Ендоксан таблетки, в/цукр. обол. по 50 мг №50 (10х5)

діюча речовина: циклофосфамід;

1 таблетка, вкрита цукровою оболонкою, має у складі: циклофосфаміду моногідрат 53,50 мг еквівалентно циклофосфаміду безводному 50 мг;

додаткові компоненти:

ядро: крохмаль кукурудзяний; лактоза, моногідрат; кальцію гідрофосфат, дигідрат; тальк; магнію стеарат; желатин; гліцерин (85 %);

цукрова оболонка: цукроза, тальк, титану діоксид (E 171), кальцію карбонат, поліетиленгліколі 35000, кремнію діоксид колоїдний безводний, повідон 25, натрію карбоксиметилцелюлоза, полісорбати 20, віск монтан гліколевий.

Таблетки, вкриті цукровою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті цукровою оболонкою, з білим ядром.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Аналоги азотистого іприту. Циклофосфамід.

Код АТХ L01A A01.

Фармакодинаміка.

Циклофосфамід – цитостатик з групи оксазафосфоринів, хімічно споріднений з азотистим іпритом. Циклофосфамід неактивний in vitro та активується in vivo головним чином мікросомальними ензимами у печінці до 4-гідроксициклофосфаміду, що знаходиться у рівновазі зі своїм таутомером альдофосфамідом. Ці таутомери зазнають частково спонтанної, частково ферментної конверсії до неактивних і активних метаболітів (особливо фосфораміду іприт і акролеїн).

Цитотоксична дія циклофосфаміду базується на взаємодії між його алкілуючими метаболітами і ДНК. Це алкілування призводить до розриву зв’язків ланцюгів ДНК і перехресного з’єднання ДНК-протеїнів. У клітинному циклі затримується перебіг G2-фази. Цитотоксична дія лікарський засібу неспецифічна відносно фази клітинного циклу, але специфічна відносно всього циклу. Акролеїн не має антинеопластичної активності, однак він відповідає за уротоксичну побічну дію. Крім того, припускається імуносупресивна дія циклофосфаміду. Не можна виключати перехресної резистентності, особливо зі структурно спорідненими цитостатиками, такими як іфосфамід та інші алкілуючі речовини.

Фармакокінетика.

Рівні циклофосфаміду у крові після пероральновенного введення і прийому перорально біоеквівалентні.

Всмоктування

Циклофосфамід майже повністю абсорбується у шлунково-кишковому тракті. У людей через 24 години після одноразового пероральновенного введення міченого циклофосфаміду спостерігалося значне зниження плазмових концентрацій циклофосфаміду і його метаболітів, але рівні, що можна визначити, зберігалися у плазмі крові до 72 годин.

Біотрансформація

В умовах in vitro циклофосфамід неактивний. Біотрансформація відбувається тільки в організмі. У хворих зі зниженою функцією печінки біотрансформація циклофосфаміду уповільнена. При патологічно зміненій активності холінестерази це призводить до збільшення часу напіввиведення з сироватки крові.

Циклофосфамід можна визначити у спинномозковій рідині і грудному молоці. Циклофосфамід і його метаболіти проникають через плацентарний бар’єр.

Виведення

Середній час напіввиведення циклофосфаміду з сироватки крові становить 7 годин для дорослих і приблизно 4 години для дітей.

Циклофосфамід самостійно майже не зв’язується з білками, хоча його метаболіти зв’язані з білками плазми крові приблизно на 50 %.

Циклофосфамід і його метаболіти виводяться головним чином нирками. При недостатності нирок потрібно коригувати дозу. Загальною рекомендацією є зниження дози на 50 % при рівні гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Рекомендується зменшити дозу на 25 % при рівні білірубіну у сироватці крові 3,1−5 мг/100 мл.

Взаємозв’язок фармакокінетики/фармакодинаміки

Після пероральновенного введення високих доз у рамках алогенної трансплантації кісткового мозку концентрація у плазмі крові нативного циклофосфаміду слідує лінійній кінетиці 1-го порядку. Інтраіндивідуальна ескалація дози у 8 разів не змінює фармакокінетичні параметри нативного циклофосфаміду. Менше ніж 15 % застосованої дози виділяється з сечею у незміненому вигляді. Однак порівняно зі звичайною терапією циклофосфамідом це призводить до збільшення неактивних метаболітів, що вказує на насичення активуючих ферментних систем, а не ланок метаболізму, що призводять до їх інактивації. Протягом багатоденної терапії циклофосфамідом у високих дозах зменшується площа під кривою «концентрація-час» у плазмі крові материнської субстанції, найімовірніше, внаслідок аутоіндукції метаболічної активності мікросом.

Ендоксан® застосовують у рамках режиму комбінованої хіміотерапії з іншими антинеопластичними лікарськими засобами для терапія таких типів пухлин:

• ад’ювантна терапія з приводу раку молочної залози після резекції пухлини або мастектомії;
• паліативна терапія з приводу метастатичного раку молочної залози;
• аутоімунні захворювання з небезпечним для життя прогресуванням, а саме тяжкі прогресуючі форми вовчакового нефриту та гранулематозу Вегенера.

Терапія вовчакового нефриту та гранулематозу Вегенера лікарський засібом Ендоксан® слід проводити винятково під наглядом лікарів, які мають досвід терапія цих захворювань та використання лікарський засібу Ендоксан®.

Ендоксан® не можна призначати пацієнтам із:

• відомою гіперчутливістю до циклофосфаміду, його метаболітів або до будь-якої допоміжної речовини;
• тяжкими розладими функції кісткового мозку (мієлосупресія, особливо пацієнтам, які раніше отримували терапія цитотоксичними речовинами та/або радіотерапію);
• запаленням сечового міхура (циститом);
• розладими відтоку сечі;
• активними інфекціями.

Заплановане одночасне або послідовне введення інших субстанцій або лікарський засібів, що можуть підвищувати імовірність або тяжкість розвитку тяжких токсичних ефектів (шляхом фармакодинамічної або фармакокінетичної взаємодії), потребує уважного індивідуального підходу та оцінки очікуваної користі та ризиків. За пацієнтами, які отримують таку комбіновану терапію, слід уважно спостерігати щодо виявлення ознак токсичності, щоб вчасно провести необхідне втручання. Хворих, яких лікують циклофосфамідом та сполуками, що знижують його активацію, потрібно спостерігати щодо виявлення потенційного зниження терапевтичної ефективності та потрібності корекції дози. Загалом за пацієнтами слід спостерігати щодо посилення/зниження терапевтичної ефективності та/або підвищення частоти та тяжкості побічних ефектів речовини, що вступає у взаємодію. Може бути потрібна корекція дози.

Взаємодії, що негативно впливають на фармакокінетику циклофосфаміду та його метаболітів

Зниження активації циклофосфаміду може впливати на ефективність терапія циклофосфамідом. Засоби, що затримують активацію циклофосфаміду і, таким чином, зменшують ефективність циклофосфаміду, включають:

• апрепітант;
• бупропіон;
• бусульфан: на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду повідомлялося про зниження кліренсу циклофосфаміду та подовження періоду його напівжиття у хворих, які отримують високі дози циклофосфаміду менш ніж через 24 години після високих доз бусульфану;
• ципрофлоксацин: на додаток до зменшеної активації циклофосфаміду при застосуванні ципрофлоксацину перед терапіям циклофосфамідом (використовувати у межах кондиціонуючої терапії перед трансплантацією кісткового мозку) повідомлялося про рецидив основного захворювання;
• хлорамфенікол;
• флуконазол;
• ітраконазол;
• прасугрел;
• сульфонаміди;
• тіотепа: повідомлялося про виражене пригнічення біоактивації циклофосфаміду тіотепою у високодозових режимах хіміотерапії, якщо тіотепу вводити за 1 годину до циклофосфаміду.

Збільшення концентрації цитотоксичних метаболітів, що призводить до зростання частоти і тяжкості побічних ефектів, може виникати при застосуванні з

• алопуринолом;
• хлоралгідратом;
• циметидином;
• дисульфірамом;
• гліцеральдегідом;
• індукторами мікросомальних печінкових та екстрапечінкових ферментів людини (наприклад ферментів цитохрому Р450), оскільки вони можуть підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Слід враховувати потенційну індукцію мікросомальних печінкових та екстрапечінкових ферментів за умови попереднього або одночасного використання із речовинами, що відомі здатністю індукувати підвищену активність цих ферментів, такими як рифампін, фенобарбітал, карбамазепін, фенітоїн, звіробій та кортикостероїди;
• інгібіторами протеази: одночасне використання інгібіторів протеази може підвищувати концентрацію цитотоксичних метаболітів. Відзначено, що лікувальні режими на основі інгібіторів протеази асоціюються із більш високою частотою інфекцій та нейтропенії у хворих, які отримують циклофосфамід, доксорубіцин та етопозид (CDE), ніж при застосуванні комбінації з лікарський засібами групи ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ).

Ондансетрон: існують повідомлення про фармакокінетичну взаємодію між ондансетроном та високими дозами циклофосфаміду, що призводить до зниження AUC циклофосфаміду.

Фармакодинамічні взаємодії та взаємодії з невідомим механізмом, що негативно впливають на використання циклофосфаміду

Комбіноване або послідовне використання циклофосфаміду та інших речовин з аналогічними токсичними ефектами може спричинити комбіновані (посилені) токсичні ефекти.

Підвищена гемотоксичність та/або імуносупресія можуть виникнути у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• інгібіторів АПФ: інгібітори АПФ можуть спричинити лейкопенію;
• наталізумабу;
• паклітакселу: повідомлялося про підвищену гемотоксичність при введенні циклофосфаміду після інфузій паклітакселу;
• тіазидних діуретиків;
• зидовудину.

Підвищена кардіотоксичність може розвинутися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• антрациклінів;
• цитарабіну;
• пентостатину;
• променевої терапії у ділянці серця;
• трастузумабу.

Підвищений токсичний вплив на органи дихання може спостерігатися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• аміодарону;
• Г-КСФ, ГМ-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор, гранулоцитарно-моноцитарний колонієстимулювальний фактор): за повідомленнями, існує підвищений ризик токсичного впливу на органи дихання у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що включає циклофосфамід та Г-КСФ або ГМ-КСФ.

Підвищена нефротоксичність може розвинутися у результаті комбінованого впливу циклофосфаміду та, наприклад:

• амфотерицину В;
• індометацину: гостра водна інтоксикація розвивалася при одночасному застосуванні з індометацином.

Підвищення інших токсичних проявів:

• азатіоприн: підвищення ризику гепатотоксичності (некроз печінки);
• бусульфан: відомо про збільшення випадків венооклюзійного захворювання печінки та мукозиту;
• інгібітори протеази: збільшення випадків мукозиту;
• алопуринол та гідрохлоротіазид: може посилюватися мієлосупресивний ефект.

Інші види взаємодії

Алкоголь. При вживанні алкоголю одночасно із низькими пероральними дозами циклофосфаміду у тварин з пухлинами спостерігалася зменшена протипухлинна активність.

У деяких хворих алкоголь може посилювати спричинені циклофосфамідом нудоту та блювання.

Етанерцепт. У хворих із гранулематозом Вегенера додавання етанерцепту до стандартного терапія, у тому числі до циклофосфаміду, було пов’язано із більш високою частотою нешкірних солідних злоякісних новоутворень.

Метронідазол. Відомо про випадки гострої енцефалопатії у хворих, які отримували циклофосфамід і метронідазол. Причинно-наслідковий зв’язок залишається неясним. У дослідженні на тваринах комбінація циклофосфаміду із метронідазолом пов’язувалася із підвищенням токсичних проявів циклофосфаміду.

Тамоксифен. Одночасне використання тамоксифену та хіміотерапії може збільшувати ризик тромбоемболічних ускладнень.

Взаємодії, що впливають на фармакокінетику та/або дію інших лікарський засібів

Дигоксин, бета-ацетилдигоксин. Повідомлялося, що цитотоксична терапія порушувала кишкове всмоктування дигоксину та бета-ацетилдигоксину у формі таблеток, що призводило до зниження терапевтичної ефективності цих лікарський засібів.

Бупропіон. Метаболізм циклофосфаміду цитохромом CYP2B6 може перешкоджати метаболізму бупропіону. Активація бупропіону може знизитися, що призводить до зниження ефективності.

Кумарини. Повідомлялося як про збільшення (підвищений ризик кровотечі), так і про зниження (зменшена антикоагулянтна активність) ефекту варфарину у хворих, які отримували варфарин та циклофосфамід разом.

Циклоспорин. У хворих, які отримували комбінацію циклофосфаміду та циклоспорину, відзначали більш низькі сироваткові концентрації циклоспорину, ніж у хворих, які отримували тільки циклоспорин. Ця взаємодія може призвести до збільшення частоти реакції «трансплантат проти хазяїна».

Деполяризуючі міорелаксанти. Терапія циклофосфамідом спричиняє виражене та стійке пригнічення активності холінестерази. Це може подовжувати нейром’язову блокаду, спричинену сукцинілхоліном. Тривале апное може виникнути при одночасному застосуванні із деполяризуючими міорелаксантами (наприклад сукцинілхоліном). Якщо пацієнта лікували циклофосфамідом протягом 10 днів до запланованої загальної анестезії, анестезіолог повинен знати про це.

Вакцини. Через імуносупресивний ефект циклофосфаміду можна очікувати на зниження реакції у пацієнта на будь-яку вакцинацію. Використання живих вакцин може спричинити інфекцію, індуковану вакциною.

Сульфонілсечовина. При одночасному застосуванні може посилюватися глюкозознижувальний ефект сульфонілсечовини.

Верапаміл. Повідомлялося, що цитотоксичне терапія впливає на кишкову абсорбцію перорального верапамілу, що може порушувати терапевтичну ефективність верапамілу.

Фактори ризику розвиту токсичного впливу циклофосфаміду та їх наслідки, описані нижче та в інших розділах, можуть становити протипоказання до використання, якщо тільки циклофосфамід не використовувати для терапія небезпечних для життя станів. У таких ситуаціях потрібно проводити індивідуальну оцінку ризику та очікуваних переваг.

Як і всі протипухлинні засоби, Ендоксан® слід обережно використовувати слабким та літнім пацієнтам, а також пацієнтам, які попередньо пройшли курс радіотерапії. За пацієнтами із ослабленою імунною системою, цукровим діабетом, хронічними хворобами печінки або нирок та вже наявними хворобами серця також слід уважно спостерігати. У хворих на цукровий діабет протягом терапії циклофосфамідом також слід здійснювати ретельний моніторинг метаболізму глюкози.

Потрібно дотримуватися обережності при лікуванні хворих із гострою порфірією у зв’язку із порфірогенною дією циклофосфаміду.

Застереження

Мієлосупресія (пригнічення функцій кісткового мозку), імуносупресія, інфекції

Терапія циклофосфамідом може спричинити мієлосупресію та значне пригнічення імунних реакцій.

Індукована циклофосфамідом мієлосупресія може спричиняти лейкопенію, нейтропенію, тромбоцитопенію (яка пов’язана з більш високим ризиком епізодів кровотечі) та анемію.

Тяжка імуносупресія призводила до серйозних, іноді летальних інфекцій. Також повідомлялося про випадки сепсису та септичного шоку. Серед інфекцій, про які повідомлялося на тлі терапія циклофосфамідом, були пневмонії, а також інші бактеріальні, грибкові, вірусні, протозойні та паразитарні інфекції.

Можлива реактивація латентних інфекцій. Повідомлялося про поновлення різних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних та паразитарних інфекцій.

Інфекції слід лікувати належним чином.

У певних випадках нейтропенії на розсуд лікаря, який веде хворого, можна призначати антимікробну профілактику.

За умови нейтропенічної пропасниці потрібно призначати антибіотики та/або антимікотики.

Циклофосфамід слід використовувати обережно, якщо взагалі використовувати, пацієнтам із тяжким розладим функції кісткового мозку та пацієнтам із тяжкою імуносупресією.

Без потрібності циклофосфамід не слід вживати пацієнтам з кількістю лейкоцитів нижче 2500 клітин/мікролітр (клітини/мм³) та/або числом тромбоцитів нижче 50000 клітин/мікролітр (клітини/мм³).

Терапія циклофосфамідом не можна призначати або його слід перервати, або зменшити дозу пацієнтам, які мають або у яких розвивається серйозна інфекція.

Загалом на тлі підвищення дози циклофосфаміду може ще більш швидко зменшуватися кількість клітин у периферичній крові та тромбоцитів, а також зростати час, необхідний для їх відновлення.

Найнижчих показників лейкоцити і тромбоцити зазвичай досягають на 1-му та 2-му тижнях терапія. Кістковий мозок відновлюється відносно швидко, і показники кількості клітин у периферичній крові нормалізуються, як правило, приблизно через 20 днів.

Тяжкого пригнічення функції кісткового мозку слід очікувати, зокрема, у хворих, які перед цим лікувалися та/або зараз отримують супутню хіміо- та/або радіотерапію.

Ретельний контроль гематологічних показників потрібен для всіх хворих у період терапія.

Рівень лейкоцитів обов’язково визначати перед кожним введенням лікарський засібу та регулярно у період терапія (з інтервалами від 5 до 7 днів на початку терапія та кожні 2 дні, якщо кількість опускається нижче 3000 клітин/мкл (клітин/мм³)). За умови довготривалого терапія загалом достатньо здійснювати моніторинг з інтервалом приблизно 14 днів.

Кількість тромбоцитів та показник гемоглобіну потрібно визначати перед кожним введенням лікарський засібу та через відповідні проміжки часу після введення.

Токсичний вплив на сечовивідний тракт та нирки

У період терапія циклофосфамідом спостерігали розвиток геморагічного циститу, пієліту, уретриту та гематурії. Можуть розвиватися виразки/некроз, фіброз/контрактури та вторинний рак сечового міхура.

Уротоксичні побічні явища вимагають переривання терапія.

У зв’язку з фіброзом, кровотечею або вторинними злоякісними утвореннями може бути потрібною цистектомія.

Повідомлялося про випадки уротоксичних явищ з летальним наслідком.

Уротоксичність може виникати у період як короткотривалого, так і довготривалого використання циклофосфаміду. Відомо про випадки геморагічного циститу після разових доз циклофосфаміду.

Попередня та супутня променева терапія або терапія бусульфаном можуть збільшувати ризик геморагічного циститу, індукованого циклофосфамідом.

Цистит, як правило, спочатку абактеріальний. Далі можлива вторинна бактеріальна колонізація.

Перед початком терапія слід виключити або вилікувати будь-яку непрохідність сечовивідного тракту.

Сечовий осад потрібно регулярно перевіряти на наявність еритроцитів та інші прояви уро-/нефротоксичності.

Адекватне терапія лікарський засібами, які містять месну, та/або вживання великої кількості рідини для форсованого діурезу можуть помітно зменшити частоту та тяжкість токсичних дій на сечовий міхур. Важливо контролювати, аби пацієнти спорожнювали сечовий міхур через рівні інтервали часу.

Гематурія зазвичай проходить протягом кількох днів після припинення терапія циклофосфамідом, але може бути стійкою. Якщо на тлі терапія розвивається цистит з мікро- або макрогематурією, терапія лікарський засібом слід призупинити до нормалізації стану.

Циклофосфамід також пов’язували з нефротоксичністю, включаючи некроз канальців нирок.

У зв’язку з терапіям циклофосфамідом повідомляли про розвиток гіпонатріємії, пов’язаної з підвищенням загального вмісту води в організмі, гострою водною інтоксикацією та синдромом, що нагадує СНАДГ (синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону). Повідомлялося про летальні наслідки.

Кардіотоксичність, використання пацієнтам із захворюваннями серця

На тлі терапія циклофосфамідом повідомляли про розвиток міокардиту та міоперикардиту, що іноді супроводжувалися значним перикардіальним випотом та тампонадою серця та призводили до тяжкої, іноді летальної застійної серцевої недостатності.

Гістопатологічне дослідження вказує, головним чином, на геморагічний міокардит. Гемоперикард розвивався вторинно на тлі геморагічного міокардиту та некрозу міокарда.

Відомо про випадки гострої кардіотоксичності після разової дози циклофосфаміду менше 20 мг/кг.

Після використання схем терапія, що включали циклофосфамід, повідомлялося про розвиток надшлуночкової аритмії (у тому числі фібриляції та тріпотіння передсердь), а також шлуночкової аритмії (у тому числі тяжке подовження інтервалу QT, пов’язане зі шлуночковою тахіаритмією) у хворих з іншими ознаками кардіотоксичності та без них.

Ризик кардіотоксичності, спричиненої циклофосфамідом, може підвищуватися, наприклад, після високих доз циклофосфаміду, у хворих літнього віку та у хворих, які попередньо отримували радіотерапію у ділянці серця та/або попереднє або одночасне терапія іншими кардіотоксичними лікарський засібами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Особливу увагу потребують пацієнти з факторами ризику кардіотоксичності та пацієнти з існуючими захворюваннями серця.

Токсичний вплив на органи дихання

Повідомляли про розвиток у період та після терапія циклофосфамідом пневмоніту та пневмофіброзу. Також повідомлялося про випадки венооклюзійного захворювання легенів та інші форми легеневої токсичності. Відомі випадки легеневої токсичності, що призвели до дихальної недостатності.

Хоча частота виникнення легеневої токсичності, асоційованої з циклофосфамідом, низька, прогноз для уражених хворих поганий.

Пізній початок пневмоніту (більш ніж через 6 місяців після початку терапія циклофосфамідом) асоціюється з особливо високим рівнем летальності. Пневмоніт може розвинутися навіть через роки після терапія циклофосфамідом.

Гостра легенева токсичність спостерігалася після введення разової дози циклофосфаміду.

Вторинні злоякісні новоутворення

Як і взагалі при цитотоксичному лікуванні, терапія циклофосфамідом супроводжується ризиком появи вторинних пухлин та їх провісників як пізніх ускладнень.

Зростає ризик розвитку раку сечовивідного тракту, а також ризик мієлодиспластичних порушень, що частково можуть прогресувати у гострі лейкози. Після використання циклофосфаміду та комбінованих режимів терапія із циклофосфамідом також повідомляли про виникнення інших злоякісних новоутворень, у тому числі лімфоми, раку щитовидної залози та сарком.

У деяких випадках вторинні пухлини розвивалися через кілька років після припинення терапія циклофосфамідом. Про появу злоякісних пухлин повідомляли також після експозиції in utero.

Ризик раку сечового міхура можна помітно зменшити шляхом попередження геморагічного циститу.

Венооклюзійне захворювання печінки

У хворих, які отримували циклофосфамід, повідомляли про виникнення венооклюзійного захворювання печінки (VOLD).

Циторедуктивні режими терапія у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку, що передбачають використання циклофосфаміду у комбінації з опроміненням усього тіла, бусульфаном або іншими лікарський засібами, визнані одним з основних факторів ризику розвитку VOLD (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після циторедуктивного терапія клінічний синдром зазвичай розвивається через 1−2 тижні після трансплантації та характеризується різким збільшенням маси тіла, болючим збільшенням розмірів печінки, асцитом та гіпербілірубінемією/жовтяницею.

Однак також відомо про випадки поступового розвитку VOLD у хворих, які отримували довготривалу імуносупресивну терапію низькими дозами циклофосфаміду.

Як ускладнення VOLD може розвиватися гепаторенальний синдром та поліорганна недостатність. Повідомляли про летальні випадки VOLD, асоційованого із циклофосфамідом.

Фактори ризику, що можуть спричинити розвиток VOLD у пацієнта, який отримує високодозову циторедуктивну терапію, включають існуючі розлади печінкової функції, попередню радіотерапію черевної порожнини та низький індекс загального стану здоров’я.

Генотоксичність

Циклофосфамід – генотоксичний та мутагений лікарський засіб, що проявляє цей ефект як у соматичних, так і у чоловічих та жіночих статевих клітинах. З огляду на це у період терапія циклофосфамідом жінкам не можна вагітніти та чоловікам не можна зачинати дітей.

Чоловікам забороняється зачинати дітей протягом 6 місяців після закінчення терапія.

Дані, одержані на тваринах, вказують на те, що експозиція овоцитів у період фолікулярного розвитку може призводити до зниження частоти імплантації та розвитку життєздатних вагітностей, а також до підвищеного ризику вад розвитку. Цей ефект слід враховувати у випадках запланованого запліднення або вагітності після відміни циклофосфаміду. Точна тривалість розвитку фолікулів у людини невідома, але може сягати більше 12 місяців.

Жінки та чоловіки, які ведуть статеве життя, повинні використовувати ефективні методи контрацепції у ці періоди (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Вплив на фертильність

Циклофосфамід перешкоджає оогенезу та сперматогенезу. В осіб обох статей він може спричиняти стерильність.

Продемонстровано, що розвиток стерильності залежить від дози циклофосфаміду, тривалості терапії та статусу функції гонад на момент терапія.

У деяких хворих стерильність, індукована циклофосфамідом, може бути необоротною.

Жінки

Аменорея, тимчасова або постійна, пов’язана зі зниженою секрецією естрогенів та підвищеною секрецією гонадотропіну, розвивається у значної частини жінок, які отримують циклофосфамід.

Зокрема, у жінок старшого віку аменорея може бути постійною.

Про розвиток олігоменореї також повідомляли у зв’язку з терапіям циклофосфамідом.

У дівчаток, які проходять терапія циклофосфамідом у передпубертатний період, загалом нормально розвиваються вторинні статеві прояви та регулярні менструації.

Дівчатка, які проходили терапія циклофосфамідом у передпубертатний період, у майбутньому вагітніють.

Дівчата, у яких на тлі терапія циклофосфамідом функція яєчників збереглася після завершення терапія, входять до групи підвищеного ризику розвитку передчасної менопаузи (припинення менструацій раніше 40 років).

Чоловіки

У чоловіків, які отримували терапія циклофосфамідом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, які зазвичай пов’язані з підвищеною секрецією гонадотропіну на тлі нормальної секреції тестостерону.

Сексуальна потенція і лібідо, як правило, не страждають у цих хворих.

У хлопчиків, які проходять терапія циклофосфамідом у передпубертатний період, вторинні статеві прояви можуть розвиватися нормально, але може виникнути олігоспермія або азооспермія.

Може розвиватися деяка ступінь атрофії яєчок.

Азооспермія, індукована циклофосфамідом, у деяких хворих буває оборотною, хоча відновлення може не наступати протягом кількох років після завершення терапія циклофосфамідом.

Чоловіки, які стають тимчасово стерильними через циклофосфамід, згодом зачинають дітей.

Чоловікам, які лікуються Ендоксаном®, рекомендується перед початком терапія вдатися до кріоконсервації сперми.

Анафілактичні реакції, перехресна чутливість з іншими алкілуючими сполуками

У зв’язку із використанням циклофосфаміду повідомляли про випадки анафілактичних реакцій, у тому числі з летальним наслідком.

Повідомлялося про випадки перехресної чутливості з іншими алкілуючими сполуками.

Розлади загоювання ран

Циклофосфамід може негативно впливати на нормальне загоєння ран.

Запобіжні заходи

Алопеція

Повідомлялося про розвиток алопеції, що частіше розвивається на тлі використання підвищених доз.

Алопеція може прогресувати до облисіння.

Волосся після терапія лікарський засібом відростає знову та може відростати навіть у період продовження терапія, хоча часто змінюється його структура або колір.

Нудота та блювання

Введення циклофосфаміду може спричинити нудоту та блювання.

Потрібно враховувати сучасні рекомендації щодо використання протиблювотних засобів для профілактики та полегшення нудоти і блювання.

Вживання алкоголю може посилювати прояви нудоти та блювання, спричинені циклофосфамідом.

Стоматит

Використання циклофосфаміду може спричинити стоматит (мукозит ротової порожнини).

Потрібно враховувати сучасні рекомендації щодо заходів профілактики та полегшення стоматиту.

Використання пацієнтам після адреналектомії

Пацієнти із наднирковозалозною недостатністю можуть потребувати збільшення дози кортикостероїдних лікарський засібів, що застосовуються для полегшення токсичного впливу цитостатиків, включаючи циклофосфамід.

Інші запобіжні заходи

Для хворих із розладими функції печінки або нирок потрібно зменшити дозу циклофосфаміду (див. розділ «Спосіб використання та дози»).

Використання циклофосфаміду у рамках підготовки до трансплантації кісткового мозку потрібно здійснювати виключно в гематолого-онкологічних центрах, в яких є спеціалісти із відповідним досвідом та оснащення для проведення алогенної трансплантації кісткового мозку.

Не можна вживати Ендоксан® пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, дефіцитом сахарази-ізомальтази, непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Терапія циклофосфамідом може пошкоджувати генетичний матеріал у жінок. У зв’язку із цим циклофосфамід не слід використовувати у час вагітності.

Якщо терапія показане протягом першого триместру вагітності для захисту життя пацієнтки, обов’язковою є медична консультація щодо потенційної загрози для плода і переривання вагітності.

Після I триместру вагітності, якщо терапію не можна відкласти і пацієнтка бажає зберегти вагітність, хіміотерапію можна призначити після попередження пацієнтки про незначний, але можливий ризик тератогенного ефекту.

Жінкам не слід вагітніти у період терапія та ще 6 місяців після закінчення терапія лікарський засібом Ендоксан®. У час вагітності у період терапія необхідна генетична консультація.

Годування груддю

Циклофосфамід проникає у грудне молоко, тому жінкам у період терапія слід припинити лактації.

Фертильність

Статевозрілим пацієнтам чоловічої і жіночої статі у період терапія і щонайменше 6 місяців після його закінчення потрібно використовувати засоби контрацепції.

Щодо мутагенного впливу і можливих наслідків для фертильності див. розділ «Особливості використання».

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через ймовірність розвитку побічних ефектів, наприклад нудоти, блювання, що може спричинити циркуляторну недостатність, лікар має індивідуально вирішувати питання про ймовірність пацієнта керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Особливо це стосується ситуацій, коли пацієнти вживають алкоголь.

Дозування слід підбирати індивідуально для кожного пацієнта. Нижченаведені рекомендації щодо дозування стосуються і дітей, і дорослих.

Дозування

Ад’ювантна терапія з приводу раку молочної залози, паліативна терапія з приводу метастатичного раку молочної залози

«Типовий» протокол CMF: 100 мг/м² площі поверхні тіла (ППТ) циклофосфаміду перорально у дні 1−14 циклу терапії у комбінації з метотрексатом та 5-фторурацилом; цикл повторювати кожні 4 тижні.

Тяжкі прогресуючі форми вовчакового нефриту та гранулематозу Вегенера

Для щоденного використання – 1−2 мг/кг маси тіла (МТ) (2 мг/кг при гранулематозі Вегенера).

Для пероральної пульс-терапії дотримуватися таких же рекомендацій з дозування, що й для відповідного пероральновенного використання лікарський засібу (спочатку 500−1000 мг/м² ППТ).

Примітка: у стабільних хворих пероральну пульс-терапію із використанням високих доз лікарський засібу у більшості випадків можна проводити в амбулаторних умовах. Однак високі дози лікарський засібу можна використовувати хворим вдома винятково у присутності компетентної особи (у тому числі якщо доза приймається впродовж тривалого часу) або коли лікар або поінформований представник доступні у будь-який час при потрібності.

Пацієнти з розладим функції печінки

Тяжка печінкова недостатність може асоціюватися зі зниженою активацією циклофосфаміду. Це може впливати на ефективність терапія циклофосфамідом, що слід враховувати при виборі дози та інтерпретації відповіді на обрану дозу. При порушенні функції печінки рекомендується зниження дози приблизно на 25 % при рівні білірубіну сироватки крові від 3,1 до 5 мг/100 мл.

Пацієнти з розладим функції нирок

У хворих із розладими функції нирок, особливо у хворих із тяжкою нирковою недостатністю, знижена ниркова екскреція може призводити до підвищення у плазмі крові рівнів циклофосфаміду та його метаболітів. Це може призводити до підвищення токсичності, що слід враховувати при визначенні дозування таким пацієнтам. При порушенні функції нирок рекомендується зниження дози приблизно на 50 % при швидкості гломерулярної фільтрації нижче 10 мл/хв.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться при діалізі, хоча можлива різниця у кліренсі залежно від використаної діалізної системи. У хворих на діалізі слід враховувати необхідність наявності відповідних інтервалів між введенням циклофосфаміду та виконанням діалізу (див. розділ «Особливості використання»).

Рекомендації щодо зниження дози для хворих з мієлосупресією

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку Ендоксан® слід використовувати з особливою обережністю з огляду на більш високу частоту зниження функції печінки, нирок, серця та інших органів, а також наявність одночасних захворювань та використання інших медикаментів. Пацієнтам літнього віку необхідний посилений моніторинг токсичності та корекція доз.

Спосіб використання

Використання лікарського засобу Ендоксан® має здійснюватися лише лікарями із досвідом у галузі онкології/ревматології або під їх наглядом.

Дози, тривалість терапії та інтервали між курсами залежать від відповідних терапевтичних показань, схеми комбінованої терапії, що застосовується, загального стану здоров’я пацієнта, функцій органів, а також лабораторних показників (особливо аналізів крові).

За умови використання лікарського засобу у комбінації з іншими цитотоксичними лікарський засібами із подібними рівнями токсичності може бути необхідним зменшити дозу або подовжити інтервали, протягом яких лікарський засіб не застосовується.

Можна розглянути питання про призначення засобів стимуляції гематопоезу (колонієстимулювальних факторів та стимуляторів еритропоезу) для зниження ризику виникнення мієлосупресивних ускладнень та/або поліпшення використання необхідних доз.

Обструкцію сечовивідних шляхів, запалення сечового міхура, інфекції та розлади балансу електролітів потрібно виключити та/або вилікувати до початку терапії (див. розділ «Особливості використання»).

У період використання лікарського засобу Ендоксан® або одразу після того пацієнтам потрібно споживати або одержати інфузії належної кількості рідини, щоб індукувати діурез і, таким чином, знизити ризик токсичного впливу на сечовивідні шляхи. У зв’язку із цим лікарський засіб слід використовувати вранці (див. розділ «Особливості використання»).

Лікарю важливо переконатися, що пацієнт регулярно спорожняє свій сечовий міхур.

Протягом терапія пацієнтам не слід їсти грейпфрути або пити грейпфрутовий сік, оскільки це може знизити ефективність циклофосфаміду.

У період терапія лікарським засобом Ендоксан® слід регулярно робити аналіз крові та сечового осаду (див. розділ «Особливості використання»).

Важливо переконатися, що протиблювотні засоби застосовуються вчасно, а гігієна ротової порожнини підтримується на належному рівні.

Діти.

Даних щодо використання лікарський засіба Ендоксан® дітям недостатньо.

До серйозних наслідків передозування належать прояви дозозалежного токсичного впливу, такі як мієлосупресія, уротоксичність, кардіотоксичність (включаючи серцеву недостатність), венооклюзійна хвороба печінки та стоматит (див. розділ «Особливості використання»).

За пацієнтами, які одержали надмірну дозу, слід уважно спостерігати щодо розвитку токсичних ефектів, зокрема гематотоксичності.

Специфічний антидот циклофосфаміду невідомий.

Циклофосфамід та його метаболіти виводяться за допомогою діалізу. Тому для терапія передозування внаслідок спроби суїциду або ненавмисного передозування показаний швидкий гемодіаліз.

За умови передозування потрібно перервати використання лікарського засобу Ендоксан® і вжити підтримувальних заходів, в тому числі провести належне терапія будь-яких супутніх інфекцій, мієлосупресії або інших токсичних ефектів.

Профілактика циститу за допомогою лікарський засібів, які містять месну, може запобігти або обмежити уротоксичні ефекти передозування циклофосфамідом (див. розділ «Особливості використання»). Месну слід застосувати одразу після передозування лікарського засобу Ендоксан®. Для профілактика геморагічного циститу пероральновенно лікарський засіби, які містять месну, можна застосувати протягом 24−48 годин.

Наведені нижче небажані реакції спостерігалися у період постмаркетингового спостереження. Реакції представлено за класами систем органів згідно з MedDRA та за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії: часто – інфекції¹; нечасто – пневмонії², сепсис¹; дуже рідко – септичний шок.

Новоутворення, доброякісні, злоякісні та невизначеного характеру (включаючи кісти та поліпи): рідко – вторинні пухлини⁴ (гострий лейкоз, мієлодиспластичний синдром, рак сечового міхура, рак сечівника); дуже рідко – синдром лізису пухлини; частота невідома – лімфоми, прогресування основних злоякісних захворювань, саркоми, нирковоклітинна карцинома, перехідноклітинна карцинома ниркової миски, рак щитовидної залози, канцерогенні ефекти у потомства.

З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто – мієлосупресія (лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, анемія, панцитопенія, зниження рівня гемоглобіну); часто – фебрильна нейтропенія, нейтропенічна лихоманка; дуже рідко – синдром дисемінованої пероральносудинної коагуляції, гемолітичний уремічний синдром; частота невідома – гранулоцитопенія, лімфопенія.

З боку імунної системи: дуже часто – імуносупресія; нечасто – реакції гіперчутливості; дуже рідко – анафілактичний шок, анафілактичні/анафілактоїдні реакції².

З боку ендокринної системи: дуже рідко – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону; частота невідома – водна інтоксикація.

З боку метаболізму та харчування: часто – анорексія; рідко – дегідратація; дуже рідко – гіпонатріємія, затримка рідини; частота невідома – зміни рівня глюкози у крові (підвищення або зниження).

Психічні розлади: дуже рідко – сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: нечасто – периферична нейропатія, полінейропатія, невралгія; рідко – запаморочення; дуже рідко – судоми, енцефалопатія, парестезія, зміни сприйняття смаку; частота невідома – нейротоксичність (дисгевзія, гіпогевзія), печінкова енцефалопатія (синдром задньої оборотної лейкоенцефалопатії, мієлопатія, дизестезія, гіпестезія, тремор, паросмія).

З боку органів зору: рідко – розмитість зору; дуже рідко – розлади зору, кон’юнктивіт, набряк ока; частота невідома – посилена сльозотеча.

З боку органів слуху та рівноваги: нечасто – глухота; частота невідома – шум у вухах.

З боку серця: нечасто – кардіоміопатія, міокардит, серцева недостатність (в тому числі окремі випадки з летальним наслідком), тахікардія; рідко – аритмія (шлуночкова аритмія, в тому числі шлуночкова тахікардія і шлуночкова фібриляція, надшлуночкова аритмія); дуже рідко – фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, перикардит; частота невідома – кардіогенний шок, перикардіальний випіт/тампонада серця, міокардіальна кровотеча, лівошлуночкова недостатність, брадикардія, серцеві аритмії, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, зниження фракції викиду.

З боку судин: нечасто – відчуття жару, низький артеріальний тиск; дуже рідко – тромбоемболія, артеріальна гіпертензія, гіпотензія; частота невідома – легенева емболія, тромбоз вен, васкуліт, периферична ішемія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: рідко – пневмоніт⁴; частота невідома – гострий респіраторний синдром, хронічний інтерстиціальний фіброз легенів, набряк легенів, легенева гіпертензія, бронхоспазм, диспное, гіпоксія, кашель, невизначені розлади функції легень, закладеність носа, дискомфорт у носі, ротоглотковий біль, ринорея, чхання, венооклюзійна хвороба легень, облітеруючий бронхіоліт, пневмонія, що організується, алергічний альвеоліт, плевральний випіт.

З боку травної системи: часто – стоматит, діарея, блювання, запор, нудота; дуже рідко – геморагічний ентероколіт, гострий панкреатит, асцит, утворення виразок на слизовій оболонці, шлунково-кишкова кровотеча; частота невідома – абдомінальний біль, запалення привушної залози, коліт, ентерит, апендицит.

З боку гепатобіліарної системи: часто – розлади функції печінки; рідко – венооклюзійна хвороба печінки⁴, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня печінкових ферментів (аспартатамінотрансфераза, аланінамінотрансфераза, гамма-глутамілтрансфераза, лужна фосфатаза); дуже рідко – активація вірусного гепатиту, гепатомегалія, жовтяниця; частота невідома – гепатит (холестатичний гепатит, цитолітичний гепатит), холестаз, печінкова енцефалопатія, гепатотоксичність із печінковою недостатністю.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто – алопеція; рідко – екзантема, дерматит, зміна забарвлення долонь, нігтів та підошов стоп; дуже рідко – синдром Стівенса − Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема; частота невідома – радіаційні пошкодження шкіри, радіаційний опік, свербіж (в тому числі запальний свербіж), почервоніння шкіри (токсичний висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, кропив’янка, утворення пухирів, почервоніння шкіри), набряк обличчя, гіпергідроз.

З боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: частота невідома – рабдоміоліз, склеродермія, м’язові спазми, міалгія, артралгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: дуже часто – цистит, мікрогематурія; часто – геморагічний цистит (в тому числі окремі летальні випадки), макрогематурія; дуже рідко – субуретральна кровотеча, набряк стінки сечового міхура, інтерстиціальне запалення з фіброзом і склерозом сечового міхура, ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну в крові, некроз канальців; частота невідома – ураження ниркових канальців, токсична нефропатія, геморагічний уретрит, виразковий цистит, контрактура сечового міхура, нефрогенний нецукровий діабет, атипові епітеліальні клітини сечового міхура, підвищення рівня сечовини крові.

Вагітність, післяпологовий період та перинатальний стан: частота невідома – передчасні пологи.

З боку резасібивної системи та молочних залоз: часто – розлади сперматогенезу; нечасто – розлади овуляції; рідко – аменорея⁵, азооспермія⁵, олігоспермія⁵; частота невідома – безпліддя, недостатність функції яєчників, дискомфорт при овуляції, олігоменорея, атрофія яєчок, зниження рівня естрогену в крові, підвищення рівня гонадотропіну в крові.

Вроджені, сімейні та генетичні розлади: частота невідома – пероральноутробна загибель плода, деформація плода, уповільнений ріст плода, токсичний вплив на плід (включаючи мієлосупресію/гастроентерит).

Загальні розлади: дуже часто – гарячка; часто – озноб, астенія, підвищена втомлюваність, дискомфорт, запалення слизової оболонки; рідко – біль у грудях; дуже рідко – головний біль, біль, поліорганна недостатність, флебіт; частота невідома – набряк, грипоподібне захворювання, загальна фізична нестабільність, затримка загоювання ран.

Лабораторні аналізи: дуже рідко – гіперурикемія внаслідок синдрому лізису пухлин; частота невідома – підвищення рівня лактатдегідрогенази крові, підвищення рівня С-реактивного білка.

¹ В тому числі реактивація інших латентних бактеріальних, грибкових, вірусних, протозойних і паразитарних інфекцій, включаючи вірусний гепатит, туберкульоз, вірус Джона Канінгема із прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (в тому числі випадки із летальним наслідком), Pneumocystis jiroveci, оперізувальний герпес, стронгілоїд, сепсис і септичний шок (включаючи випадки із летальним наслідком).

² Включаючи летальні випадки.

³ Включаючи гострий мієлолейкоз і гострий промієлоцитарний лейкоз.

⁴ За умови терапії великими дозами: дуже часто.

⁵ Персистувальне явище.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають важливе значення. Вони дають змогу здійснювати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівникам охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції через національну систему фармаконагляду.

3 роки.

Не використовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток, вкритих цукровою оболонкою, у блістері. По 5 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

Бакстер Онколоджі ГмбХ.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Німеччина.