Ендоксан 1 г порошок для р-ну д/ін. по 1 г №1 у флак.

діюча речовина: cyclophosphamide;

1 флакон має у складі:

Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору кристалічна речовина.

Антинеопластичні засоби. Алкілувальні сполуки. Аналоги азотистого іприту. Циклофосфамід. Код АТХ L01A А01.

Фармакодинаміка.

Циклофосфамід – це антинеопластичний засіб класу оксазафосфоринів. Він споріднений з азотистим іпритом.

Циклофосфамід in vitro є неактивним. Його активація відбувається in vivo головним чином за допомогою мікросомальних ензимів у печінці, де він перетворюється на 4-гідроксициклофосфамід, який знаходиться у рівновазі з його таутомером – альдофосфамідом. Ці таутомери піддаються частково спонтанній, частково ферментній конверсії в неактивні та активні метаболіти (особливо фосфораміду іприт і акролеїн).

Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілувальними метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву та перехресного з’єднання поперечних зв’язків ниток ДНК та ДНК-білків. У клітинному циклі сповільнюється перебіг фази G2. Цитотоксична дія не специфічна для фази клітинного циклу, але специфічна для всього клітинного циклу. Акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію. Крім того, обговорюється імуносупресивна дія циклофосфаміду.

Не можна виключати перехресну резистентність, особливо із цитостатиками подібної структури, такими як іфосфамід, а також з іншими алкілувальними речовинами.

Фармакокінетика.

Рівні у крові після пероральновенного і перорального використання є біоеквівалентними.

Всмоктування

Циклофосфамід майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. У людини після разової пероральновенної ін’єкції радіоактивно міченого циклофосфаміду протягом 24 годин відбувається значне зниження концентрації циклофосфаміду і його метаболітів у плазмі, але рівні, які можна визначити у плазмі крові, зберігаються аж до 72 годин.

Біотрансформація

В умовах in vitro циклофосфамід неактивний. Біоактивація відбувається лише в організмі.

У хворих із розладим функції печінки біотрансформація циклофосфаміду уповільнена. У зв’язку з цим у випадках патологічно зниженої активності холінестерази спостерігається подовження періоду напіввиведення лікарський засібу із сироватки крові.

Циклофосфамід був виявлений у спинномозковій рідині та грудному молоці. Циклофосфамід та його метаболіти перетинають плацентарний бар’єр.

Виведення

Час напіввиведення циклофосфаміду із сироватки крові становить у середньому 7 годин у дорослих і 4 години – у дітей.

Циклофосфамід самостійно майже не зв’язується з білками, хоча його метаболіти зв’язані з білками плазми крові приблизно на 50 %.

Виведення циклофосфаміду та його метаболітів відбувається переважно нирками. При нирковій недостатності потрібно регулювати дозу. Загальною рекомендацією є зниження дози на 50 % при рівні гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Рекомендується зменшити дозу на 25 % при рівні білірубіну в сироватці крові 3,1−5 мг/100 мл.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

Після пероральновенного введення у високих дозах у рамках алогенної трансплантації кісткового мозку концентрація у плазмі крові нативного циклофосфаміду демонструє лінійну кінетику I порядку. Збільшення дози в одного пацієнта у 8 разів не змінювало фармакокінетичні параметри нативного циклофосфаміду. Менше 15 % введеної дози виділяється з сечею у незміненому вигляді. Однак порівняно з традиційною терапією циклофосфамідом це призводить до збільшення неактивних метаболітів, що вказує на насичення активуючих ферментних систем, а не ланок метаболізму, які ведуть до їх інактивації. Протягом багатоденної терапії у високих дозах зменшується площа під кривою концентрація/час у плазмі крові початкової сполуки, швидше за все внаслідок аутоіндукції метаболічної активності мікросомальних ферментів.

ЕНДОКСАН^® призначений для використання у хіміотерапії перерахованих нижче пухлин у комбінації з іншими антинеопластичними засобами:

• індукція ремісії і консолідуюча терапія при гострому лімфобластному лейкозі;
• індукція ремісії при хворобі Ходжкіна;
• неходжкінські лімфоми (залежно від гістологічного типу і від стадії захворювання також у вигляді монотерапії);
• хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ) після відсутності ефективності стандартної терапії (хлорамбуцил/преднізон);
• індукція ремісії при плазмоцитомі (також у комбінації з преднізоном);
• ад’ювантна терапія раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії;
• паліативна терапія поширеного раку молочної залози;
• поширений рак яєчників;
• дрібноклітинний рак легенів;
• саркома Юїнга;
• нейробластома;
• рабдоміосаркома у дітей;
• остеосаркома.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при:

• тяжких апластичних анеміях − у вигляді монотерапії або у комбінації з антитромбоцитарним глобуліном;
• гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозі − у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном;
• хронічному мієлоїдному лейкозі − у комбінації з опроміненням усього тіла або бусульфаном.

Прогресуючі аутоімунні захворювання: тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту і гранулематозу Вегенера.

ЕНДОКСАН^® протипоказаний при:

• підвищеній чутливості до циклофосфаміду, його метаболітів або до інших компонентів лікарського засобу;
• тяжких розладих функцій кісткового мозку (мієлосупресія, особливо у хворих, які перед тим проходили терапія цитотоксичними лікарський засібами та/або радіотерапією);
• запаленні сечового міхура (цистит);
• непрохідності сечовидільних шляхів;
• активних інфекціях;
• вагітності або годуванні груддю.

Загальні протипоказання для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку, такі як верхня вікова межа 50−60 років, контамінація кісткового мозку метастазами злоякісних (епітеліальних) пухлин, а також відсутність HLA -ідентичності із запланованим донором за умови хронічного мієлоїдного лейкозу, що потрібно уважно з’ясувати до початку підготовчої терапії лікарським засобом ЕНДОКСАН^®.

При застосуванні лікарського засобу ЕНДОКСАН^® та приготуванні розчину потрібно дотримуватися правил техніки безпеки для роботи з цитотоксичними речовинами.

При запланованому супутньому або послідовному застосуванні інших речовин або видів терапії, що збільшують імовірність або тяжкість токсичного впливу (унаслідок фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії), потрібно уважно оцінити очікувану користь та ризики у кожному окремомза умови.

За пацієнтами, які проходять комбіноване терапія, потрібно пильно спостерігати на випадок виникнення ознак токсичності, щоб своєчасно вжити заходів. За пацієнтами, які отримують циклофосфамід та лікарський засіби, що послаблюють його активацію, слід уважно спостерігати щодо можливого зниження терапевтичної ефективності та потрібності корекції дози. Загалом за пацієнтами слід спостерігати на предмет посиленої/зменшеної терапевтичної ефективності та/або підвищення частоти та тяжкості побічних ефектів речовини, що вступає у взаємодію. Може потребуватися корекція дози.

Взаємодії, що негативно впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів

Зменшена активація циклофосфаміду може зменшувати ефективність терапії циклофосфамідом. До речовин, що уповільнюють активацію циклофосфаміду і, таким чином, зменшують ефективність циклофосфаміду, належать:

• апрепітант;
• бупропіон;
• бусульфан: відзначалося, що на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду кліренс циклофосфаміду знижувався і період напіввиведення подовжувався у хворих, які приймали високі дози циклофосфаміду менше ніж через 24 години після прийому високої дози бусульфану;
• ципрофлоксацин: повідомлялося, що на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду при застосуванні перед терапією циклофосфамідом (що використовується для підготовки до трансплантації кісткового мозку) ципрофлоксацин призводив до рецидиву основного захворювання;
• хлорамфенікол;
• флуконазол;
• ітраконазол;
• прасугрел;
• сульфонаміди;
• тіотепа: відзначалося значне пригнічення біоактивації лікарський засібом тіотепа при високодозовій хіміотерапії, якщо тіотепу застосовували за 1 годину до введення циклофосфаміду.

Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів, що призводить до зростання частоти і тяжкості побічних ефектів, ймовірне при застосуванні таких лікарський засібів:

• алопуринол;
• хлоралгідрат;
• циметидин;
• дисульфірам;
• гліцеральдегід;
• індуктори печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів людини (наприклад, ферментів цитохрому Р450): можуть підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Слід враховувати ймовірність стимуляції печінкових та позапечінкових мікросомальних ферментів за умови попереднього або супутнього використання речовин, здатних призводити до підвищення активності цих ферментів, таких як рифампін, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, звіробій та кортикостероїди;
• інгібітори протеази: супутнє використання інгібіторів протеази може підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Використання схем, в основі яких лежить використання інгібіторів протеази, як встановлено, супроводжується більшою частотою інфекцій та нейтропенії у хворих, які приймають циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид («CDЕ-схема»), порівняно з тими, хто застосовує схеми на основі ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ).

Ондансетрон

Повідомлялося про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та високими дозами циклофосфаміду, що призводило до зниження AUC циклофосфаміду.

Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомим механізмом, що негативно впливають на використання циклофосфаміду

Комбіноване або послідовне використання циклофосфаміду та інших лікарський засібів із подібними токсичними ефектами може призвести до комбінації (посилення) токсичних ефектів.

Підвищена гемотоксичність та/або імуносупресія можуть виникати за умови комбінованої дії циклофосфаміду та таких лікарський засібів, як:

• інгібітори ангіотензинперетворювального фарменту (АПФ): інгібітори АПФ можуть спричинити лейкопенію;
• наталізумаб;
• паклітаксел: посилення гемотоксичності відзначалося при застосуванні циклофосфаміду після інфузії паклітакселу;
• тіазидні діуретики;
• зидовудин.

Підвищена кардіотоксичність може виникати внаслідок комбінованої дії циклофосфаміду та, наприклад, таких лікарський засібів:

• антрацикліни;
• цитарабін;
• пентостатин;
• променева терапія зони серця;
• трастузумаб.

Підвищена легенева токсичність може виникати при комбінованому ефекті циклофосфаміду та, наприклад, таких лікарський засібів:

• аміодарон;
• ГКСФ, ГМКСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор): повідомлялося про підвищений ризик легеневої токсичності у хворих, які отримували цитотоксичну хіміотерапію, що включала циклофосфамід та ГКСФ або ГМКСФ.

Підвищена нефротоксичність може виникати у результаті комбінованого ефекту циклофосфаміду та, наприклад, таких лікарський засібів:

• амфотерицин В;
• індометацин: гостра водна інтоксикація відзначалася при супутньому застосуванні індометацину.

Посилення інших токсичних впливів:

• азатіоприн: підвищений ризик гепатотоксичності (некроз печінки);
• бусульфан: повідомлялося про підвищення частоти венооклюзійної хвороби печінки та мукозиту;
• інгібітори протеази: підвищення частоти мукозиту;
• алопуринол та гідрохлоротіазид: посилений мієлосупресивний ефект.

Інші взаємодії

• Алкоголь

Знижена протипухлинна активність спостерігалася у тварин із пухлинами при споживанні етанолу (алкоголю) та супутньому пероральному введенні малих доз лікарський засібів циклофосфаміду.

У деяких хворих алкоголь може посилювати зумовлені циклофосфамідом блювання та нудоту.

• Етанерцепт

У хворих із гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартної терапії, у тому числі циклофосфамідом, супроводжувалося більшою частотою нешкірних солідних злоякісних новоутворень.

• Метронідазол

Гостра енцефалопатія відзначалася у хворих, які отримували циклофосфамід та метронідазол. Причинно-наслідковий зв’язок нез’ясований.

У дослідженні на тваринах використання комбінації циклофосфаміду із метронідазолом супроводжувалося підвищенням токсичності циклофосфаміду.

• Тамоксифен

Супутнє використання тамоксифену та хіміотерапії посилює ризик тромбоемболічних ускладнень.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших лікарський засібів

• Бупропіон

Метаболізм циклофосфаміду за участю CYP2B6 може пригнічувати метаболізм бупропіону.

Активація бупропіону може знизитися, що призводить до зниження ефективності.

• Кумаринові лікарський засіби

Посилення (підвищений ризик кровотечі) та послаблення (зменшена антикоагулянтна активність) дії варфарину спостерігалося у хворих при застосуванні варфарину із циклофосфамідом.

• Циклоспорин

Зниження сироваткових концентрацій циклоспорину відзначалося у хворих, які застосовували комбінацію циклофосфаміду із циклоспорином, порівняно з пацієнтами, які отримували лише циклоспорин. Така взаємодія призводить до збільшення частоти реакції «трансплантат проти хазяїна».

• Деполяризуючі міорелаксанти

Терапія циклофосфамідом призводить до вираженого та стійкого інгібування активності холінестерази. Це може подовжувати нейром’язову блокаду, спричинену сукцинілхоліном. При супутньому застосуванні деполяризуючих міорелаксантів (наприклад, сукцинілхоліну) може виникати тривале апное. Якщо пацієнт отримував циклофосфамід протягом 10 днів, перед загальною анестезією слід попередити анестезіолога.

• Дигоксин, β-ацетилдигоксин

Повідомлялося, що цитотоксична терапія порушувала кишкове всмоктування дигоксину та β-ацетилдигоксину у формі таблеток, що призводило до зниження терапевтичної ефективності цих лікарський засібів.

• Вакцини

Імуносупресивна дія циклофосфаміду може послабити відповідь організму на вакцинацію. Використання живих вакцин може призводити до інфекцій, індукованих вакцинами.

• Верапаміл

Повідомлялося, що використання цитотоксичних лікарський засібів порушувало кишкове всмоктування верапамілу для перорального використання, що може порушувати терапевтичну ефективність верапамілу.

• Сульфонілсечовина

При одночасному застосуванні може посилюватися глюкозознижувальний ефект сульфонілсечовини.

Фактори ризику розвитку токсичного впливу циклофосфаміду та їх пізні наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть бути протипоказанням до використання, якщо тільки лікарський засіб ЕНДОКСАН^® не застосовують для терапія стану, що загрожує життю. У таких ситуаціях потрібно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваної користі.

Як і всі протипухлинні засоби, ЕНДОКСАН^® слід обережно використовувати слабким та літнім пацієнтам, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами із ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на діабет протягом терапії циклофосфамідом також слід здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.

Потрібно дотримуватися обережності при лікуванні хворих із гострою порфірією у зв’язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.

Застереження

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість з іншими алкілуючими засобами

При застосуванні циклофосфаміду відзначалися випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальними наслідками.

Повідомлялося про ймовірність перехресної чутливості з іншими алкілуючими засобами.

Мієлосупресія, імуносупресія, інфекції

Використання циклофосфаміду може спричинити мієлосупресію та значно пригнічувати імунну відповідь.

Мієлосупресія, зумовлена використанням циклофосфаміду, може призводити до лейкопенії, нейтропенії, тромбоцитопенії (що супроводжується підвищеним ризиком кровотечі) та анемії.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, інколи летальних інфекцій. Також відзначені випадки сепсису та септичного шоку. До інфекцій, відзначених на тлі використання циклофосфаміду, належать пневмонія, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про реактивацію різноманітних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії, на розсуд лікаря, може бути призначена антимікробна профілактика.

За умови нейтропенічної лихоманки слід використовувати антибіотики та/або антимікотичні засоби.

Загалом зниження кількості клітин периферичної крові та кількості тромбоцитів може прискорюватися, а час, необхідний для відновлення їх кількості, може збільшуватися при підвищенні доз циклофосфаміду.

Найменша кількість лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай відзначається на 1−2 тижні терапія. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і рівні клітин периферичної крові нормалізуються зазвичай приблизно через 20 днів.

Тяжкої мієлосупресії варто очікувати особливо у хворих, які раніше та/або супутньо проходять хіміотерапію та/або радіотерапію.

Гематологічні параметри всіх хворих протягом періоду терапія слід уважно контролювати.

• Рівень лейкоцитів обов’язково визначати перед кожним введенням лікарський засібу та регулярно у період терапія [з інтервалами від 5 до 7 днів на початку терапія та кожні 2 дні, якщо кількість знижується нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм³)]. За умови довготривалого терапія загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.
• Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну потрібно визначати перед кожним введенням лікарський засібу та через відповідні проміжки часу після введення.

Токсичний вплив на нирки та сечовидільну систему

На тлі використання циклофосфаміду відзначалися випадки геморагічного циститу, пієліту та уретриту, а також гематурії. Можливий розвиток виразок/некрозу, а також фіброзу/контрактур та вторинного раку сечового міхура.

За умови уротоксичності може виникнути необхідність перервати терапію.

Потреба у цистектомії може виникнути за умови фіброзу, кровотечі або появи вторинних злоякісних новоутворень.

Повідомлялося про випадки уротоксичності із летальними наслідками.

Уротоксичний вплив можливий як при короткочасному, так і при довгостроковому застосуванні циклофосфаміду. Повідомлялося про геморагічний цистит після використання разових доз циклофосфаміду.

Попередня або супутня радіотерапія чи терапія бусульфаном підвищують ризик індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу.

У цілому цистит спочатку абактеріальний. Можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком терапії слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовидільних шляхів (див. розділ «Коли не застосовують»).

Потрібно регулярно перевіряти сечовий осад на наявність еритроцитів та інших ознак уро-/нефротоксичності.

Належне використання «Месни» та/або споживання значної кількості рідини для посилення діурезу можуть значним чином зменшити частоту та тяжкість токсичного впливу на сечовий міхур. Важливо, щоб пацієнт регулярно випорожняв сечовий міхур.

Гематурія зазвичай минає через кілька днів після припинення використання циклофосфаміду, але може бути стійкою. Якщо на тлі терапія розвивається цистит з мікро- або макрогематурією, терапія лікарський засібом слід призупинити до нормалізації стану.

На тлі використання циклофосфаміду відзначалися також випадки нефротоксичності, у тому числі некроз ниркових канальців.

При застосуванні циклофосфаміду відзначалася гіпонатріємія, що супроводжувалася збільшенням кількості загальної рідини в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, подібним до синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Повідомлялося про випадки із летальними наслідками.

Кардіотоксичність: використання пацієнтам із хворобами серця

На тлі терапії циклофосфамідом відзначалися випадки міокардиту та міоперикардиту, які можуть супроводжуватися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця і призводити до тяжкої, інколи летальної застійної серцевої недостатності.

Результати гістопатологічних обстежень свідчили, у першу чергу, про геморагічний міокардит. Гемоперикард виникав на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарду.

Гостра кардіотоксичність відзначалася після використання разової дози циклофосфаміду менш ніж 20 мг/кг.

Після проходження схем терапія, що включали використання циклофосфаміду, у хворих з іншими ознаками кардіотоксичності та без них відзначалися надшлуночкові аритмії (у тому числі фібриляція та тріпотіння передсердь), а також шлуночкові аритмії (у тому числі виражене подовження інтервалу QT, що супроводжувалося шлуночковою тахіаритмією).

Ризик токсичного впливу циклофосфаміду на серце може зростати, наприклад, при застосуванні високих доз лікарський засібу, у хворих старшого віку та осіб, які раніше одержували радіотерапію на ділянку серця та/або попереднє чи супутнє терапія іншими кардіотоксичними засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливої обережності слід дотримуватися пацієнтам із факторами ризику кардіотоксичності та пацієнтам з уже наявними хворобами серця.

Легенева токсичність

У період та після терапії циклофосфамідом відзначалися випадки пневмоніту та легеневого фіброзу. Також відзначені випадки венооклюзійної хвороби легень та інші форми легеневої токсичності.

Повідомлялося про випадки легеневої токсичності, що призводила до дихальної недостатності.

Хоча частота легеневої токсичності, спричиненої циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених хворих несприятливий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку терапії циклофосфамідом) супроводжується дуже високою летальністю. Пневмоніт може розвинутися навіть через кілька років після терапія циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність відзначалася після разової дози циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і за умови будь-якої цитотоксичної терапії, використання циклофосфаміду пов’язане із ризиком таких віддалених ускладнень, як утворення вторинних пухлин та їх попередників.

Підвищується ризик раку сечовивідного тракту, а також ризик мієлодиспластичних змін, частина яких прогресує до гострого лейкозу. До інших злоякісних новоутворень, що відзначаються після використання циклофосфаміду або схем терапія, що передбачають його використання, належать лімфоми, рак щитовидної залози та саркоми.

У деяких випадках вторинні злоякісні новоутворення виникають через кілька років після припинення терапії циклофосфамідом. Злоякісні новоутворення також відзначені після експозиції in utero.

Ризик раку сечового міхура можна помітно зменшити шляхом попередження геморагічного циститу.

Венооклюзійна хвороба печінки

Випадки венооклюзійної хвороби печінки (ВОХП) відзначені у хворих, які приймали циклофосфамід.

Встановлено, що циторедуктивна терапія при підготовці пацієнта до трансплантації кісткового мозку, яка передбачає використання циклофосфаміду у поєднанні з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими лікарський засібами, є значним фактором ризику розвитку ВОХП (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивної терапії клінічний синдром зазвичай розвивається через 1−2 тижні після трансплантації та характеризується раптовим збільшенням маси тіла, болісною гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.

Однак також повідомлялося про випадки поступового розвитку ВОХП на тлі довготривалого використання низьких імуносупресивних доз циклофосфаміду.

Ускладненнями ВОХП можуть бути гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомлялося про летальний наслідок ВОХП, зумовленої використанням циклофосфаміду.

До факторів ризику, що роблять пацієнта схильним до розвитку ВОХП на тлі високодозової циторедуктивної терапії, належать:

• вже наявні розлади печінкових функцій;
• попередня радіотерапія черевної порожнини;
• низький бал загального стану.

Генотоксичність

Циклофосфамід чинить генотоксичну та мутагенну дію на соматичні клітини та чоловічі і жіночі гамети. З цієї причини жінкам слід уникати вагітності, а чоловікам – зачаття дітей протягом терапії циклофосфамідом.

Чоловікам слід зачекати щонайменше 6 місяців після припинення терапії циклофосфамідом, перш ніж розпочинати спроби зачати дитину.

Дані досліджень на тваринах свідчать, що дія лікарський засібу на ооцити у період розвитку фолікулів може призвести до зниженої частоти імплантацій та життєздатних вагітностей і підвищеного ризику вад розвитку. Це слід враховувати при плануванні зачаття або вагітності після припинення терапії циклофосфамідом. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може становити більше 12 місяців.

Статево активним жінкам та чоловікам протягом цього періоду слід користуватися ефективними засобами контрацепції (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Вплив на фертильність

Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу. Він може спричиняти стерильність в осіб обох статей.

Розвиток стерильності залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та стану функції гонад на момент терапія.

У деяких хворих стерильність, зумовлена циклофосфамідом, може бути необоротною.

Жінки

Аменорея, тимчасова або постійна, пов’язана зі зниженою секрецією естрогенів та підвищеною секрецією гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, яких лікують циклофосфамідом.

Зокрема, у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.

Про розвиток олігоменореї також повідомляли у зв’язку з терапіям циклофосфамідом.

У дівчаток, які проходять терапія циклофосфамідом у передпубертатний період, загалом нормально розвиваються вторинні статеві прояви та регулярні менструації.

Дівчатка, які проходили терапія циклофосфамідом у передпубертатний період, у майбутньому вагітніли.

Дівчатка, у яких на тлі терапія циклофосфамідом функція яєчників збереглася після завершення терапія, входять до групи підвищеного ризику розвитку передчасної менопаузи (припинення менструацій раніше 40 років).

Чоловіки

Чоловікам, які проходять терапія циклофосфамідом, рекомендується проконсультуватися щодо консервації сперми перед початком терапії.

У чоловіків, яких лікують циклофосфамідом, може розвинутися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов’язані з підвищеною секрецією гонадотропіну на тлі нормальної секреції тестостерону.

Сексуальна потенція і лібідо, як правило, не страждають у цих хворих.

У хлопчиків, які проходять терапія циклофосфамідом у передпубертатний період, вторинні статеві прояви можуть розвиватися нормально, але може виникнути олігоспермія або азооспермія.

Може розвинутися деякий ступінь атрофії яєчок.

Азооспермія, зумовлена циклофосфамідом, у деяких хворих буває оборотною, хоча відновлення може не відбуватися протягом кількох років після завершення терапії.

Чоловіки, які стали тимчасово стерильними через циклофосфамід, згодом зачинали дітей.

Розлади загоєння ран

Циклофосфамід може порушувати нормальне загоєння ран.

Заходи безпеки

Алопеція

Відзначені випадки алопеції; її частота може зростати при збільшенні дози.

Алопеція може прогресувати до облисіння.

Волосся може відрости знову після завершення терапії або навіть протягом періоду терапія, однак його текстура або колір можуть змінитися.

Нудота та блювання

Циклофосфамід може спричинити нудоту та блювання.

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо використання протиблювотних лікарський засібів для профілактика та полегшення нудоти та блювання.

Вживання алкоголю може посилювати блювання та нудоту, спричинені використанням циклофосфаміду.

Стоматит

Циклофосфамід може спричинити стоматит (запалення слизової оболонки ротової порожнини).

Слід взяти до уваги сучасні інструкції щодо профілактика та полегшення стоматиту.

Паравенозне введення

Цитостатичний ефект циклофосфаміду спостерігається після його активації, яка відбувається переважно у печінці. Тому ризик ураження тканин від випадкового паравенозного введення низький.

За умови ненавмисного паравенозного введення циклофосфаміду інфузію слід одразу припинити, аспірувати екстраваскулярний розчин циклофосфаміду через вже введену голку та вжити інших необхідних заходів.

Використання пацієнтам після адреналектомії

Пацієнтам із недостатністю кори надниркових залоз може потребуватися більша доза кортикоїдних замінників при стресі від токсичності, зумовленій використанням цитостатиків, у тому числі циклофосфаміду.

Для хворих із розладими функції печінки або нирок потрібно зменшити дозу циклофосфаміду (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Використання циклофосфаміду у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку потрібно здійснювати виключно в гематолого-онкологічних центрах, в яких є спеціалісти із відповідним досвідом та оснащення для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.

Використання пацієнтам перед алогенною трансплантацією кісткового мозку

Показання до трансплантації кісткового мозку із використанням для підготовчої терапії лікарський засібу ЕНДОКСАН^® залежать від комплексної сукупності факторів і враховуються в індивідуальному порядку. До важливих факторів щодо прийняття рішення на користь трансплантації кісткового мозку належать: стадія хвороби, прогноз (група ризику), характер та успішність попередніх схем терапія основної хвороби, вік пацієнта та його загальний стан, а також наявність відповідного донора кісткового мозку.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Терапія циклофосфамідом може пошкоджувати генетичний матеріал у жінок. У зв’язку із цим циклофосфамід не слід використовувати у час вагітності.

Якщо терапія показане протягом першого триместру вагітності для захисту життя пацієнтки, обов’язковою є медична консультація щодо потенційної загрози для плода і переривання вагітності.

Після I триместру вагітності, якщо терапія не можна відкласти і пацієнтка бажає продовжувати виношування плода, хіміотерапію можна проводити тільки після повідомлення хворій про ризик тератогенних ефектів, хоча й незначний. Жінкам не можна вагітніти у період терапія лікарський засібом ЕНДОКСАН^® і 6 місяців після його закінчення. Якщо протягом терапія пацієнтка завагітніє, то слід отримати консультацію у генетика.

Годування груддю

Оскільки циклофосфамід проникає у грудне молоко, жінкам у період терапія слід припинити лактації.

Фертильність

Статевозрілим пацієнтам чоловічої і жіночої статі у період терапія і щонайменше 6 місяців після його закінчення потрібно використовувати засоби контрацепції.

Щодо мутагенного впливу і можливих наслідків для фертильності див. у розділі «Особливості використання».

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У зв’язку із можливим розвитком таких побічних ефектів, як нудота, блювання та асоційована слабкість кровообігу, рішення щодо того, чи пацієнти, яких лікують лікарський засібом ЕНДОКСАН^®, можуть керувати автотранспортом або працювати з механізмами, має вживати лікар в індивідуальному порядку. Особливо це стосується ситуацій, коли пацієнти вживають алкоголь.

Дозування слід підбирати для кожного пацієнта індивідуально.

Нижченаведені рекомендації щодо дозування стосуються і дітей, і дорослих.

Індукція ремісії і консолідаційна терапія при гострому лімфоцитарному лейкозі

Циклофосфамід застосовують дітям і дорослим залежно від різних груп ризику у рамках різних комплексів поліхіміотерапії. Типове дозування з метою індукції ремісії і проведення консолідаційної терапії у дорослих становить 650 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) циклофосфаміду пероральновенно, наприклад у комбінації з цитарабіном і меркаптопурином.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

600 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 6-й у комбінації з вінкристином і преднізоном або 400 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у дні 1-й та 5-й, також у комбінації з вінкристином і преднізоном, повторювати кожні 3 тижні.

Хвороба Ходжкіна

650 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у дні 1-й та 8-й у комбінації з вінкристином, прокарбазином і преднізоном («COPP-протокол»).

Неходжкінські лімфоми

Циклофосфамід можна використовувати при неходжкінських лімфомах (НХЛ) залежно від гістологічного типу і стадії захворювання у вигляді монотерапії або у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими лікарський засібами. Далі наведена стандартна терапія для неходжкінських лімфом з низьким і середнім/високим ступенями малігнізації:

НХЛ з низьким ступенем малігнізації: 600−900 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 1-й у вигляді монотерапії або у комбінації з кортикостероїдами; повторювати кожні 3−4 тижні;

НХЛ з середнім чи високим ступенем малігнізації: 750 мг/м² ППТ циклофосфаміду в/в у день 1-й у комбінації з доксорубіцином, вінкристином і преднізоном («CHOP-протокол»); повторювати кожні 3−4 тижні.

Плазмоцитома

1000 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 1-й у комбінації з преднізоном; повторювати кожні 3 тижні.

Прикладом поліхіміотерапії, ефективність якої доведена для терапія плазмоцитоми, є так званий «VBMCP-протокол», який наводиться нижче:

400 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 1-й у комбінації з мелфаланом, кармустином, вінкристином і преднізоном; повторювати кожні 5 тижнів.

Рак молочної залози

Циклофосфамід слід використовувати для ад’ювантної і паліативної терапії раку молочної залози у комбінації з іншими цитостатиками. Далі для прикладу наведено два протоколи, ефективність яких доведена:

«CMF-протокол»: 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у дні 1-й та 8-й у комбінації з метотрексатом і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3−4 тижні.

«CAF-протокол»: 500 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і 5-фторурацилом; повторювати кожні 3−4 тижні.

Поширений рак яєчників

750 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 1-й у комбінації з цисплатином; повторювати кожні 3 тижні.

500−600 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 1-й у комбінації з карбоплатином; повторювати кожні 4 тижні.

Дрібноклітинний рак легенів

Циклофосфамід слід використовувати у комбінації з іншими антинеопластичними лікарськими засобами. Як приклад ефективної поліхіміотерапії нижче наводиться так званий «CAV-протокол»:

1000 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 1-й у комбінації з доксорубіцином і вінкристином; повторювати кожні 3 тижні.

Саркома Юїнга

Прикладом поліхіміотерапії, ефективність якої при саркомі Юїнга доведена, є наведений нижче «VACA-протокол»:

500 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно 1 раз на тиждень у комбінації з вінкристином, доксорубіцином та актиноміцином D.

Остеосаркома

Циклофосфамід слід використовувати у рамках комплексної поліхіміотерапії для неоад’ювантної (передопераційної) та ад’ювантної (післяопераційної) терапії. Далі наведено протокол Мультиінституціонального дослідження остеосаркоми (МІОS) як приклад ад’ювантної терапії: 600 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно на добу у день 2-й на 2-й, 13-й, 26-й, 39-й і 42-й тижні терапія у комбінації з блеоміцином, актиноміцином D, доксорубіцином, цисплатином і метотрексатом.

Нейробластома

Залежно від стадії захворювання і віку пацієнта циклофосфамід слід використовувати у рамках різних хіміотерапевтичних протоколів. Прикладом комбінованої терапії поширеної нейробластоми є наведений нижче «OPEC-протокол»:

600 мг/м² ППТ циклофосфаміду пероральновенно у день 1-й у комбінації з вінкристином, цисплатином і теніпозидом; повторювати кожні 3 тижні.

Рабдоміосаркома у дітей

Циклофосфамід слід використовувати залежно від стадії захворювання і гістологічного типу у різних протоколах комплексної поліхіміотерапії. Типове дозування для хворих на стадії III (після операції наявний макроскопічний залишок пухлини) і IV (віддалені метастази) становить 10 мг/кг маси тіла циклофосфаміду пероральновенно протягом 3 послідовних днів з багаторазовим повторенням у комбінації з вінкристином та актиноміцином D («VAC-протокол»).

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при гострому мієлоїдному і гострому лімфобластному лейкозах

60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду пероральновенно на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном.

Примітка: належний вибір компонентів терапії для комбінації з циклофосфамідом потребує спеціальних знань, оскільки результати терапія можуть суттєво відрізнятися при застосуванні різних комбінацій залежно від основного захворювання і його стадії.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при хронічному мієлоїдному лейкозі

60 мг/кг маси тіла циклофосфаміду пероральновенно на добу 2 дні поспіль у комбінації з опроміненням усього тіла чи бусульфаном.

Примітка: при хронічному мієлоїдному лейкозі обидві ймовірні комбінації компонентів циклофосфаміду призводять до схожих результатів терапії.

Підготовка перед алогенною трансплантацією кісткового мозку при тяжкій апластичній анемії

Нижченаведені рекомендації щодо дозування діють для підготовки без опромінення усього тіла, від якого зазвичай відмовляються при тяжкій апластичній анемії:

50 мг/кг маси тіла циклофосфаміду пероральновенно на добу 4 дні поспіль у вигляді монотерапії або у комбінації з антитимоцитарним глобуліном.

При наявності анемії Фанконі добову дозу потрібно зменшити з 50 до 35 мг/кг маси тіла циклофосфаміду пероральновенно на добу 4 дні поспіль.

Тяжкі прогресуючі форми люпус-нефриту та гранулематозу Вегенера

Початкова доза 500−1000 мг/м² ППТ пероральновенно.

Розлади функції нирок

У хворих із розладими функції нирок, особливо у хворих із тяжкими розладими ниркової функції, знижена ниркова екскреція може призводити до підвищення рівнів циклофосфаміду та його метаболітів у плазмі крові. Це може спричиняти підвищену токсичність, що слід враховувати при визначенні дозування для таких хворих. При порушенні функції нирок рекомендується зниження дози приблизно на 50 % при швидкості гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу, хоча може спостерігатися різниця у кліренсі залежно від системи діалізу, яку використовують. Для хворих, яким потрібен діаліз, слід узгодити інтервал часу між використанням лікарського засобу ЕНДОКСАН^® та сеансом діалізу (див. розділ «Особливості використання»).

Розлади функції печінки

Тяжкі розлади функції печінки можуть супроводжуватися зниженою активацією циклофосфаміду. Це може впливати на ефективність терапія лікарський засібом ЕНДОКСАН^®, що слід враховувати при виборі дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. При порушенні функції печінки рекомендується зниження дози приблизно на 25 % при рівні білірубіну сироватки крові від 3,1 до 5 мг/100 мл.

Рекомендації щодо зниження дози для хворих з пригніченням функції кісткового мозку

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку лікарський засіб ЕНДОКСАН^® слід використовувати з особливою обережністю у зв’язку із більш високою частотою погіршення функції печінки, нирок, серця або інших органів, а також наявності супутніх захворювань та використання інших медикаментів у цій групі хворих. У зв’язку із цим потрібен посилений моніторинг на предмет розвитку токсичних ефектів, також може потребуватися корекція дози.

Спосіб використання

Введення лікарського засобу ЕНДОКСАН^® має здійснюватися лише лікарями із досвідом у галузі онкології/ревматології або під їх наглядом.

Дози, тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від відповідних терапевтичних показань, схеми комбінованої терапії, що застосовується, загального стану здоров’я пацієнта, функцій органів, а також лабораторних показників (особливо аналізів крові).

За умови використання лікарського засобу у комбінації з іншими цитотоксичними лікарський засібами із подібними рівнями токсичності може бути необхідним зменшити дозу або подовжити інтервали, протягом яких лікарський засіб не застосовується.

Можна розглянути питання про призначення засобів стимуляції гематопоезу (колонієстимулювальних факторів та стимуляторів еритропоезу) для зниження ризику виникнення мієлосупресивних ускладнень та/або полегшення використання необхідних доз.

Обструкцію сечовивідних шляхів, запалення сечового міхура, інфекції та розлади балансу електролітів потрібно виключити та/або вилікувати до початку терапії (див. розділ «Особливості використання»).

У період використання лікарського засобу ЕНДОКСАН^® або одразу після того пацієнтам потрібно споживати або одержати інфузії належної кількості рідини, щоб індукувати діурез і, таким чином, знизити ризик токсичного впливу на сечовивідні шляхи. У зв’язку із цим лікарський засіб слід використовувати вранці (див. розділ «Особливості використання»).

Протягом терапія пацієнтам не слід їсти грейпфрути або пити грейпфрутовий сік, оскільки це може знизити ефективність циклофосфаміду.

У період терапія лікарським засобом ЕНДОКСАН^® слід регулярно робити аналіз крові та сечового осаду (див. розділ «Особливості використання»).

ЕНДОКСАН^® вводять пероральновенно у вигляді болюсної ін’єкції або короткої інфузії. Пероральновенно лікарський засіб бажано вводити у вигляді інфузії.

Щоб знизити ризик розвитку небажаних реакцій, які вважають залежними від швидкості введення лікарського засобу (наприклад набряк обличчя, головний біль, закладеність носа, відчуття печіння на волосяній частині голови), ЕНДОКСАН^® у вигляді ін’єкції або інфузії слід вводити дуже повільно.

Тривалість інфузії також має відповідати об’єму та типу рідини-носія, яку планується вводити. Тривалість інфузії може становити від 30 хвилин до 2 годин.

Для парентерального використання у вигляді безпосередньої болюсної ін’єкції лікарський засіб ЕНДОКСАН^® слід відновити за допомогою фізіологічного розчину (0,9 % натрію хлориду). За умови відновлення лікарського засобу ЕНДОКСАН^® водою утворюється гіпотонічний розчин, який не можна вводити безпосередньо.

Для використання у вигляді інфузії лікарський засіб ЕНДОКСАН^® відновлюють у стерильній воді або фізіологічному розчині та додають до рекомендуєтьсяго розчину для інфузій.

Перед використанням лікарський засіб потрібно оглянути на предмет видимих сторонніх часток та зміни забарвлення, якщо розчин та ємність, в якій він знаходиться, дають таку ймовірність. Перед пероральновенним введенням речовина повинна повністю розчинитися.

Приготування розчину

Для приготування 2 % ізотонічного розчину додають відповідний об’єм фізіологічного розчину до сухої речовини (10 мл фізіологічного розчину до лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 200 мг, 25 мл – до лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 500 мг і 50 мл – до лікарський засібу ЕНДОКСАН^® 1 г).

Речовина легко розчиняється при енергійному струшуванні після додавання розчинника. Якщо речовина не розчиняється одразу ж і повністю, рекомендується дати флакону постояти кілька хвилин.

При короткотерміновому пероральновенному вливанні розчин лікарський засібу ЕНДОКСАН^® додають до розчину Рінгера, фізіологічного розчину або розчину глюкози до загального об’єму приблизно 500 мл.

Діти.

Рекомендації щодо підбирання дози та використання лікарський засібу для терапія дітей та підлітків такі, як і для дорослих хворих.

До серйозних наслідків передозування належать прояви дозозалежного токсичного впливу, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), венооклюзійна хвороба печінки та стоматит (див. розділ «Особливості використання»).

За пацієнтами, які одержали надмірну дозу, слід уважно спостерігати на предмет розвитку токсичних ефектів, зокрема гематотоксичності.

Специфічний антидот циклофосфаміду невідомий.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу. Тому для терапія передозування внаслідок спроби суїциду або ненавмисного передозування показаний швидкий гемодіаліз.

За умови передозування потрібно перервати використання лікарського засобу ЕНДОКСАН^® і вжити підтримувальних заходів, в тому числі провести належне терапія будь-яких супутніх інфекцій, мієлосупресії або інших токсичних ефектів.

Профілактика циститу за допомогою «Месни» може запобігти або обмежити уротоксичні ефекти передозування циклофосфамідом (див. розділ «Особливості використання»). «Месну» слід застосувати одразу після передозування лікарського засобу ЕНДОКСАН^®. Для профілактика геморагічного циститу пероральновенно «Месну» можна застосувати протягом 24−48 годин.

Примітка: при ненавмисному паравенозному введенні належним чином розведеного циклофосфаміду загрози цитотоксичного ушкодження тканин зазвичай не існує, тому що цитотоксична активність головним чином має місце після біоактивації, що відбувається переважно у печінці.

Однак, якщо екстравазація відбулася, слід одразу зупинити інфузію, аспірувати введений лікарський засіб за допомогою голки, промити ділянку фізіологічним розчином та іммобілізувати кінцівку.

Наведені нижче небажані реакції спостерігалися у період постмаркетингового спостереження. Реакції представлені за класами систем органів згідно з MedDRA та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

¹ В тому числі реактивація інших латентних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних і паразитарних інфекцій,. включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус Джона Канінгема із прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (в тому числі випадки із летальними наслідками), Pneumocystis jiroveci, оперізувальний герпес, стронгілоїд, сепсис і септичний шок (включаючи випадки із летальними наслідками).

² Включаючи летальні випадки.

³ Включаючи гострий мієлолейкоз і гострий промієлоцитарний лейкоз.

⁴ За умови терапії великими дозами: дуже часто.

⁵ Персистувальне явище.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дозволяють здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему фармаконагляду.

У закритих флаконах – 3 роки.

Приготований розчин слід використати протягом 24 годин (при цьому зберігати при температурі не вище 8 °С).

Не використовувати лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати при температурі не вище 25 °С, в недоступному для дітей місці.

У процесі транспортування або зберігання лікарський засібу ЕНДОКСАН^® у вигляді сухої речовини коливання температури можуть призвести до розплавлення циклофосфаміду. Флакони, які містять розплавлену речовину, можна легко візуально відрізнити від тих, які містять неушкоджену активну речовину: розплавлений циклофосфамід являє собою прозору або жовтуватого кольору в’язку рідину (яка зазвичай проявляється у зв’язаній фазі або у вигляді крапельок на стінках флаконів). Використовувати флакони для приготування ін’єкцій з розплавленим вмістом забороняється!

Розчини, що містять бензиловий спирт, можуть зменшувати стабільність циклофосфаміду.

По 200 мг або 500 мг, або 1 г порошку у флаконі з прозорого безбарвного скла.

По 1 флакону з порошком у картонній коробці.

Для лікарського засобу ЕНДОКСАН^® 200 мг додатково: по 10 картонних коробок у бандеролі з плівки.

за рецептом.

Бакстер Онколоджі ГмбХ/

Baxter Oncology GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Німеччина/

Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Germany.