засібів слід відновити одночасно після зникнення симптомів непереносимості. Переривчаста монотерапія та послідовне повторне введення антиретровірусних медикаментів не є доцільними через підвищений потенціал селекції резистентного вірусу.

Висип.

У ході клінічних досліджень ефавірензу повідомляли про випадки легкого або помірного висипання, який зазвичай минає у міру продовження терапії. Відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди можуть покращити переносимість і прискорити терапія висипання. У менше ніж 1 % хворих, які отримували ефавіренз, повідомляли про випадки тяжкого висипання з утворенням пухирів, вологим лущенням шкіри або появою виразок. Випадки поліморфної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона спостерігалися приблизно в 0,1 % хворих. Ефавіренз слід відмінити при виникненні тяжкого висипання з утворенням пухирів, лущенням шкіри, ураженням слизової оболонки або з появою гарячки. Якщо терапія ефавірензом припинено, також слід прийняти рішення щодо припинення терапія іншими антиретровірусними лікарський засібами для профілактика виникненню вірусів, стійких до терапії (див. розділ «Небажані реакції»).

Досвід використання ефавірензу пацієнтам, які припинили терапія іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, обмежений (див. розділ «Небажані реакції»). Прийом ефавірензу не рекомендується для хворих, які раніше мали шкірну реакцію, що становила загрозу для життя (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона), у період терапія іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Психіатричні прояви.

Психіатричні небажані ефекти спостерігали у хворих, які отримували ефавіренз. Пацієнти із психіатричними розладами в анамнезі, скоріше за все, мають більший ризик розвитку цих серйозних психіатричних побічних явищ.

Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у хворих з депресією в анамнезі.

Також наявні окремі повідомлення на етапі постреєстраційного використання про летальний суїцид, марення, психозоподібну поведінку та кататонічний синдром. Хворих потрібно попереджати про те, що при виникненні тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок потрібно одразу звернутися до лікаря для оцінки імовірного зв’язку цих симптомів із використанням ефавірензу і, якщо цей зв'язок буде встановлений, для визначення, чи переважають ризики продовження терапії її користь (див. розділ «Небажані реакції»).

Прояви з боку нервової системи.

У ході клінічних досліджень повідомляли про небажані реакції, що включали, проте не обмежувалися такими симптомами як запаморочення, безсоння, сонливість, розлади концентрації та атипові сновидіння, що виникали у хворих, які отримують ефавіренз 600 мг на добу (див. розділ «Небажані реакції»). Прояви з боку нервової системи зазвичай починають проявлятися у перші 1‑2 дні терапія і, як правило, минають після перших 2‑4 тижнів. Хворих слід поінформувати про те, що ці поширені прояви з боку нервової системи, скоріше за все, зменшаться у міру продовження терапії і не є передвісниками розвитку будь-яких менш поширених психіатричних симптомів.

Судоми.

У хворих, які одержують ефавіренз, судоми спостерігалися вкрай рідко, причому в більшості випадків при наявності судом в анамнезі. У хворих, які одержують супутні протисудомні лікарський засіби з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, потрібно здійснювати періодичний контроль їх концентрацій у плазмі крові. У ході дослідження лікарської взаємодії концентрація карбамазепіну в плазмі крові знижувалася при одночасному призначенні з ефавірензом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід обережно призначати лікарський засіб пацієнтам із судомами в анамнезі.

Захворювання печінки.

Існує невелика кількість повідомлень на етапі постреєстраційного використання лікарський засібу про випадки печінкової недостатності у хворих без захворювання печінки в анамнезі або інших ідентифікованих факторів ризику (див. розділ «Небажані реакції»). Необхідність контролю ферментів печінки також слід розглянути у хворих без розлади функції печінки в анамнезі або інших факторів ризику.

Подовження інтервалу QT.

Подовження QT спостерігалося при застосуванні ефавірензу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічна дія»). Потрібно розглядать альтернативу ефаріензу, разі потрібності використовувати лікарський засіби з відомим ризиком розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії або коли його призначають пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії в анамнезі.

Прийом їжі.

Призначення Ефавірензу у період прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення лікарський засібу (див. розділ «Фармакокінетика»), що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів (див. розділ «Небажані реакції»). Рекомендується вживати Ефавіренз натще, переважно перед сном.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжкою імунною недостатністю на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на хронічні або залишкові опортуністичні патогени та серйозні клінічні стани або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються протягом перших декількох тижнів або місяців ініціації КАРТ. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (зазвичай відома як Pneumocystis carinii). Будь-які запальні прояви вимагають оцінки; за умови потреби слід призначити терапія. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) на тлі реактивації імунітету; однак зареєстрований час до появи більш варіабельний, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку терапія.

Маса тіла та метаболічні показники: Збільшення маси тіла і рівнів ліпідів і глюкози крові може спостерігатися у період антиретровірусної терапії. Такі зміни можуть бути частково пов’язані з безпосередньо з хворобою або способом життя. Зниження рівня ліпідів, у деяких випадках спостерігався лікувальний ефект, у той час як для збільшення маси тіла немає ніяких переконливих доказів, що стосуються будь-якої конкретного терапія. Для контролю рівня ліпідів у крові і рівня глюкози потрібно проводити згідно встановленим правилам терапія ВІЛ-інфекції. Ліпідні розлади слід корегувати відповідними клінічними заходами.

Остеонекроз.

Незважаючи на те, що етіологія повинна вважатися мультифакторною (включаючи використання кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, вищий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу було повідомлено переважно у хворих з давньою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим використанням КАРТ. Хворих слід поінформувати про необхідність звернення за медичною допомогою, якщо в них скарги на суглобовий біль, скутість у суглобах або складнощі при ходьбі.

Спеціальні групи хворих.

Захворювання печінки.

Ефавіренз протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Коли не застосовують» та «Фармакокінетика») та не рекомендується пацієнтам із помірною печінковою недостатністю через брак даних щодо потрібності корекції дози. Оскільки метаболізм ефавірензу відбувається переважно з участю системи цитохрому P450, а також у зв'язку з тим, що є тільки обмежений клінічний досвід використання лікарський засібу пацієнтам із хронічним захворюванням печінки, слід обережно призначати ефавіренз пацієнтам із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості. За пацієнтами потрібно уважно спостерігати щодо виявлення небажаних явищ, пов’язаних із лікарський засібом, особливо симптомів з боку нервової системи. Потрібно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Безпека та ефективність ефавірензу для хворих із серйозними розладими функції печінки не встановлені. Ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжким розладим функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом B або C, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У хворих з розлади функції печінки в анамнезі, у тому числі з хронічним активним гепатитом, частота виникнення порушень функції печінки у період отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується. За такими пацієнтами потрібно спостерігати відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються прояви погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більш ніж у 5 разів, потрібно зважити можливу користь від продовження терапії ефавірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких хворих потрібно розглянути питання про переривання або припинення терапія. Для хворих, які одержують інші лікарський засіби, що чинять токсичну дію на печінку, також рекомендується контролювати рівень активності печінкових ферментів. За умови супутньої антивірусної терапії з приводу гепатиту В або С потрібно звернутися до відповідної інформації про ці лікарський засіби.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику ефавірензу у хворих з нирковою недостатністю не вивчали, однак у зв'язку з тим, що в незміненому стані в сечу виділяється менше 1 % дози, розлади функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Досвід використання лікарський засібу пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому для таких хворих рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.

Пацієнти літнього віку.

Визначити відмінності реакції хворих літнього віку на лікарський засіб від реакції молодих хворих неможливо, оскільки досліджень із достатньою кількістю хворих відповідного віку не проводили.

Діти.

Досвід використання ефавірензу у дітей з масою тіла менше 40 кг у лікарській формі – таблетки, вкриті оболонкою, відсутній. Тому ефавіренз не слід використовувати для терапія цієї групи хворих.

Повідомлення про висип у 59 з 182 дітей (32 %) були зафіксовані у період терапія ефавірензом, у шести випадках перебіг був важким. Можливо є необхідність використовувати відповідні антигістамінні лікарський засіби перед початком терапія.

Важлива інформація про додаткові компоненти.

Лактоза.

Ефавіренз у таблетках, покритих оболонкою, має у складі лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід використовувати лікарський засіб. Пацієнти з такими захворюваннями можуть вживати розчин ефавірензу для перорального використання, що не має у складі лактози.

Натрій.

Цей лікарський засіб має у складі натрій. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Жінки резасібивного віку.

Жінки резасібивного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавірензу. Ефавіренз не можна призначати у час вагітності, за винятком випадків, коли немає інших методів терапія.

Контрацепція у жінок та чоловіків.

Жінкам, які приймають ефавіренз, слід запобігати вагітності. Завжди слід використовувати бар’єрну контрацепцію разом з іншими методами контрацепції (наприклад пероральними або гормональними контрацептивами). У зв’язку з тим, що період напіввиведення ефавірензу тривалий слід використовувати адекватні методи контрацепції ще протягом 12 тижнів після завершення прийому ефавірензу.

Вагітність.

Було отримано сім ретроспективних повідомлень щодо дефектів розвитку нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле, при застосуванні ефавірензу (за винятком таблеток у формах фіксованої комбінації, що містять ефавіренз) у 1 триместрі вагітності. Також були два повідомлення (1 перспективний та 1 ретроспективний), про дефекти розвитку нервової трубки, при використання таблеток, що має у складі ефавіренз, емтріцітабін та тенофовір, у фіксованій комбінації. Причинний зв’язок з використанням ефавірензу не був встановлений. Оскільки дефекти розвитку нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів вагітності (у цей час нервові трубки герметизуються), потенційний ризик буде стосуватися жінок, які отримують ефавіренз у 1 триместрі вагітності.

Станом на липень 2013 р. було отримано 904 повідомлення про народження 766 дитей від матерів, які застосовували у І триместрі вагітності ефавіренз. У однієї дитини був зафіксований вроджений дефект розвитку нервової трубки, частота та структура інших вроджених вад були подібними до тих, що спостерігались у дітей, які народилися у матерів, які приймали антиретровірусні медикаменти, що не містять ефавірензу. Частота дефекту розвитку нервової трубки у загальній популяції коливається від 0,5 до 1 випадку на 1000 новонароджених.

Дослідження на тваринах установили, що ефавіренз спричиняє тератогенний та ембріотоксичний ефект.

Використання в період лактації.

Дослідження на щурах показало, що ефавіренз проникає у грудне молоко, досягаючи концентрацій, що набагато перевищують концентрації у плазмі крові матері. Невідомо, чи проникає ефавіренз у грудне молоко людини. Дані досліджень на тваринах свідчать про те, що речовина може проникати у грудне молоко, тому жінкам, які приймають ефавіренз у період лактації, рекомендується припинити лактації. ВІЛ-інфіковані матері в жодномза умови не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Фертильність.

Вплив ефавірензу на фертильність самців та самок щурів була оцінена лише для доз, які спричиняють системний вплив лікарський засібу. Не досліджували вплив доз, еквівалентних або нижчих таким, які впливали на хворих, враховуючи рекомендовані дози використання ефавірензу. У цих дослідженнях ефавіренз не зменшував потяг до спарювання або фертильність у самців або самок (у дозах до 100 мг/кг на добу) і не впливав на рухомість сперми або потомство самців щурів (дози до 200 мг/кг). Резасібивна засібивність потомства, що народилося у самок, яким давали ефавіренз, не зазнала впливу.

Спеціальних досліджень щодо оцінки можливого впливу ефавірензу на здатність керувати автомобілем та іншими складними механізмами не проводили. Ефавіренз може спричиняти запаморочення, зниження концентрації та/або сонливість. Хворих потрібно проінструктувати про те, що за умови появи подібних симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автотранспортом і робота зі складними механізмами.

Терапія повинен проводити лікар, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

Супутня антиретровірусна терапія. Ефавіренз слід використовувати у комбінації з іншими антиретровірусними лікарський засібами.

Рекомендується вживати Ефавіренз натще. Встановлено зростання концентрації лікарський засібу у плазмі крові при прийомі з їжею, що може призвести до збільшення частоти виникнення побічних ефектів.

Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується вживати лікарський засіб перед сном.

Дорослі та діти з масою тіла більше 40 кг. Рекомендовані дози Ефавірензу у комбінації з нуклеозидами-інгібіторами зворотної транскриптази разом, або без них, становить 600 мг перорально 1 раз на добу.

Корекція дозування. Якщо Ефавіренз призначати разом з вориконазолом, підтримуючу дозу останнього потрібно збільшити до 400 мг кожні 12 годин; дозу Ефавірензу потрібно зменшити на 50 %, наприклад до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування Ефавірензу слід відновити.

При супутньому введенні Ефавірензу з рифампіцином пацієнтам з масою тіла від 50 кг рекомендується підвищення дози Ефавірензу до 800 мг 1 раз на добу.

Ниркова недостатність. Фармакокінетику ефавірензу у хворих з нирковою недостатністю не вивчали, однак у зв'язку з тим, що в незмінному стані з сечею виділяється менше 1 % дози ефавірензу, розлади функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.

Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Хворих слід уважно обстежити щодо небажаних явищ, пов'язаних із лікарський засібом, особливо симптомів з боку нервової системи.

Лікарський засіб застосуватим дітям з масою тіла менше 40 кг не рекомендоване.

У деяких хворих, які випадково прийняли 600 мг 2 рази на добу, відзначалося посилення симптоматики з боку нервової системи. В одного пацієнта спостерігалися мимовільні м'язові скорочення.

За умови передозування ефавірензу терапія повинно складатися із загальних підтримуючих заходів, що включають контроль основних показників життєдіяльності організму і спостереження за клінічним станом пацієнта. Для виведення неабсорбованого лікарський засібу можна використовувати активоване вугілля. Специфічного антидоту немає. Оскільки ефавіренз активно зв'язується з білками, малоймовірно, що діаліз може видалити з крові істотну кількість лікарський засібу.

Короткий опис профілю безпеки.

Ефавіренз досліджували на більш ніж 9000 хворих. У підгрупі з 1008 дорослих хворих, які отримували 600 мг ефавірензу щодня в комбінації з ІП та/або НІЗТ у контрольованих клінічних дослідженнях, побічними реакціями принаймні середнього ступеня тяжкості, про які найчастіше повідомлялося у 5 % хворих, були висипання (11,6 %), запаморочення (8,5 %), нудота (8,0 %), головний біль (5,7 %) і втома (5,5 %). Найпомітнішими побічними реакціями, пов’язаними з ефавірензом, є висип і прояви з боку нервової системи. Прояви з боку нервової системи зазвичай виникають незабаром після початку терапії та зазвичай зникають через перших 2‑4 тижні. Тяжкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та мультиформна еритема; психічні небажані реакції, включаючи важку депресію, смерть внаслідок самогубства та психозоподібну поведінку; і судоми були зареєстровані у хворих, які отримували ефавіренз. Використання ефавірензу з їжею може збільшити його експозицію та може призвести до збільшення частоти побічних реакцій (див. розділ «Особливості використання»).

Довгостроковий профіль безпеки схем терапія, що містять ефавіренз, оцінювали в контрольованому дослідженні (006), у якому пацієнти отримували ефавіренз + зидовудин + ламівудин (n = 412, середня тривалість 180 тижнів), ефавіренз + індинавір (n = 415, середня тривалість 102 тижні), або індинавір + зидовудин + ламівудин (n = 401, середня тривалість 76 тижнів). Тривале використання ефавірензу в цьому дослідженні не було пов’язане з будь-якими новими проблемами з безпеки.

Табличний перелік побічних реакцій.

Нижче наведено небажані реакції середнього або більшого ступеня тяжкості, які мали принаймні можливий зв’язок із схемою терапія (на основі висновків дослідника), про які повідомлялося в клінічних дослідженнях ефавірензу в рекомендованій дозі в комбінованій терапії (n = 1008). Також наведено небажані реакції, які спостерігалися в постмаркетинговий період у зв’язку зі схемами антиретровірусного терапія, що містять ефавіренз. Частота визначається за такою умовою: дуже часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1000 до < 1/100); рідко (> 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000).

*,†,‡ Детальніше див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

Інформація щодо постмаркетингового спостереження

† Ці небажані реакції були виявлені у період постмаркетингового спостереження; однак частоти були визначені з використанням даних 16 клінічних досліджень (n=3969).

‡Ці небажані реакції були виявлені у період постмаркетингового спостереження, але не були зареєстровані як пов’язані з лікарський засібом події для хворих, які отримували ефавіренз у 16 клінічних дослідженнях. Категорію частоти «рідко» було визначено відповідно до щодо короткої характеристики лікарського засобу на основі розрахункової верхньої межі 95 % довірчого інтервалу для 0 подій, враховуючи кількість хворих, які отримували ефавіренз у цих клінічних дослідженнях (n=3969).

Висип.

У клінічних дослідженнях у 26 % хворих, які отримували 600 мг ефавірензу, спостерігався шкірний висип порівняно з 17 % хворих, які отримували терапія в контрольних групах. Висип на шкірі вважався пов’язаним з терапіям у 18 % хворих, які отримували ефавіренз. Важкий висип спостерігався менш ніж у 1 % хворих, які отримували ефавіренз, і 1,7 % припинили терапію через висип. Частота мультиформної еритеми або синдрому Стівенса-Джонсона становила приблизно 0,1 %.

Висипання зазвичай являють собою макулопапульозні висипання на шкірі від легкого до помірного ступеня, які виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії ефавірензом. У більшості хворих висипання зникають при продовженні терапії ефавірензом протягом одного місяця. Пацієнтам, які переривають терапію через висип, можна відновити прийом ефавірензу. При повторному застосуванні ефавірензу рекомендується використовувати відповідні антигістамінні лікарський засіби та/або кортикостероїди.

Досвід використання ефавірензу пацієнтами, які припинили прийом інших антиретровірусних лікарський засібів класу ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, обмежений. Частота рецидивів висипу після переходу з невірапіну на терапію ефавірензом, переважно на основі ретроспективних когортних даних з опублікованої літератури, коливається від 13 до 18 %, порівняно з частотою, яка спостерігається у хворих, які отримували ефавіренз у клінічних дослідженнях (див. розділ «Особливості використання»).

Психіатричні прояви.

Повідомлялося про серйозні психіатричні небажані реакції у хворих, які отримували ефавіренз. У контрольованих дослідженнях частота конкретних серйозних психічних розладів була:

Пацієнти з психічними розладами в анамнезі мають більший ризик цих серйозних психіатричних побічних реакцій з частотою від 0,3 % для маніакальних реакцій до 2,0 % як для тяжкої депресії, так і для суїцидальних думок. Були також постмаркетингові повідомлення про смерть внаслідок самогубства, марення, психозоподібної поведінки та кататонії.

Прояви з боку нервової системи

У клінічних контрольованих дослідженнях небажані реакції, про які часто повідомлялося, включали, але не обмежувалися ними, запаморочення, безсоння, сонливість, розлади концентрації та патологічні сновидіння. Прояви з боку нервової системи від середньої до тяжкої інтенсивності спостерігалися у 19 % (тяжкі 2 %) хворих порівняно з 9 % (тяжкі 1 %) хворих, які отримували контрольні схеми. У клінічних дослідженнях 2% хворих, які отримували ефавіренз, припинили терапію через такі прояви.

Прояви з боку нервової системи зазвичай виникають протягом перших одного-двох днів терапії та зазвичай зникають у перші 2‑4 тижні. У дослідженні неінфікованих добровольців репрезентативний симптом з боку нервової системи мав середній час до появи 1 години після прийому дози та середню тривалість 3 години. Прояви з боку нервової системи можуть виникати частіше, коли ефавіренз приймають одночасно з їжею, можливо, через підвищення рівня ефавірензу в плазмі (див. розділ «Фармакокінетика»). Прийом лікарський засібу перед сном покращує переносимість цих симптомів і може бути рекомендований протягом перших тижнів терапії та пацієнтам, у яких ці прояви продовжуються (див. розділ «Спосіб використання та дози»). Зниження дози або розділення добової дози не принесло користі.

Аналіз довгострокових даних показав, що після 24 тижнів терапії частота нових симптомів з боку нервової системи серед хворих, які отримували ефавіренз, була загалом подібною до такої в контрольній групі.

Печінкова недостатність

Кілька постмаркетингових повідомлень про печінкову недостатність, включаючи випадки у хворих без попереднього захворювання печінки чи інших ідентифікованих факторів ризику, характеризувалися блискавичним перебігом, прогресуючим у деяких випадках до трансплантації або смерті.

Синдром відновлення імунітету.

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак зареєстрований час до появи більш варіабельний, і ці явища можуть виникати через багато місяців після початку терапія (див. розділ «Особливості використання»).

Остеонекроз.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у хворих із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або тривалим прийомом комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ). Частота цього невідома (див. розділ «Особливості використання»).

Відхилення від норми лабораторних показників.

Печінкові ферменти: підвищення АСТ і АЛТ більш ніж у п’ять разів вище верхньої межі нормального діапазону (ВМН) спостерігалося у 3 % з 1008 хворих, які отримували 600 мг ефавірензу (5‑8 % після тривалого терапія в дослідженні 006). ). Подібне підвищення спостерігалося у хворих, які отримували контрольні схеми (5% після тривалого терапія). Підвищення ГГТ більш ніж у п’ять разів вище ВМН спостерігалося у 4 % усіх хворих, які отримували 600 мг ефавірензу, і 1,5‑2 % хворих, які отримували контрольні схеми (7 % хворих, які отримували ефавіренз, і 3% хворих, які отримували контрольну схему) після тривалого терапія). Ізольоване підвищення ГГТ у хворих, які отримують ефавіренз, може вказувати на індукцію ферменту.

У довгостроковому дослідженні (006) 1 % хворих у кожній групі терапія припинили терапія через розлади функції печінки або жовчовивідної системи.

Амілаза: у підгрупі клінічних досліджень із 1008 хворих безсимптомне підвищення рівнів амілази в сироватці крові більш ніж у 1,5 рази вище верхньої межі норми спостерігалося у 10% хворих, які отримували ефавіренз, і 6 % хворих, які отримували контрольні схеми. Клінічне значення безсимптомного підвищення рівня амілази в сироватці крові невідоме.

Метаболічні параметри.

У період антиретровірусної терапії ймовірне підвищення маси тіла, рівня ліпідів та глюкози крові (див. розділ «Особливості використання»).

Педіатричне населення.

Небажані ефекти у дітей загалом були подібні до таких у дорослих хворих. Висип частіше спостерігався у дітей (59 із 182 (32 %), які отримували ефавіренз) і був частіше вищого ступеня тяжкості, ніж у дорослих (важкий висип спостерігався у 6 із 182 (3,3 %) дітей). Перед початком терапії ефавірензом у дітей можна розглянути ймовірність профілактики за допомогою відповідних антигістамінних лікарський засібів.

Інші особливі групи населення.

Печінкові ферменти у хворих із ко-інфекцією гепатиту В або С: у довгостроковому наборі даних із дослідження 006, 137 хворих, які отримували терапія за схемами, що містять ефавіренз (медіана тривалості терапії – 68 тижнів), і 84 хворих, які отримували контрольну схему (медіана тривалості терапії – 56 тижнів), були серопозитивними при скринінгу на гепатит В (позитивний поверхневий антиген) та/або С (антитіла позитивні до вірусу гепатиту С). Серед ко-інфікованих хворих у дослідженні 006 підвищення АСТ у п’ять разів вище ВМН розвинулося у 13 % хворих, які отримували ефавіренз, і у 7 % контрольної групи, а підвищення рівня АЛТ у п’ять разів вище ВМН розвинулося у 20 % і 7 % відповідно. Серед хворих із ко-інфекцією 3 % тих, хто отримував ефавіренз, і 2 % у контрольній групі припинили терапія через розлади функції печінки (див. розділ «Особливості використання»).

3 роки.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С у заводській упаковці.

По 30 таблеток у пластиковому контейнері, по 1 пластиковому контейнеру в картоній пачці.

За рецептом.

Ауробіндо Фарма Лімітед – Юніт III / Aurobindo Pharma Limited – Unit III

Місцезнаходження. Caрвей №313, 314 - Блоки I, II, III, IV, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Mедчал Дістрікт, Телангана, 500090, Індія / Survey no: 313, 314 - Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quathubullapur Mandal, Medchal District, Telangana, 500090, India.