Есзол таблетки, в/о по 100 мг №10

діюча речовина: іtraconazole;

1 таблетка має у складі ітраконазолу 100 мг;

додаткові компоненти: цукор сферичний, гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон К 30, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, покриття Opadry II 85G54039 рожевий: частково гідролізований спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, лецитин, заліза оксид червоний (Е 172).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: капсулоподібні таблетки, вкриті оболонкою рожевого кольору, з логотипом «ITR 100» з одного боку.

Протигрибкові лікарський засіби для системного використання. Код АТХ J02А С02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ітраконазол інгібує грибкову 14α-деметилазу, що призводить до виснаження ергостеролу та розлади синтезу мембран грибками.

Взаємозв’язок фармакокінетики та фармакодинаміки для ітраконазолу, як і для триазолів загалом, вивчений недостатньо.

Механізми резистентності

Резистентність до азолів розвивається повільно та зазвичай є результатом кількох генетичних мутацій. Описано такі механізми:

• надмірна експресія гена ERG11, який кодує 14α-деметилазу (фермент-мішень);
• точкові мутації у ERG11, що призводять до зниження афінності 14α-деметилази до ітраконазолу;
• надмірна експресія переносника, в результаті чого підвищується відтік ітраконазолу з грибкових клітин (тобто видалення ітраконазолу з його мішені);
• перехресна резистентність серед медикаментів, представників класу азолів, що спостерігалася у межах різних видів Candida. Однак існування резистентності до одних представників азолів не обов’язково означає її наявність до інших азолів.

Граничні значення

Граничні значення для ітраконазолу були встановлені Європейським комітетом з тестування чутливості до протимікробних лікарський засібів (EUCAST), версії 10.0, чинної від 2020-02-04

* Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК).

Дотепер недостатньо доказів, щоб встановити клінічні граничні значення для Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondi³, Cryptococcus neoformans та для мікроорганізмів, не пов’язаних із Candida.

Наразі також недостатньо доказів, щоб встановити клінічні граничні значення для Aspergillus niger^4,5 та для не пов'язаних з Aspergillus spp.⁵ видів.

¹ Рекомендується моніторинг концентрацій азолів у хворих, які лікуються від грибкової інфекції.

² Зона технічної невизначеності (ATU) – це 2. Повідомити як R з наступним коментарем: «У деяких клінічних ситуаціях (неінвазивні форми інфекцій) можна використовувати ітраконазол за умови забезпечення достатньої експозиції».

³ Епідеміологічні показники відсікання (ECOFF) для цих видів загалом вищі, ніж для C. albicans.

⁴ Епідеміологічні показники відсікання (ECOFF) для цих видів зазвичай у двократному розведенні вище, ніж для A. fumigatus.

⁵ Значення МІК для ізолятів A. niger та A. versicolor загалом вищі, ніж для A. fumigatus. Чи призводить це до гіршої клінічної відповіді, невідомо.

Для видів Candida та нитчастих грибів не було встановлено інтерпретаційних граничних значень для ітраконазолу (за умови використання методів тестування чутливості дріжджів до протигрибкових лікарський засібів).

Поширеність набутої резистентності може змінюватися географічно і з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. За потрібності слід звертатися за порадою до експертів, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що корисність ітраконазолу принаймні для деяких типів інфекцій є сумнівною.

Чутливість грибів до ітраконазолу in vitro залежить від розміру посівного матеріалу, температури інкубації, фази росту грибів і використовуваного живильного середовища. З цих причин МІК ітраконазолу може широко варіювати. Чутливість у наведеній нижче таблиці базується на МІК₉₀ < 1 мг ітраконазолу/л. Кореляція між чутливістю in vitro та клінічною ефективністю відсутня.

¹ Ці мікроорганізми можуть зустрічатися у хворих, які повернулися з подорожей за межі Європи.

² Повідомляли про резистентні до ітраконазолу штами Aspergillus fumigatus.

³ Природна проміжна чутливість.

Фармакокінетика.

Загальні фармакокінетичні характеристики

Максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) після перорального використання ітраконазолу досягається у межах від 2 до 5 годин. Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол кумулюється у плазмі крові після багаторазового використання. Стан рівноважних концентрацій зазвичай досягається впродовж 15 днів зі значеннями С_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл та 2,0 мкг/мл після використання 100 мг 1 раз на добу, 200 мг 1 раз на добу та 200 мг 2 рази на добу відповідно. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу варіює від 16 до 28 годин після однократної дози та збільшується до 34–42 годин після використання декількох доз. Після припинення терапія концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7–14 днів, залежно від дози та тривалості терапія. Середній плазмовий кліренс ітраконазолу після пероральновенного використання становить 278 мл/хв. Завдяки насичуваному печінковому метаболізму при вищих дозах кліренс ітраконазолу знижується.

Абсорбція

Ітраконазол швидко всмоктується після перорального використання. С_max після прийому перорально досягається впродовж 2–5 годин. Абсолютна біологічна доступність ітраконазолу становить 55 %. Максимальна біодоступність при застосуванні перорально спостерігається при вживанні висококалорійної їжі одразу після прийому лікарський засібу.

Абсорбція ітраконазолу в таблетках знижена у хворих зі зниженою кислотністю шлунка, у хворих, які застосовують лікарський засіби – супресори виділення шлункової кислоти (антагоністи Н₂-рецепторів, інгібітори протонної помпи), або у хворих з ахлоргідрією, спричиненою певними хворобами (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості використання»). Абсорбція ітраконазолу натще у таких хворих збільшується, якщо таблетки Есзол використовувати з напоями з підвищеною кислотністю (наприклад, із недієтичною колою). При застосуванні ітраконазолу у разовій дозі 200 мг натще з недієтичною колою після використання ранітидину, антагоніста Н₂-рецепторів, його абсорбція була зіставною з такою після використання ітраконазолу окремо (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Експозиція ітраконазолу є нижчою при застосуванні таблеток, ніж при застосуванні перорального розчину у тій самій дозі (див. розділ «Особливості використання»).

Розподіл

Більша частина ітраконазолу зв’язується з білками плазми крові (99,8 %), причому альбумін є головним зв’язувальним компонентом (99,6 % для гідроксиметаболіту). Також ітраконазол має високу афінність до жирів. Лише 0,2 % ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв’язаної речовини. Уявний об’єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його обширний розподіл у тканинах: концентрація у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м’язах була у 2−3 рази вища за концентрацію у плазмі крові. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо у шкірі, у 4 рази перевищувало таке у плазмі крові. Концентрація у спинномозковій рідині значно нижча, ніж у плазмі крові, проте була продемонстрована ефективність проти інфекцій, що локалізуються у спинномозковій рідині.

Біотрансформація

Ітраконазол екстенсивно метаболізується печінкою з утворенням великої кількості метаболітів. Одним із таких метаболітів є гідроксиітраконазол, що має порівнянну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрація гідроксиітраконазолу у плазмі крові приблизно у 2 рази вища, ніж концентрація ітраконазолу

Виведення

Приблизно 35 % ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та приблизно 54 % – з калом протягом одного тижня після перорального прийому дози розчину. Ниркова екскреція ітраконазолу та активного метаболіту гідроксиітраконазолу становить менше 1 % від пероральновенної дози. Виходячи з пероральної радіоактивно міченої дози, екскреція незміненої речовини з калом варіюється від 3 % до 18 %. Оскільки перерозподіл ітраконазолу з кератинізованих тканин є незначним, виведення ітраконазолу з цих тканин пов’язано з регенерацією епідермісу. На відміну від плазми крові, концентрація в шкірі зберігається протягом 2-4 тижнів після припинення 4-тижневого курсу терапія, а в кератині нігтів, де ітраконазол можна виявити вже через 1 тиждень після початку терапія, – протягом щонайменше 6 місяців після закінчення 3-місячного періоду терапія.

Особливі категорії хворих

Печінкова недостатність

Ітраконазол метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетичне дослідження із використанням одноразової дози 100 мг ітраконазолу було проведено з участю 6 здорових та 12 хворих на цироз печінки хворих. У хворих із цирозом спостерігалося клінічно значуще зниження середньої C_max (47 %) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37 ± 17 проти 16 ± 5 годин) порівняно із здоровими добровольцями, хоча загальні концентрації ітраконазолу на основі площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) були зіставними в обох групах.

Немає доступних даних щодо довготривалого використання ітраконазолу пацієнтам із цирозом печінки.

Ниркова недостатність

Дані щодо використання перорального ітраконазолу пацієнтам із розладими функції нирок обмежені.

Фармакокінетичне дослідження із використанням разової дози 200 мг ітраконазолу було проведене у трьох групах хворих з нирковою недостатністю (уремія: n = 7; гемодіаліз: n = 7; безперервний амбулаторний перитонеальний діаліз: n = 5). У хворих з уремією із середнім значенням кліренсу креатиніну 13 мл/хв × 1,73 м² концентрація на основі AUC була дещо нижчою порівняно з параметрами у здорових добровольців. Дане дослідження не продемонструвало будь-якого важливого впливу гемодіалізу або безперервного амбулаторного перитонеального діалізу на фармакокінетику ітраконазолу (T_max, C_max, AUC_0-8h). Плазмова концентрація в часових профілях показала суттєву міжсуб’єктну варіабельність у всіх трьох групах.

Після одноразового пероральновенного введення середній кінцевий період напіввиведення ітраконазолу у хворих з легкими (визначеними у цьому дослідженні як CrCl 50-79 мл/хв), помірними (визначеними у цьому дослідженні як CrCl 20-49 мл/хв) та тяжкими розладими функції нирок (визначеними у цьому дослідженні як CrCl < 20 мл/хв) були подібними до таких у здорових добровольців (діапазон значень 42-49 годин проти 48 годин у хворих з нирковою недостатністю та здорових добровольців відповідно). Загальна експозиція ітраконазолу, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, визначеною на основі AUC, була знижена у хворих з помірними та тяжкими розладими функції нирок приблизно на 30 % та 40 % відповідно.

Немає доступних даних щодо довготривалого використання ітраконазолу пацієнтам із розладими функції нирок. Діаліз не впливає на напіввиведення або кліренс ітраконазолу або гідроксиітраконазолу (див. також розділ «Спосіб використання та дози»).

Діти

Дані щодо перорального використання ітраконазолу дітям обмежені. Клінічні фармакокінетичні дослідження з участю дітей та підлітків віком від 5 місяців до 17 років проводили із використанням ітраконазолу для перорального використання або для пероральновенного введення. Індивідуальні дози варіювали від 1,5 до 12,5 мг/кг/добу, режим дозування – 1 або 2 рази на добу.

При однаковій добовій дозі двократне введення, порівняно з однократним, давало пікові та мінімальні концентрації, порівнянні з однократною добовою дозою у дорослих.

Не було виявлено значної залежності AUC ітраконазолу і загального кліренсу від віку пацієнта, проте був помічений слабкий зв’язок між віком пацієнта, об’ємом розподілу, C_max та кінцевим виведенням ітраконазолу. Уявний кліренс та об’єм розподілу залежали від маси тіла пацієнта.

• Вульвовагінальний кандидоз;
• висівкоподібний лишай;
• дерматомікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), наприклад дерматофітія стоп, паховий дерматомікоз, дерматофітія тулуба, дерматофітія кистей рук;
• орофарингеальний кандидоз;
• оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами;
• гістоплазмоз;
• системні мікози (у випадках, коли протигрибкова терапія першої лінії не може бути застосована або в разі неефективності терапія іншими протигрибковими лікарський засібами, що може бути зумовлено наявною патологією, нечутливістю патогена або токсичністю лікарський засібу):
• аспергільоз та кандидоз;
• криптококоз (у тому числі криптококовий менінгіт): терапія імуноослаблених хворих із криптококозом та усіх хворих з криптококозом центральної нервової системи (ЦНС);
• підтримувальна терапія у хворих зі СНІДом з метою профілактика рецидиву наявної грибкової інфекції.

Ітраконазол слід призначати для профілактики грибкової інфекції у хворих із тривалою нейтропенією у випадках, коли стандартна терапія є недостатньою.

Лікарський засіб Есзол протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарський засібу.

Протипоказано одночасне використання лікарського засобу Есзол та субстратів CYP3A4 (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості використання»). Вони включають:

Лікарський засіб Есзол не слід призначати пацієнтам із ознаками дисфункції шлуночків, такими як застійна серцева недостатність (наявна або в анамнезі), за винятком терапія інфекцій, що загрожують життю, чи інших серйозних інфекцій (див. розділ «Особливості використання»).

Лікарський засіб Есзол не використовувати протягом вагітності (за винятком випадків, що загрожують життю (див. розділ «Використання в час вагітності або лактації»).

Жінкам дітородного віку, які приймають лікарський засіб Есзол, слід використовувати ефективні методи контрацепції у період терапія ітраконазолом, а також до кінця менструального циклу після закінчення терапія.

Ітраконазол переважно метаболізується цитохромом CYP3A4. Інші лікарський засіби, які метаболізуються цим шляхом або модифікують активність CYP3A4, можуть впливати на фармакокінетику ітраконазолу. Ітраконазол є потужним інгібітором CYP3A4 та P-глікопротеїну, а також інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Ітраконазол може змінювати фармакокінетику інших субстанцій, які спільно використовують цей метаболічний шлях або шляхи транспортування білка.

Приклади лікарський засібів, які можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові, наведені за класами лікарський засібів у таблиці 1.

Приклади лікарський засібів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол, представлені в таблиці 2. Через кількість взаємодій потенційні зміни безпеки чи ефективності взаємодіючих лікарський засібів не враховуються. Потрібно ознайомитися з інформацією про призначення взаємодіючого лікарський засібу для отримання додаткової інформації.

Взаємодії, описані в таблицях 1 і 2, класифікуються як протипоказані, не рекомендовані або такі, які слід використовувати обережно з ітраконазолом, враховуючи ступінь підвищення концентрації та профіль безпеки взаємодіючого лікарський засібу (див. також розділи «Коли не застосовують» та «Особливості використання» для отримання додаткової інформації). Потенціал взаємодії перерахованих лікарський засібів оцінювався на основі фармакокінетичних досліджень ітраконазолу та/або фармакокінетичних досліджень людини з іншими сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом) та/або даних in vitro:

Протипоказано: ні в якомза умови не використовувати одночасно або раніше ніж через 2 тижні після закінчення терапія ітраконазолом.

Не рекомендується: використання цих медикаментів одночасно та впродовж 2 тижнів після припинення терапія ітраконазолом слід уникати, окрім випадків, коли очікувана користь від терапія переважає можливий ризик виникнення побічних реакцій. Якщо одночасного використання не можна уникнути, то таких хворих слід уважно обстежувати на появу ознак або симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за умови потрібності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендується контролювати рівень концентрації ітраконазолу у плазмі крові.

Використовувати обережно: ретельний моніторинг рекомендований за умови одночасного використання з ітраконазолом. Таких хворих слід уважно обстежувати щодо симптомів збільшення або пролонгації фармакологічного ефекту ітраконазолу та за умови потрібності зменшувати дозу ітраконазолу. Рекомендується контролювати концентрацію ітраконазолу у плазмі крові.

Взаємодії, наведені в цих таблицях, були охарактеризовані в дослідженнях, які проводилися з рекомендованими дозами ітраконазолу. Однак ступінь взаємодії може залежати від введеної дози ітраконазолу. Сильніша взаємодія може виникнути при вищій дозі або при меншому інтервалі дозування. Екстраполяцію результатів на інші сценарії дозування або різні лікарський засіби слід проводити обережно.

Після припинення терапія концентрація ітраконазолу знижується до рівня, який майже не виявляється у плазмі крові, впродовж 7-14 днів, залежно від дози та тривалості терапія.

У хворих з цирозом печінки або у здорових добровольців, які отримують інгібітори CYP3A4, зниження концентрації в плазмі крові може бути навіть більш поступовим. Це особливо важливо на початку терапії лікарський засібами, на метаболізм яких впливає ітраконазол (див. розділ «Фармакологічна дія»).

Таблиця 1

Приклади медикаментів, що можуть впливати на концентрацію ітраконазолу в плазмі крові

Таблиця 2

Приклади медикаментів, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати ітраконазол

Перехресна гіперчутливість

Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні ітраконазолу пацієнтам із гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце

У дослідженнях ітраконазолу для пероральновенного введення спостерігалося транзиторне асимптоматичне зниження фракції викиду лівого шлуночка, яке минало до наступної інфузії. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект. Повідомляли про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної з його використанням. Серед спонтанних повідомлень частота виникнення застійної серцевої недостатності була вищою при загальній добовій дозі 400 мг на добу, ніж за умови використання меншої добової дози. Отже, ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Лікарський засіб Есзол не слід вживати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з її наявністю в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід враховувати такі фактори як тяжкість діагнозу, режим дозування та тривалість терапія (загальна добова доза), а також індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, зокрема хронічне обструктивне захворювання легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких хворих слід проінформувати про прояви застійної серцевої недостатності, терапія слід проводити обережно та контролювати прояви застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів у період курсу терапія використання лікарський засібу потрібно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть виявляти негативний інотропний ефект, що може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні ітраконазолу дуже рідко повідомляли про тяжку гепатотоксичність, у тому числі гостру печінкову недостатність з летальним наслідком. Здебільшого ці випадки спостерігалися у хворих із захворюваннями печінки в анамнезі, які лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні лікарський засіби. У деяких хворих не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця терапія, у тому числі протягом першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у хворих, які приймають ітраконазол. Хворих потрібно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря за умови появи симптомів гепатиту: анорексії, нудоти, блювання, підвищеної втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. При наявності цих симптомів потрібно одразу припинити терапія і провести дослідження функції печінки.

Дані щодо використання пероральних форм ітраконазолу пацієнтам з печінковою недостатністю обмежені. Слід обережно використовувати цей лікарський засіб даній категорії хворих. Рекомендований ретельний моніторинг стану хворих з розладими функції печінки, які приймають ітраконазол. При прийнятті рішення про терапія іншими лікарськими засобами, які метаболізуються CYP3A4, рекомендується брати до уваги подовжений період напіввиведення ітраконазолу, що спостерігався у клінічних дослідженнях з участю хворих, хворих на цироз, яким застосовували одноразові дози таблеток ітраконазолу.

Пацієнтам із підвищеним або аномальним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок використання інших лікарський засібів терапія ітраконазолом категорично не рекомендується, за винятком серйозних або загрозливих для життя ситуацій, тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик ураження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг функцій печінки у хворих із активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності від використання інших медикаментів (див. також розділ «Фармакокінетика»).

Зниження кислотності шлунка

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу з таблеток погіршується. Пацієнтам зі зниженою кислотністю шлункового соку внаслідок захворювання (наприклад, ахлоргідрією) або які одночасно з ітраконазолом застосовують лікарський засіби, що знижують кислотність шлункового соку, рекомендується вживати ітраконазол, запиваючи його кислим напоєм (наприклад, недієтичною колою). Слід вести моніторинг протигрибкової активності та збільшити дозу ітраконазолу за умови потрібності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо використання ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Лікарський засіб не слід використовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки очікувана користь від використання переважає потенційний ризик. Загалом рекомендується при підборі дози ітраконазолу для хворих літнього віку враховувати наявність у них більшої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань чи терапії іншими лікарськими засобами.

Розлади функції нирок

Дані щодо використання ітраконазолу перорально пацієнтам із розладими функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні лікарський засібу цій категорії хворих. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у хворих з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьомза умови слід розглянути питання щодо коригування дози.

Втрата слуху

Повідомляли про випадки тимчасової або стійкої втрати слуху у хворих, які приймали ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного використання з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії ітраконазолом, однак у деяких хворих втрата слуху є необоротною.

Пацієнти з імунною недостатністю

У деяких хворих з імунною недостатністю (наприклад, у хворих з нейтропенією, СНІДом або трансплантованими органами) пероральна біодоступність ітраконазолу може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю

Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») таблетки ітраконазолу не рекомендується використовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД

Для хворих, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз або криптококоз (менінгеальний або неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримувального терапія.

Нейропатія

При виникненні нейропатії, пов’язаної із використанням ітраконазолу, слід припинити прийом лікарського засобу.

Муковісцидоз

У хворих з муковісцидозом при пероральному застосуванні розчину ітраконазолу в дозі 2,5 мг/кг 2 рази на добу спостерігали варіабельність терапевтичних рівнів ітраконазолу при досягненні стану рівноважних концентрацій. Концентрація ітраконазолу > 250 нг/мл у цьому стані була досягнута приблизно у 50 % хворих віком від 16 років, але в жодного з хворих віком до 16 років. Якщо пацієнт не має клінічної відповіді на ітраконазол, слід розглянути ймовірність переходу на альтернативну терапію.

Перехресна резистентність

Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибків Candida, що спричиняють захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому потрібно виконати тест на чутливість перед початком терапія ітраконазолом.

Взаємозамінність

Не рекомендується взаємно замінювати ітраконазол – таблетки та розчин оральний. Це пов’язано з тим, що при прийомі однієї і тієї ж дози лікарський засібу експозиція лікарський засібу більша при прийомі розчину для перорального використання, ніж при застосуванні таблеток.

Потенціал взаємодії

Одночасне використання ітраконазолу та певних медикаментів може призвести до зміни ефективності ітраконазолу та/або лікарського засобу, що застосовується одночасно з ним, побічних реакцій, що можуть загрожувати життю, та/або раптового летального наслідку. Медикаменти, які протипоказані, не рекомендується або рекомендується використовувати обережно одночасно з ітраконазолом, наведені у розділах «Коли не застосовують» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Додаткові компоненти

Лікарський засіб має у складі цукор та лактозу. За умови встановленої непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж вживати цей лікарський засіб

Використання в час вагітності або лактації.

Вагітність

Ітраконазол не слід призначати вагітним, окрім станів, що загрожують життю, коли потенційна користь для вагітної перевищує можливий ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Коли не застосовують»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив резасібивну токсичність.

Є обмежені дані щодо використання ітраконазолу у час вагітності. Повідомляли про випадки аномалій розвитку (вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку). Однак причинний зв’язок з ітраконазолом не був встановлений. Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу у I триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного терапія вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад розвитку порівняно з жінками, які не застосовували лікарський засіби з тератогенним ефектом.

Жінки резасібивного віку

Жінкам резасібивного віку, які приймають ітраконазол, слід використовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу терапія до настання першої менструації після його завершення.

Період лактації

Незначні кількості ітраконазолу екскретуються у грудне молоко. Тому в період лактації потрібно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від терапія лікарський засібом для матері. За умови потрібності жінці слід припинити лактації.

Фертильність

У щурів ітраконазол не впливав на фертильність самців або самок у дозах, які виявляли прояви загальної токсичності. Вплив на людей невідомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу лікарський засібу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Слід пам’ятати про ймовірність виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Небажані реакції»), що може призвести до негативних наслідків у період керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Таблетки використовувати перорально одразу після прийому їжі для забезпечення максимальної абсорбції лікарський засібу. Таблетки слід ковтати цілими.

Таблиця 3

Схеми терапія дорослих для кожного показання

Таблиця 4

Рекомендації щодо дозування залежно від типу інфекції

Діти

Безпека та ефективність використання ітраконазолу дітям та підліткам віком до 18 років не встановлені. Наявні дотепер дані описані у розділах «Фармакокінетика» та «Небажані реакції», але жодні рекомендації щодо використання не можуть бути надані.

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо використання ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Таким пацієнтам ітраконазол рекомендується використовувати тільки тоді, коли очікувана користь переважає потенційний ризик. Загалом рекомендується підбирати дозу для хворих літнього віку з урахуванням більшої частоти зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії (див. розділ «Особливості використання»).

Пацієнти з розладими функції нирок

Клінічні дані використання пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із розладими функції нирок обмежені. Біодоступність лікарський засібу при пероральному застосуванні може бути знижена у хворих з нирковою недостатністю. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам та розглянути питання про коригування дози.

Пацієнти з розладими функції печінки

Клінічні дані використання пероральних форм ітраконазолу пацієнтам із розладими функції печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні цього лікарського засобу таким пацієнтам (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Використання лікарський засібу дітям не рекомендується.

Прояви та прояви

Загалом небажані реакції, про які повідомляли за умови передозування, мали схожий профіль з побічними реакціями, що виникали при прийомі ітраконазолу (див. розділ «Небажані реакції»).

Терапія

За умови передозування слід вжити підтримувальних заходів. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Рекомендується звернутися до токсикологічного центру для визначення останніх рекомендацій щодо терапія передозування.

Короткий опис профілю безпеки

Найчастішими побічними реакціями при застосуванні ітраконазолу, про які повідомлялося у процесі досліджень та у спонтанних повідомленнях, були головний біль, біль у животі та нудота. Найбільш серйозними побічними реакціями були алергічні реакції, серцева недостатність/застійна серцева недостатність/набряк легенів, панкреатит, тяжка гепатотоксичність (включаючи декілька випадків гострої печінкової недостатності з летальним наслідком) та тяжкі реакції з боку шкіри. Частота побічних реакції та інші небажані реакції наведені нижче. Додаткову інформацію щодо інших серйозних ефектів див. у розділі «Особливості використання».

Небажані реакції, наведені нижче, були отримані в результаті відкритих та подвійних сліпих клінічних досліджень із використанням капсул референтного лікарського засобу за участю 8499 хворих у лікуванні дерматомікозів або оніхомікозів, а також зі спонтанних повідомлень.

Небажані реакції, наведені нижче, згруповані за системами органів, всередині кожної групи за системами органів вказані за частотою. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (˂ 1/10 000), частота невідома (не може бути визначена на основі наявних даних).

* Див. розділ «Особливості використання».

Опис окремих побічних реакцій

Нижче наведено небажані реакції, пов’язані із використанням ітраконазолу, про які повідомлялося у процесі клінічних досліджень, розчину орального та розчину для пероральновенного використання, за винятком запалення у місці ін’єкції, оскільки ця побічна реакція є специфічною лише для розчину для пероральновенного введення.

З боку крові та лімфатичної системи: гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму: гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія.

З боку психіки: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: периферична нейропатія*, запаморочення, сонливість.

З боку серця: серцева недостатність, недостатність лівого шлуночка, тахікардія.

З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи та органів середостіння: набряк легенів, дисфонія, кашель.

З боку травної системи: шлунково-кишкові розлади.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність*, гепатит, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: еритематозні висипання, гіпергідроз.

З боку м’язово-скелетної системи: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: розлади функції нирок, нетримання сечі.

Загальні розлади та реакції у місці введення: генералізований набряк, набряк обличчя, біль у грудній клітці, гарячка, біль, втомленість, озноб.

Лабораторні дослідження: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня лактатдегідрогенази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, підвищення рівня печінкових ферментів, відхилення в результатах аналізу сечі.

Діти

Безпека використання капсул ітраконазолу досліджувалася за участю 165 педіатричних хворих віком від 1 до 17 років, які брали участь у 14 клінічних дослідженнях (4 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідження; 9 відкритих досліджень; 1 дослідження з відкритою фазою, за якою слідувала подвійна сліпа фаза). Ці пацієнти отримали щонайменше 1 дозу капсул ітраконазолу для терапія грибкових інфекцій, були зібрані дані з безпеки.

На основі зведених даних з безпеки, отриманих у цих клінічних дослідженнях, побічними реакціями, про які часто повідомлялося, у дітей були: головний біль (3,0 %), блювання (3,0 %), біль у животі (2,4 %), діарея (2,4 %), розлади функції печінки (1,2 %), артеріальна гіпотензія (1,2 %), нудота (1,2 %) та кропив’янка (1,2 %). Загалом профіль побічних реакцій у дітей подібна до тих, що спостерігаються у дорослих, але з вищою частотою.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу до Державного експертного центру МОЗ України за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 4 або по 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній упаковці.

За рецептом.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

СП-289 (A), РІІКО Індастріал ареа, Чопанкі, Бхіваді, Діст. Алвар (Раджастан), Індія/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.