Екворал капсули м'як. по 100 мг №50 (10х5)

діюча речовина: циклоспорин;

1 капсула має у складі циклоспорину 25 мг або 50 мг, або 100 мг;

додаткові компоненти: етанол безводний, макроголгліцерил гідроксистеарат, полігліцерол (3) моноолеат, полігліцерол (10) моноолеат, альфа-токоферол, желатин, гліцерин (85 %), гліцин, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е 420), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) – для капсул по 25 мг та 50 мг, заліза оксид коричневий (Е 172) – для капсул по 100 мг.

Капсули м’які.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 25 мг: жовтого кольору м’які желатинові капсули (Oval 5), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «25 mg»;

капсули 50 мг: м’які желатинові капсули (Oblong 11) кольору охри, що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «50 mg»;

капсули 100 мг: коричневого кольору м’які желатинові капсули (Oblong 20), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «100 mg».

Антинеопластичні та імуномодулюючі лікарський засіби. Імуносупресори. Код АТХ L04A D01.

Фармакодинаміка.

Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є сильнодіючим імуносупресивним лікарський засібом, який у тварин збільшує період життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику, легень. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій клітинного типу, включаючи імунітет щодо алотрансплантата, шкірну чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений адʼювантом Фройнда, хворобу «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G₀ або G₁ клітинного циклу і пригнічує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т‑лімфоцитами. Всі отримані дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів. Пацієнти, які отримують циклоспорин, меншою мірою схильні до інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні лікарський засіби.

Були проведені успішні операції з пересадки кісткового мозку і солідних органів у людини із використанням циклоспорину для профілактика та терапія відторгнення і ХТПХ. Циклоспорин застосовувався як у позитивних на вірус гепатиту С (HVC), так і в HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Позитивні ефекти циклоспорину також були продемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.

Циклоспорин продемонстрував ефективність при стероїдозалежному нефротичному синдромі у дітей.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому максимальна концентрація циклоспорину в крові (C_max) спостерігається через 1–2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину становить 20–50 %. При застосуванні циклоспорину у поєднанні з дієтою з високим вмістом жирів спостерігали зниження площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max на 13 % і 33 % відповідно. Співвідношення між призначеною дозою і експозицією циклоспорину має лінійний характер в межах терапевтичної дози. Індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність показників AUC та C_max становить приблизно 10–20 %. Розчин циклоспорину та м’які капсули лікарський засібу є біоеквівалентними.

Використання Екворалу^® призводить до підвищення C_max на 59 %, біодоступності – приблизно на 29 % порівняно з оригінальною лікарською формою циклоспорину. Наявні дані вказують, що при переході з оригінальної лікарської форми циклоспорину у вигляді м’яких желатинових капсул на прийом Екворалу^®, м’які желатинові капсули, концентрації циклоспорину в крові є порівнянними та відповідають бажаному терапевтичному діапазону. Використання Екворалу^® підвищує дозову лінійність експозиції циклоспорину (AUC_B). Це забезпечує більш стабільний профіль абсорбції з меншою залежністю від одночасного вживання їжі або циркадних ритмів порівняно з оригінальною лікарською формою циклоспорину.

Розподіл

Циклоспорин розподіляється переважно за межами кров’яного русла із середнім об’ємом розподілу 3,5 л/кг. В крові приблизно 33–47 % лікарський засібу виявляють у плазмі, 4–9 % − у лімфоцитах, 5–12 % − у гранулоцитах і 41–58 % − в еритроцитах. У плазмі близько 90 % циклоспорину зв’язується з білками плазми крові, насамперед з ліпопротеїнами.

Біотрансформація

Циклоспорин метаболізується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Метаболізм циклоспорину відбувається переважно в печінці через систему цитохромів P450 3A4 (CYP3A4), основний шлях метаболізму включає моно- та дигідроксилювання, а також N-деметилювання. Всі відомі метаболіти містять інтактну пептидну структуру попередньої сполуки, деякі метаболіти демонструють незначну імуносупресивну активність, яка становить до 1/10 від вихідної речовини.

Виведення

Циклоспорин виводиться переважно з жовчю. Невелика кількість циклоспорину при пероральному прийомі виводиться із сечею (6 % дози), лише 0,1 % виводиться із сечею у незміненому стані.

Існують значні розбіжності у даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільового контингенту популяції. Кінцевий період напіввиведення варіює в діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у хворих з тяжкими захворюваннями печінки.

Кінцевий період напіввиведення у пацієнта з трансплантованими нирками становить приблизно 11 годин з діапазоном значень 4–25 годин.

Особливі групи хворих

Пацієнти з розладими функції нирок

Повідомлялося, що у хворих із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становив приблизно дві третини від середнього системного кліренсу у хворих із нормальною функцією нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1 % прийнятої дози.

Пацієнти з розладими функції печінки

У хворих із розладими функції печінки може спостерігатися дво- або триразове підвищення значень експозиції циклоспорину. Повідомлялося, що у хворих із тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цирозом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин) порівняно з 7,4–11 годинами у здорових добровольців.

Діти

Дані фармакокінетики циклоспорину при застосуванні дітям дуже обмежені.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

• профілактика відторгненню трансплантатів солідних органів;
• терапія відторгнення трансплантата у хворих, які раніше отримували терапія іншими імуносупресивними лікарський засібами.

Трансплантація кісткового мозку:

• профілактика відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин;
• профілактика та терапія реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

• активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне терапія виявилось неефективним або неприйнятним через небажані реакції;
• увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.

Нефротичний синдром:

• стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит;
• індукція або підтримання ремісії;
• підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

• терапія тяжких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз:

• тяжкі форми псоріазу, коли стандартне терапія виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

• терапія тяжких форм атопічного дерматиту при потрібності системної терапії.

Гіперчутливість до циклоспорину або до інших компонентів лікарський засібу.

Одночасне використання з лікарськими засобами, що містять звіробій звичайний (Hypericum perforatum).

Одночасне використання з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад, бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

Ниркова недостатність, за винятком хворих з нефротичним синдромом та помірно підвищеними вихідними концентраціями креатиніну максимум до 200 мкмоль/л у дорослих та 140 мкмоль/л – у дітей. При нефротичному синдромі дозволяється обережне використання у дозах не вище 2,5 мг/кг/добу, лише в томза умови, коли використання циклоспорину сприяє нормалізації показників креатиніну, підвищених внаслідок захворювання.

Харчові взаємодії

При супутньому вживанні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче зазначені ті лікарський засіби, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд лікарський засібів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних лікарський засібів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.

Медикаменти, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину

У хворих після трансплантації потрібно часто вимірювати концентрацію циклоспорину та при потрібності корегувати його дозу, особливо при призначенні чи відміні сумісних медикаментів. У хворих, які проходять терапія за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, взаємозв’язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні медикаментів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов’язаних із використанням циклоспорину побічних ефектів.

Лікарський засіби, що знижують концентрацію циклоспорину

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади медикаментів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин (пероральновенно), орлістат, пробукол, лікарський засіби, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан, рифампіцин, октреотид, триметоприм (пероральновенно).

Не слід одночасно використовувати медикаменти, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний), з лікарський засібом Екворал^® через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і таким чином – зниження терапевтичного ефекту.

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину в кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у 3–5 разів.

Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для пероральновенного введення.

Лікарський засіби, що збільшують концентрацію циклоспорину

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких медикаментів: хлорохін, нікардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4–7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше ніж удвічі.

Канабідіол (інгібітор P-gp): були повідомлення про підвищення рівня іншого інгібітора кальциневрину в крові при одночасному застосуванні з канабідіолом. Ця взаємодія може виникати внаслідок пригнічення витоку кишкового P-глікопротеїну, що призводить до підвищення біодоступності інгібітора кальциневрину. Таким чином, циклоспорин і канабідіол слід призначати обережно, уважно відстежуючи наявність побічних реакцій. У реципієнтів трансплантата треба контролювати мінімальну концентрацію циклоспорину в цільній крові та коригувати за потреби дозу циклоспорину. Також слід розглянути доцільність моніторингу рівня циклоспорину в крові з відповідним коригуванням дози для хворих без трансплантації (див. розділи «Особливості використання» і «Спосіб використання та дози»).

Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину в крові у 2–3 рази.

Одночасне використання з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.

Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже тривалому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (близько 50 діб).

Зафіксовано, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.

Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.

Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати C_max даного лікарського засобу приблизно на 20 %.

Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності

Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими лікарський засібами, що чинять нефротоксичну синергічну дію, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, ванкоміцином, триметопримом (+сульфаметоксазол), похідними фібрової кислоти (наприклад, безафібрат, фенофібрат), нестероїдними протизапальними лікарський засібами (НПЗП) (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), мелфаланом, антагоністами гістамінових Н₂-рецепторів (наприклад, циметидин, ранітидин), метотрексатом, такролімусом.

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що можуть чинити нефротоксичну синергічну дію, потрібно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого розлади функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути ймовірність альтернативної терапії.

Слід уникати супутнього використання такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.

Вплив медикаментів прямої противірусної дії

Зміни функції печінки при лікуванні лікарський засібами прямої противірусної дії, пов’язані з кліренсом вірусу гепатиту С, можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину. Для забезпечення постійної ефективності необхідні ретельний моніторинг і коригування дози циклоспорину за умови потреби.

Вплив циклоспорину на інші медикаменти

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду. При застосуванні будь-якого з цих медикаментів одночасно з циклоспорином необхідний ретельний клінічний нагляд для можливості раннього виявлення токсичних проявів з подальшим зниженням дози та відміною лікарського засобу. В медичних публікаціях і постмаркетингових дослідженнях описані випадки міотоксичності, включаючи м’язовий біль та слабкість, міозит та рабдоміоліз у хворих, які приймали циклоспорин одночасно з ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а також флувастатином (у рідких випадках). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів потрібно зменшити, одночасного використання з деякими статинами слід уникати відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені в таблиці. Терапію статинами потрібно тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Таблиця

Узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином

Слід бути обережними при одночасному застосуванні циклоспорину з лерканідипіном.

Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання C_max аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується.

Одночасне використання дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину щодо P-gp.

Встановлено, що одночасне використання диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту першого проходження диклофенаку. Одночасне використання циклоспорину та НПЗП, що мають низький ефект першого проходження (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося у період досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне використання циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

Обережно потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі лікарський засіби (наприклад, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або лікарський засіби, що містять калій, оскільки це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям у кілька разів посилює експозицію бозентану та на 35 % знижує експозицію циклоспорину, тому не рекомендується сумісно призначати циклоспорин з бозентаном.

Використання повторних доз амбрізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).

В онкологічних хворих при сумісному застосуванні пероральновенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад, доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

У період терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих хворих.

Екворал^® призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Екворал^®, повинні перебувати тільки у таких медичних закладах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

Всмоктування інгібіторів кальциневрину може порушуватися в хворих із цистичним фіброзом.

Лімфоми та інші злоякісні пухлини

Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Потрібно проводити регулярні обстеження хворих, які тривалий час отримують циклоспорин, для забезпечення ранньої діагностики. Терапія потрібно відмінити, якщо діагностовано передраковий стан або пухлину. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із використанням конкретних засобів.

Тому, терапія згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід використовувати обережно, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, інколи з летальним наслідком.

З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Екворал^®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, потрібно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння і не отримувати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.

Інфекції

Як і за умови використання інших імунодепресантів, використання циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У хворих, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN), зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні щодо високої імуносупресії, їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних хворих із погіршенням функції нирок або з неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

Токсичний вплив на нирки

Протягом терапія лікарський засібом Екворал^® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівня сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких хворих довготривале використання лікарський засібу може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад, до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у хворих із трансплантованою ниркою. Тому необхідним є проведення частого моніторингу функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями з урахуванням конкретних показань щодо призначення лікарського засобу.

Гепатотоксичність

Циклоспорин також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівня ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у хворих, які отримували терапія циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися хворих із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним терапіям з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у хворих із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, і, якщо потрібно, зменшити дозу за умови відхилень цих показників від норми.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років)

Потрібно особливо уважно контролювати функцію нирок у хворих літнього віку.

Моніторинг рівнів циклоспорину

При застосуванні лікарський засібу Екворал^® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого лікарський засібу). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого лікарський засібу). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно використовувати стандартний метод розділення (час і температура).

У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку терапія потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Також потрібно враховувати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації у лікуванні в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.

Артеріальна гіпертензія

У період використання лікарський засібу Екворал^® потрібно регулярно контролювати показники артеріального тиску. При виявленні артеріальної гіпертензії слід провести відповідне терапія для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину (наприклад, ісрадипін).

Підвищення рівнів ліпідів у крові

Були окремі повідомлення щодо терапія лікарський засібом Екворал^®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мало оборотний характер; рівні ліпідів потрібно вимірювати до початку терапія та через 1 місяць після початку терапія. За умови виявлення підвищеного рівня ліпідів потрібно зменшити долю жирів у раціоні та, якщо потрібно, зменшити дозу лікарський засібу.

Гіперкаліємія

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у хворих із нирковою дисфункцією. Обережно призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими лікарський засібами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або лікарський засібами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендується контролювати рівні калію.

Гіпомагніємія

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перітрансплантаційний період. Протягом перітрансплантаційного періоду рекомендується проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед при наявності неврологічних симптомів. За умови потрібності додатково слід призначити лікарський засіби магнію.

Гіперурикемія

При лікуванні хворих із гіперурикемією необхідна обережність.

Живі атенуйовані вакцини

У період терапія циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною. Також потрібно уникати використання живих атенуйованих вакцин.

Взаємодії

Слід обережно призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Потрібно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при застосуванні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уважно контролювати клінічний стан пацієнта. Може потребуватися моніторинг рівня циклоспорину в крові та корекція дози циклоспорину.

Слід уникати одночасного використання циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених медикаментів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного використання з деякими статинами слід уникати згідно рекомендацій, зазначених в інструкціях для медичного використання даних медикаментів. Терапію статинами потрібно тимчасово або остаточно припинити у хворих з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після сумісного використання циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного використання циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід використовувати обережно з інтервалом між прийомом медикаментів щонайменше у 3 години.

Пацієнти з псоріазом повинні уникати одночасного використання бета-адреноблокаторів або діуретиків.

Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях

Пацієнтам із розладим функції нирок (за винятком хворих із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід вживати циклоспорин.

До початку терапія слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок у період терапії необхідне для правильного корегування доз.

Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті

Екворал^® слід обережно призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб. Досвід використання лікарський засібу дітям з ендогенним увеїтом обмежений.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі

Пацієнтам із розладим функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.

У деяких хворих можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої лікарський засібом Екворал^® ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з лікарський засібом Екворал^® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути ймовірність проведення біопсії нирок у хворих зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія лікарський засібом Екворал^® тривала більше 1 року.

Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи ходжкінську лімфому) у хворих із нефротичним синдромом, які отримували терапія імуносупресантами (включаючи циклоспорин).

Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті

Після 6 місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4–8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного терапія та супутніх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози лікарський засібу Екворал^® або після початку одночасного терапія нестероїдними протизапальними лікарський засібами чи підвищенні їхніх доз.

Відміна лікарський засібу також може бути потрібною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії лікарський засібом Екворал^®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних медикаментів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає використання лікарський засібу Екворал^® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.

Додаткові запобіжні заходи при псоріазі

Припинення терапії лікарський засібом Екворал^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі терапія лікарський засібом Екворал^®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Терапія хворих літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо уважного моніторингу функції нирок.

Існує тільки обмежений досвід використання лікарський засібу Екворал^® дітям із псоріазом.

Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у хворих із псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку терапія лікарський засібом Екворал^®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри повинні використовувати лікарський засіб тільки після відповідного терапія шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

У деяких хворих із псоріазом, які приймали лікарський засіб Екворал^®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни лікарський засібу.

Пацієнти, які приймають лікарський засіб Екворал^®, не повинні одночасно отримувати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті

Припинення терапії лікарський засібом Екворал^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі використання лікарський засібу Екворал^®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Досвід використання лікарський засібу Екворал^® дітям з атопічним дерматитом обмежений.

Терапія хворих літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо уважного моніторингу функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.

Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі терапія циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.

Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зниження активності захворювання, потрібно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.

Перед тим, як розпочинати терапія лікарський засібом Екворал^®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни лікарський засібу, якщо виникає на тлі терапія (окрім тяжких інфекцій).

Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням до терапії лікарський засібом Екворал^®, але вимагають терапія відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального використання еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, при відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнтам, які приймають лікарський засіб Екворал^®, не слід одночасно призначати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Використання лікарський засібу в педіатрії при не пов’язаних із трансплантацією показаннях

За винятком терапія нефротичного синдрому, адекватний досвід використання лікарський засібу Екворал^® відсутній; його використання дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Додаткові компоненти

Капсули Екворал^® містять 18,8 % об. етанолу. Доза 500 мг капсул Екворал^® має у складі 798 мг етанолу, що приблизно еквівалентно 20 мл пива (5 %) або 8,3 мл вина (12 %). Це слід враховувати при застосуванні лікарський засібу пацієнтам зі схильністю до алкоголізму, що мають хвороби печінки чи епілепсію, вагітним, жінкам, які годують груддю, та дітям.

Лікарський засіб має у складі макроголгліцерил гідроксистеарат, який може спричиняти шлункові розлади та діарею.

Пацієнтам із рідкими спадковими проблемами непереносимості фруктози слід уникати використання цього лікарський засібу через вміст у ньому сорбіту.

Використання в час вагітності або лактації.

Дослідження на тваринах продемонстрували резасібивну токсичність у щурів та кролів.

Досвід використання циклоспорину у вагітних жінок є обмеженим. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми терапія, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).

Зібрано дуже обмежену кількість даних про вплив in utero циклоспорину на дітей, наступний лікарський нагляд здійснювався за дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в нормі.

Проте адекватних і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому Екворал^® у час вагітності застосовують лише тоді, коли очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. У період використання у час вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах лікарський засібу Екворал^®.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах лікарський засібу Екворал^® жінкам у період лактації. Жінкам, які отримують терапію циклоспорином, слід утриматись від лактації через здатність циклоспорину викликати серйозні небажані реакції у новонароджених/немовлят на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення про утримання від лактації або прийому лікарський засібу, зваживши важливість лікарський засібу для матері.

Дані щодо впливу циклоспорину на фертильність людини обмежені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані щодо впливу циклоспорину на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами відсутні.

Екворал^® може призначати лише лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів, або під його контролем.

Використання

Наведені діапазони доз для перорального використання слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу лікарський засібу Екворал^®, завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендується використовувати Екворал^® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування. Капсули слід вживати разом із невеликою кількістю води і ковтати цілими, не розжовуючи. При потрібності призначення циклоспорину у дозі менше 10 мг використовувати лікарський засіб у потрібному дозуванні або лікарській формі.

Показання при трансплантації

Необхідний регулярний моніторинг рівнів циклоспорину в крові за допомогою радіоімунного аналізу із використанням моноклональних антитіл. Отримані результати є підставою для визначення дози, потрібної для досягнення цільових концентрацій.

Трансплантація солідних органів

Початкова доза становить 10–15 мг/кг маси тіла, розділена на 2 прийоми і застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1–2 тижнів після операції лікарський засіб застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові та функції нирок до досягнення підтримуючої дози 2–6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).

Екворал^® може використовуватись у комбінації з іншими імунодепресантами – кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку терапія можна використовувати нижчі дози (наприклад, дозу 3–6 мг/кг на добу перорально, розподілену на 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та терапія хвороби «трансплантат проти хазяїна»

На початку терапії рекомендовану дозу використовувати за 1 добу перед трансплантацією.

Циклоспорину у формі розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії, хоча можуть використовуватись і Екворал^®, капсули м’які.

Рекомендована доза для пероральновенного введення становить 3–5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію лікарський засібом Екворал^® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми.

Підтримуючу дозу слід використовувати протягом 3–6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшувати до нульової протягом року після трансплантації. Якщо лікарський засіб Екворал^® використовувати на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5–15 мг/кг на добу у 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.

При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для пероральновенної інфузії.

У деяких хворих після відміни лікарський засібу Екворал^® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10–12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній у період попереднього терапія. Для терапія цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід використовувати Екворал^® у низьких дозах.

Показання, не пов’язані з трансплантацією

При застосуванні лікарський засібу Екворал^® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, слід дотримуватися наступних загальних правил.

До початку терапія слід встановити об’єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Для оцінки рШКФ у дітей слід використовувати відповідну формулу. Виходячи з того, що Екворал^® може порушувати функцію нирок, потрібно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більш ніж одному вимірюванні, дозу лікарський засібу Екворал^® слід зменшити на 25–50 %. Якщо зниження рШКФ порівняно з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зниження дози лікарський засібу Екворал^®. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо значення у пацієнта потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зниження дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію лікарський засібом Екворал^®.

Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску.

До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом терапія рекомендується проводити ретельний моніторинг даних показників.

Визначення концентрації ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується проводити до початку терапії та періодично у період терапія.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, наприклад у випадках, коли лікарський засіб Екворал^® призначати сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад, недостатня ефективність чи гіперчутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).

Нормальним шляхом введення лікарський засібу є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для пероральновенного введення, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід використання циклоспорину.

Загальна добова доза не має перевищувати 5 мг/кг, за винятком використання пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапії слід використовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу.

Терапію лікарський засібом Екворал^® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватної відповіді на терапія, або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії рекомендуєтьсяю початковою дозою є 5 мг/кг на добу перорально у 2 прийоми до ремісії активного увеального запалення та поліпшення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.

Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, за умови неможливості достатнього контролю ситуації при монотерапії лікарський засібом Екворал^® ймовірне сумісне використання із системним кортикостероїдом, наприклад преднізоном у дозі 0,2–0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців терапія дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.

Потрібно відмінити прийом лікарський засібу Екворал^®, якщо після 3 місяців терапія не спостерігається поліпшення.

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Перед використанням імуносупресивних медикаментів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Добову дозу потрібно зменшити від 25 до 50 %, якщо концентрація креатиніну в плазмі крові перевищує вихідний рівень більше ніж на 30 % у більше ніж одному вимірюванні, навіть якщо ця концентрація знаходиться в межах норми.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для хворих із розладим функції нирок початкова доза лікарський засібу не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу перорально.

При незадовільній монотерапії лікарський засібом Екворал^®, особливо у стероїдрезистентних хворих, може бути корисною комбінація лікарський засібу Екворал^® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час до поліпшення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом даного періоду поліпшення не спостерігається, терапію лікарський засібом Екворал^® слід припинити.

Дози слід підбирати індивідуально, виходячи з ефективності (протеїнурія) та безпеки, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших 6 тижнів терапія рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу перорально, розподілена на 2 прийоми. За умови недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності терапія лікарський засібом Екворал^® можна продовжувати до 12 тижнів.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення найнижчої ефективної дози, залежно від переносимості.

Екворал^® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними лікарський засібами (НПЗП). Екворал^® також можна використовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня за умови неефективності монотерапії останнім. У даномза умови Екворал^® призначати у початковій дозі 2,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми на добу, з ймовірністю збільшення дози у межах переносимості.

Псоріаз

Терапія лікарський засібом Екворал^® повинен розпочинати лікар із досвідом діагностики та терапія псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання терапія має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць терапія не спостерігається поліпшення, дозу поступово збільшити максимум до 5 мг/кг/добу. Терапія потрібно відмінити, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна зі встановленими рекомендаціями з безпеки.

Для хворих, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу є виправданою. Існує ймовірність відміни терапія лікарський засібом Екворал^® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із використанням попередньої ефективної дози лікарський засібу Екворал^® за умови настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути потрібною постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Використання лікарський засібу Екворал^® потрібно поступово припинити, якщо період ремісії зберігається більше 6 місяців. Однак ризик рецидиву після відміни лікарський засібу є дуже високим.

Атопічний дерматит

Терапія лікарський засібом Екворал^® повинен розпочинати лікар із досвідом діагностики та терапія атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання терапія має бути індивідуально підібраним. Для дорослих та підлітків віком від 16 років рекомендована доза становить 2,5–5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми.

Якщо через 2 тижні реакція на терапія при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу. Після досягнення задовільного ефекту дозу слід поступово зменшувати та, за умови можливості, відмінити Екворал^®. Подальші рецидиви можна лікувати повторним призначенням лікарський засібу Екворал^®.

Терапія потрібно припинити, якщо у хворих з атопічним дерматитом не спостерігається достатнє поліпшення після одного місяця використання лікарський засібу у дозі 5 мг/кг/добу.

Наявні на сьогоднішній день дані щодо використання лікарський засібу для довготривалого терапія атопічного дерматиту обмежені, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів терапія – не більше 8 тижнів.

Переведення хворих з оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал^®

Доступні дані підтверджують, що після переведення з оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал^® у співвідношенні 1:1 досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові. У багатьох хворих можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (C_max) та підвищення експозиції лікарський засібу (AUC). У невеликого відсотка хворих ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з лікарський засібу Екворал^® має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж в оригінальній лікарській формі циклоспорину.

Виходячи з того, що перехід з оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал^® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися наступних правил.

У хворих після трансплантації терапія лікарський засібом Екворал^® слід розпочинати у такій саме добовій дозі, як і при попередньому застосовуванні оригінальної лікарської форми циклоспорину. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через 4–7 діб після переходу на Екворал^®. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.

За умови терапія за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, Екворал^® слід призначати у такій самій добовій дозі, як і оригінальну лікарську форму циклоспорину.

Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу, або ШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії оригінальною лікарською формою циклоспорину, дозу слід зменшити. За умови виникнення непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому перорально на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому перорально на іншу слід здійснювати обережно та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові для хворих після трансплантації.

Особливі популяції

Пацієнти з розладим функції нирок

Всі показання

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значним чином від розлади функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок.

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Пацієнтам із розладим функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять терапія нефротичного синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та розладим функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Пацієнти з розладим функції печінки

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У хворих із розладим функції печінки може спостерігатися приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. За умови тяжкого розлади функції печінки для підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендуєтьсяму цільовому діапазоні може виникнути необхідність у зменшенні дози. У такомза умови рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.

Використання при лікуванні дітей

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

Не рекомендується використовувати Екворал^® дітям за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому (див. розділи «Особливості використання» та «Діти»).

Використання при лікуванні хворих літнього віку

Досвід використання лікарський засібу Екворал^® пацієнтам літнього віку обмежений.

При проведенні клінічних досліджень щодо використання циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3–4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози у хворих літнього віку потрібно проводити обережно, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Терапія зазвичай слід розпочинати із використання дози, що знаходиться на нижній межі діапазону доз.

Діти.

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

За винятком терапія нефротичного синдрому, адекватний досвід використання циклоспорину відсутній; його використання дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Прояви

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких хворих – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування лікарський засібу у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Терапія

В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне терапія та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Лікарський засіб практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із використанням активованого вугілля.

До основних небажаних реакцій, пов’язаних із використанням циклоспорину, належать розлади функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Численні небажані реакції, пов’язані із використанням циклоспорину, залежать від режиму дозування і носять оборотний характер при зниженні дози.

У хворих після трансплантації через необхідність використання вищої початкової дози та більшої тривалості підтримуючої терапії, небажані реакції відзначаються частіше і є більш вираженими, ніж у хворих з іншими показаннями для використання.

Після пероральновенного введення лікарський засібу спостерігались анафілактоїдні реакції.

Інфекції та інвазії. У хворих, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин чи лікарський засіби, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку різних інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних). Можуть зустрічатись як місцеві, так і інфекційні ураження загального характеру. Також можуть посилюватись інфекції, що мали місце в анамнезі, а повторна активація інфекцій, спричинених поліомавірусами, може призвести до розвитку поліомавірус-асоційованої нефропатії (ПВАН) або JС-вірус асоційованої прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Відомі випадки серйозних та/або летальних наслідків.

Повідомлялося також про такі небажані реакції: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція, сепсис, герпесна інфекція.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи). У хворих, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин або лікарський засіби, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку лімфом та лімфопроліферативних розладів, інших злоякісних новоутворень, зокрема шкірних. Частота виникнення злоякісних новоутворень збільшується при більш інтенсивній та тривалій імуносупресії. Деякі злоякісні новоутворення можуть призводити до летальних наслідків.

З боку кровотворної та лімфатичної систем: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітико-уремічний синдром, тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин та харчування: гіперліпідемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, анорексія, гіперглікемія.

З боку нервової системи: тремор, головний біль, мігрень, парестезія, судоми, прояви енцефалопатії (у тому числі синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)), такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільнення реакції, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парез, мозочкова атаксія, моторна полінейропатія, набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим розладим зору внаслідок доброякісної пероральночерепної гіпертензії.

З боку органів слуху та рівноваги: розлади слуху.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: розлади функції печінки, гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність з летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: гірсутизм, висипання, акне, алергічні висипання, гіпертрихоз.

З боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: м’язові спазми, міалгія, м’язова слабкість, міопатія, біль у кінцівках.

З боку нирок та сечовидільної системи: розлади функції нирок.

З боку резасібивної системи та молочних залоз: розлади менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення: пірексія, підвищена втомлюваність, набряки, збільшення маси тіла.

Опис окремих побічних реакцій

Розлади слуху. Повідомлялося про розлади слуху в післяреєстраційний період у хворих із високими рівнями циклоспорину.

Інші небажані реакції за даними післяреєстраційного використання лікарський засібу. Повідомлялося про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяничні форми гепатиту та печінкову недостатність у хворих, які отримували терапію циклоспорином. У більшості випадків ці повідомлення стосувалися хворих із суттєвими супутніми патологіями, прихованими захворюваннями та іншими обтяжуючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та одночасному застосуванні інших лікарський засібів з гепатотоксичними властивостями. Іноді, переважно у хворих після трансплантації, повідомлялося про летальні випадки.

Гостра і хронічна нефротоксичність. Пацієнти, які отримують терапія інгібіторами кальциневрину (CNI), у тому числі циклоспорином та лікарський засібами, що містять циклоспорин, мають підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. При гострій нефротоксичності повідомлялося про випадки порушень іонного гомеостазу, таких як гіперкаліємія, гіпомагніємія та гіперурикемія. Випадки хронічних морфологічних змін включали артеріолярний гіаліноз, тубулярну атрофію та інтерстиціальний фіброз.

Повідомлялося, що при застосуванні стандартних доз циклоспорину у дітей віком від 1 року профіль безпеки був подібний до такого для дорослих.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарський засібу слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у заводській упаковці у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Тева Чех Індастріз с.р.о.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Вул. Остравска 305/29, Комаров, 747 70 Опава, Чеська Республіка.